趙明明，王天佑 綜述，王 超 審校

復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200011

絕經(jīng)并非指月經(jīng)的有無，而是指卵巢功能的衰竭，可分為生理性和醫(yī)源性絕經(jīng)［1］。醫(yī)源性絕經(jīng)是指由于手術(shù)或放化療等治療手段導致卵巢功能衰竭的現(xiàn)象，在婦科惡性腫瘤患者中較為常見。關(guān)于婦科惡性腫瘤術(shù)后患者的生活質(zhì)量問卷顯示，近90%的患者會出現(xiàn)泌尿生殖道癥狀（genitourinary syndrome，GSM）［2］，但自然絕經(jīng)者僅有40%～ 57%的患者會出現(xiàn)GSM［3-4］。卵巢癌（ovarian cancer，OC）術(shù)后患者出現(xiàn)血管舒縮癥狀（vasomotor symptoms，VMS）的概率是自然絕經(jīng)女性的1.7倍，出現(xiàn)頭痛癥狀是自然絕經(jīng)女性的3.0倍［5］，提示醫(yī)源性絕經(jīng)癥狀遠比生理性絕經(jīng)更加嚴重，而且對年輕患者的心理也會產(chǎn)生更大的負面影響。

激素替代治療（menop au sal h ormone therapy，MHT）用于緩解更年期癥狀的療效已得到公認［6］，但考慮到MHT有導致激素依賴性腫瘤發(fā)生或復發(fā)的風險，婦科惡性腫瘤患者術(shù)后是否可以進行MHT仍然存在爭議。已有研究［7］表明，自然絕經(jīng)女性每天使用0.625 mg妊馬雌酮（conjugated equine estrogen，CEE）和2.5 mg醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）會增加患乳腺癌的風險，治療組的風險是對照組的1.3倍。有研究［8］顯示，35.9%的更年期女性在接受MHT治療1年后，由于擔心乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）的風險而放棄治療。另有研究［9］發(fā)現(xiàn)，雌激素會促進雌激素受體陽性的胃癌細胞系生長，提示雌激素可能