嚴海藝 郭 朋 張引強 楊小纖 秦雪穎 吳會曉

(中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院肝病科，北京 100029)

代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)曾以非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)為名，既往定義為除外肝炎病毒、酒精、藥物、免疫紊亂等明確的損肝因素，經(jīng)組織病理學或影像學證實肝脂肪過度沉積的一組疾病[1]。隨著對NAFLD發(fā)病機制、疾病進展的深入研究，2020年初，新的國際共識聲明將NAFLD更名為MAFLD，并更新診斷標準，新診斷標準中不再著重強調(diào)飲酒與MAFLD的關系，更重視MAFLD肝臟脂肪變性與多系統(tǒng)代謝功能障礙共存的疾病特征[2]。MAFLD全球患病率高達25%，不僅可導致殘疾和死亡，還是心血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、慢性腎臟病、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、結直腸癌等發(fā)病的高危因素[3]，嚴重危害人類健康，并對社會公共醫(yī)療造成巨大負擔?，F(xiàn)階段現(xiàn)代醫(yī)學尚無特異性治療藥物，治療方式仍以飲食及運動療法為主，輔以常規(guī)保肝、降脂藥物，療效并不穩(wěn)定。

中醫(yī)藥因其多層次、多維度、多靶點的優(yōu)勢而廣泛應用于MAFLD的治療，但對于“和法”在MAFLD中的運用論述較少。我們通過對“和法”內(nèi)涵的梳理及MAFLD病機特點的辨析，探討“和法”治療MAFLD的臨床應用。

1 “和法”的內(nèi)涵

《中庸》云“致中和，天地位焉，萬物育焉”，“致中和”是中國古代哲學和中醫(yī)理論體系的最高追求。“和法”作為中醫(yī)治病“八法”之一，受作為治則核心的“致中和”思想的影響，外延擴展豐富，內(nèi)涵界限不清，對臨證審機選方頗具影響，梳理“和法”的具體內(nèi)涵，更有利于擴展其臨床應用范圍，提升其臨床辨證施治的精準度。

“和法”起源于《傷寒雜病論》。張仲景首創(chuàng)和解少陽、調(diào)和營衛(wèi)、調(diào)和肝脾、調(diào)和寒熱的治療理念，力求達到氣血、營衛(wèi)、臟腑相和，并創(chuàng)立桂枝湯、四逆散、小柴胡湯、半夏瀉心湯等代表和方，對后世極具指導意義。金元名醫(yī)成無己進一步發(fā)微了“和解少陽”的概念，認為病在“不外不內(nèi)、半表半里”者，不宜汗之以發(fā)表，也不宜吐下以清里，故立“和解”之法，表里同治。成無己之后，和法又經(jīng)歷了張景岳“和其不和”“調(diào)平元氣，不失中和”，汪昂“分理陰陽，調(diào)和營衛(wèi)”，程鐘齡辨“寒熱之多寡，稟質(zhì)之虛實，臟腑之燥濕，邪氣之兼并”，“當和而和”等認識發(fā)展。至明清時期，戴天章首次總結“和法”特點，在其著作《廣瘟疫論》中提到“寒熱并用之謂和，補瀉合劑之謂和，表里雙解之謂和，平其亢厲之謂和”，隨后何廉臣在《重訂廣溫熱論》中認可了此觀點，他認為 “凡屬表里雙解，溫涼并用，苦辛分消，補瀉兼施，平其復遺，調(diào)其氣血等方，皆謂之和解法”，并補充“和法者，雙方并治，分解其兼癥夾癥之復方，及調(diào)理復癥遺癥之小方緩方也”。由此可見，和法應具備以下特點：①和法針對的病機復雜對立，如升與降、虛與實、寒與熱、表與里等；②和法采用“雙方并治”的組方特點，組方藥物在藥性、功效上具有相反相成的特點，如解表與清里，升舉與降泄，溫熱與寒涼，辛散與苦降，補虛與瀉實等；③和法治療宜緩和，以防用藥過猛，具陰陽對立之性的邪氣雙方在藥力作用下有失偏頗，其主要通過陰陽相反相成、對立制約來實現(xiàn)治療目的，雖作用緩和但療效顯著，與單純小劑量用藥、藥力緩和有所區(qū)別。

2 MALFD病因病機

MALFD以“右脅肋脹滿疼痛”為主要癥狀，臨床多伴見形體肥胖、乏力懶言、脘腹脹滿、嘔惡納呆等癥狀，參見古籍“肝壅，兩脅痛” (《內(nèi)經(jīng)》)，“肝之積，名曰肥氣，在左脅下”(《難經(jīng)》)，“癖者，謂僻側在于兩脅之間，有時而痛是也”(《諸病源候論》)，“因食、酒、肉、水、焚、血、氣入積，皆因偏愛停留不散，日久成積塊”(《丹溪心法》)等記載，多將其歸于“脅痛”“肝癖”“積聚”等范疇[4]。

中醫(yī)學認為，MALFD多因情志抑郁(生活工作壓力大，負面情緒攀升)、飲食不節(jié)(膏粱酒醴過度，整體熱量攝入增加)、勞逸失度(起居失常，好逸少勞)或久病體虛，稟賦不足而誘發(fā)，以肝失疏泄，脾胃納運失常，痰濁、瘀血交阻于脅下為基本病機，屬本虛標實之證，病位在肝，與脾(胃)關系密切，后期隨病情進展，可累及腎臟。本病主要涉及肝、脾、胃、腎四臟，肝為陰陽之臟，以氣為用，以血為體，主疏泄，為升降發(fā)始之根；脾胃同居中焦，主受納腐熟飲食水谷，化生和運送精微物質(zhì)，升降相因，納運相合，為中焦升降斡旋之樞，氣血生化之源；腎為先天之本，主水藏精，司全身臟腑氣化和津液代謝。多臟腑受累造成本病病機復雜多變，臨床常見氣機升降失調(diào)，氣血陰陽失常、寒熱虛實并見等復雜病機，治宜標本兼顧，調(diào)氣機，理氣血，和虛實，平寒熱，與和法的治療特色不謀而合。

3 和法治療MALFD的臨床應用

3.1 升降兼顧 氣者，人之本也，貴順而不貴逆。人一身之氣以“升、降、出、入”為基本形式，在全身井然有序，運動不息，維持機體的新陳代謝，“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤?！?《素問·六微旨大論》)，一旦氣機逆亂，升降失常，則五臟為病，四體違和。MALFD或傷于七情失節(jié)，情志不和，氣機逆亂，肝失條達；或傷于飲食偏嗜，好逸惡勞，脾胃納運失常，升降失調(diào)，清濁混淆?！案纹⒄?，相助為理之臟也”(《醫(yī)學衷中參西錄》)，臨床多見“木旺侮土”“土壅木郁”的病理轉變，MALFD或病起于肝，或病起于脾，終至肝郁脾虛共見，氣機升降失調(diào)，脾胃納運失和，津液運行不循正途，留而為痰，變化為瘀，氣滯、痰濁、血瘀凝結于肝體而發(fā)病。病之初起，病邪尚淺，以肝脾郁滯，氣機不暢為主要病機，而痰濁、瘀血癥候尚不明顯。臨床多癥見脅肋疼痛，情緒低落，喜善太息，乏力懶動，脘腹痞滿，惡心微嘔，甚或輕癥患者無明顯癥狀，僅在體檢時發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪少量堆積，或伴血脂異常，治宜疏肝調(diào)氣，以復升降，臨證多選四逆散、柴胡疏肝散辨證加減。

四逆散系《傷寒論》名方，原用治邪入少陰，里熱內(nèi)結，陽氣內(nèi)郁而不達四肢末端，癥見“四逆而不溫”，故名四逆散，然因其組方精妙，成方后應用極為廣泛，不再局限于少陰病，擴展應用至發(fā)熱、瘧疾、腹痛、脅痛等多種疾病。四逆散由柴胡、白芍、枳實、甘草4味藥組成，藥物少而配伍精妙，柴胡辛行苦泄，善條達肝之郁氣，又兼升舉之能，與枳實相須配伍，共調(diào)氣滯，且枳實入脾、胃、大腸經(jīng)，兼具通降之能，合柴胡則一升一降；白芍微酸，善收斂，可滋陰養(yǎng)血以養(yǎng)肝體，合柴胡則一散一收，既防柴胡疏散以傷正氣，又防白芍收斂以留邪弊，更有甘草益氣和中，調(diào)和諸藥，全方僅靠4味藥，即全“升降散收、氣血同調(diào)”之意，為肝脾氣郁代表方。若肝脾氣滯明顯，可配伍川芎、香附增強疏肝行氣止痛之力，配伍陳皮、枳殼行滯和胃，寬中除脹，此即柴胡疏肝散?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，四逆散干預高脂飲食誘導的MALFD大鼠，可明顯減輕大鼠體質(zhì)量，降低肝指數(shù)，緩解肝臟炎癥，改善糖脂代謝[5]，而柴胡疏肝散對肝氣郁滯型MAFLD患者，有改善丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)等肝臟炎癥指標和總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等血脂指標的作用[6]。

3.2 氣血同調(diào) “人之所有者，血與氣耳” (《素問·調(diào)經(jīng)論》)。氣與血是人體生存所必須的兩大類基本物質(zhì)，同源而生，陰陽互根，有“氣為血帥，血為氣母”之稱[7]。氣血沖和，則萬病不生，身體強?。粴庋Ш?，則百病變化而生。氣的生成、運行，血的化源、運輸、貯藏與肝脾關系密切。氣血的充盈，需脾胃化生水谷精微以充養(yǎng)；氣血的運行，需借肝氣疏泄、脾氣運化之力才能正常布散全身，同時肝臟又為藏血之臟，有貯藏血液和調(diào)節(jié)血量的功能。肝脾同病，因于脾胃者，可因納運失常，血液化源不足，肝無血所藏，肝用失度，而見氣機失調(diào)；因于肝者，可因疏泄失職，脾胃之土不得肝木之疏泄而納運失調(diào)，氣血生化乏源，而見氣血虧虛；同時肝郁脾虛，氣血運行缺乏肝脾調(diào)度，運行滯澀而留為瘀，可見氣郁或氣虛與血瘀共見之氣血同病。故MAFLD臨床每多見脅肋脹滿，或走竄作痛，每因情志抑郁而加重，長嘆息可稍緩疼痛，脾氣急躁或情志抑郁，納呆、腹脹明顯，神疲體倦，腸鳴矢氣，便溏或溏結不調(diào)的肝郁脾虛、氣血失調(diào)之證，治療時當謹守“欲治肝者，當升脾降胃，培養(yǎng)中宮”“補脾必以疏肝”之旨，疏肝健脾并行，氣血同調(diào)，組方多選用逍遙散之類加減應用。

逍遙散系四逆散、當歸芍藥散合方而成，取四逆散疏肝解郁與當歸芍藥散養(yǎng)血健脾之意。方中柴胡、當歸、白芍疏肝解郁，養(yǎng)血活血，斂肝柔肝，茯苓、白術、甘草為四君子之三，益氣健脾，少量生姜、薄荷辛溫發(fā)散，透邪達郁，補而不滯，全方配伍精妙，消散肝脾氣血郁滯之時，無傷根本，以達肝氣得疏、脾弱得復、氣血兼顧的治療目的，有“陽動冰消，雖耗不竭其本，舟行水搖，雖動不傷其內(nèi)”之意。王海燕等[8]、黃琛等[9]臨床研究顯示，逍遙散治療MAFLD，能有效降低患者的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、肝功能、血脂指標水平。薛欣等[10]基于MAFLD大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散或可降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激引起固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白1(SREBP1)的表達與入核轉位減少，進而導致因SREBP1激活的生脂相關酶基因的表達降低，肝細胞內(nèi)TG、TC合成減少，肝細胞脂肪變性減輕。

3.3 補虛瀉實 MAFLD以肝郁、脾虛、腎虛為虛，痰濁血瘀互結為實?！案握?，貫陰陽，統(tǒng)氣血……握升降之樞”“凡病之氣結、血凝、痰飲、腫、臌脹、痙厥、癲狂、積聚、痞滿……皆肝氣之不能舒暢所致也”(《讀醫(yī)筆記》)，肝郁氣滯則見濕阻、痰凝、血瘀相因而生；脾主運化，脾虛則清者難升，濁者難降，津液停留而痰濁內(nèi)生，瘀血內(nèi)停。因肝郁脾虛而致痰濁血瘀內(nèi)停，這是疾病早期由虛至實的病理過程。后期痰濁、瘀血聚而不散，難消難結，流竄經(jīng)絡，內(nèi)及臟腑，外達筋骨皮肉，無處不至，阻礙氣機和精血津液的正常運化輸布，以致氣機愈發(fā)逆亂，痰瘀愈發(fā)交結，臟腑因充養(yǎng)不足而失養(yǎng)，病位由肝、脾、胃累及至腎，傷及元陰元陽，這一過程是疾病后期由實致虛的病理過程。整體來看，虛實夾雜貫穿疾病始終，臨床辨證不可不查虛實，僅從表象施治。

3.3.1 疏肝健脾補腎以治其虛 “補脾必以疏肝，疏肝即所以補脾也”(《臨證指南醫(yī)案》)，認為疏肝、補脾是相互助益的2種治療方式。肝氣得疏，可協(xié)調(diào)脾胃升降；脾氣得充，可化血滋肝，使肝有所藏。臨床可選用柴胡疏肝散與參苓白術散相合而治，疏肝解郁與益氣健脾并行，并兼淡滲利濕，補益同時不忘減少病理產(chǎn)物蓄積，防微杜漸。金玲等[11]分別予柴胡疏肝散(疏肝)、參苓白術散(健脾)、柴胡疏肝散合參苓白術散(疏肝健脾)干預高脂飲食誘導的MAFLD大鼠，觀察其肝組織病理、血清炎癥因子白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1和血脂水平。結果：3種治法均能有效改善MAFLD大鼠肝組織病理，降低血清炎癥因子和血脂水平，其中疏肝健脾高劑量組效果最明顯，此研究一定程度上肯定了疏肝、健脾、疏肝健脾3種治法在MAFLD中應用的合理性。當疾病發(fā)展至中晚期，中氣大傷，癥見乏力困倦，厭食納差，大便溏稀者，可加黃芪、絞股藍等增加補氣健脾之功。

MAFLD疾病晚期，病位每多由肝脾及腎，傷及腎中元陰元陽。若見脅痛，腰膝痠軟，失眠多夢，五心煩熱，頭暈目眩，此系肝腎陰虛，臨證多予一貫煎滋陰疏肝。一貫煎于大量滋陰之品中配伍少量川楝子苦辛疏泄，達散收并用、補而不滯之意，是“和法”思維的臨床應用。何福強等[12]研究證實，一貫煎治療2型糖尿病合并脂肪肝，有改善患者肝功能、血脂、血糖和胰島素抵抗(IR)的作用。若見脅肋隱痛，形寒肢冷，精神萎靡，少氣懶言，大便清稀者，此系脾腎陽虛，臨證多予金匱腎氣丸合四君子湯脾腎雙補。其中，金匱腎氣丸以“三補三瀉，補瀉兼施”之六味地黃丸為底方，補腎填精，陳敏[13]也證實六味地黃丸可緩解MAFLD大鼠肝細胞脂肪變性、炎癥、壞死，顯著降低血清ALT和肝組織TC、TG水平，其具體作用機制可能與調(diào)節(jié)肝組織丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、脂聯(lián)素受體表達水平，改善氧化應激和IR有關，金匱腎氣丸在此基礎上，少佐附子、桂枝等溫熱之品，全“少火生氣”(《內(nèi)經(jīng)》)、“善補陽者，必于陰中求陽”(《景岳全書》)之意，溫補腎陽，化生腎氣。

3.3.2 行氣化痰祛瘀以治其實 痰濁、瘀血為本病之標，亦是疾病轉歸的重要因素，治療當如關幼波所說“治痰要治血，血活則痰化”“治瘀必化痰，痰化血亦治”[14]。臨床若癥見脅痛，脘腹脹滿，口苦，口黏，周身困重乏力者，此為痰濕壅盛，可于半夏、瓜蔞、浙貝母、蒼術、陳皮、厚樸等祛痰利濕之品中少佐活血化瘀藥物；若癥見右脅下痞塊或右脅肋刺痛，固定不移，面色黯灰，口干欲飲者，此為瘀血停滯，可于丹參、紅花、桃仁、香附、郁金、莪術等活血化瘀之品中少佐祛痰利濕藥物。實際臨床應用需辨別痰濁、瘀血之輕重，權衡化痰與祛瘀的主次，或各有側重，或二者并重，相輔相成，共治疾病之標。但痰和瘀是貫穿整個疾病始終的病理因素，在疾病各個時期，無論病情輕重如何、痰瘀之象是否顯著，均需酌情配伍化痰祛瘀之品，以防痰瘀漸成。

3.4 平調(diào)寒熱 MAFLD早期若治療不及時，病情進一步發(fā)展，病程漫長而病勢纏綿難愈，病至后期，每多見寒熱錯雜之證。探究其寒熱錯雜形成的原因，主要有3個方面：從發(fā)病臟腑而言，肝內(nèi)寄相火，為“風木之臟”，主升主動，易動風化火，氣滯、痰濁、瘀血蓄積肝脈，相火內(nèi)郁而易化熱，癥見脅痛口苦，納呆嘔惡等肝膽濕熱之象；脾為太陰之土，其生理功能的實現(xiàn)，主要依賴脾氣脾陽，脾氣以升為健，若食滯、濕濁、痰瘀困遏脾土，多致脾陽受損，虛寒內(nèi)生，癥見納呆腹脹，泛吐清水，大便清稀等癥；胃為陽明之土，受納失度，胃中津液濡潤不及，食糜留滯于胃，郁而化熱，可致濕熱內(nèi)結而見口臭，渴喜冷飲，吞酸嘈雜，消谷善饑，便秘尿黃等癥。從病邪性質(zhì)而言，本病由濕成痰，由痰化瘀，終致痰瘀互結，痰瘀郁久化熱，可見濕熱之證，然濕、痰、瘀本為陰邪，黏滯難去，有耗氣之弊，易傷陽氣，治療時若僅重視表面濕熱之象，而過用苦寒之品，則陽虛日盛，或濕熱稽留，傷陰留弊，陰陽互根，終損及陽，最終均陰陽兩傷，寒熱錯雜。從體質(zhì)從化而言，張艷彬[15]研究顯示，脂肪肝患者中，體質(zhì)構成比例由高到低，依次為氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)，氣虛質(zhì)患者患病以肝郁脾虛證為主，濕熱質(zhì)患者以濕熱蘊結證為主，痰濕質(zhì)患者以痰濕內(nèi)阻證為主。MAFLD病至后期，每多見脅肋疼痛、心煩口苦、脘腹脹悶、多食易饑、大便不成形等寒熱錯雜之象，治宜辛開苦降，平調(diào)寒熱。

辛開苦降法是張仲景遵 《素問·陰陽應象大論》“氣味辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌泄為陰”之旨，以中藥的四氣五味藥性理論為指導，創(chuàng)立的特色治法。將發(fā)散、行氣的辛味藥(半夏、干姜)與清瀉、降逆的苦味藥(黃連、黃芩)配伍使用，達到平調(diào)寒熱，通氣開結、瀉邪降逆目的。半夏瀉心湯、烏梅丸、柴胡桂枝干姜湯、干姜黃芩黃連人參湯等為其代表方。若脅痛兼見心下痞，納呆嘔惡，腸鳴下利者，系胃熱脾寒，予半夏瀉心湯苦辛并進，寒熱平調(diào)，以和脾胃；兼見面赤口苦，但頭汗出，心煩，渴而不嘔，腹脹滿，小便不利，大便不成形者，系肝熱脾寒，予柴胡桂枝干姜湯以清肝溫脾；若兼見腹痛明顯，嘔惡與下利并見，予烏梅丸清上溫下。

4 結語

和法適用于病機具有對立屬性的病證，MAFLD即具有這樣的病機特點，主要體現(xiàn)為氣機升降失調(diào)、氣血陰陽失常、寒熱虛實錯雜。臨床應用和法無需局限于現(xiàn)有和方，只需明確辨析疾病的致病之機，若有相反者，如寒與熱，燥與濕，升與降，斂與散等，均可參和法之義而治。常用手段有升降兼顧、氣血同調(diào)、補虛瀉實、平調(diào)寒熱等，以相反而相用者也。需注意的是，這些復雜對立的病機常環(huán)環(huán)相扣，互有交錯，非氣機升降失調(diào)時，不可見寒熱錯雜，非氣血不和時，不可見虛實并見，臨床治療應反復斟酌疾病的病機特點，全面兼顧而施治，做到“和而有據(jù)，勿使之過泛”[16]。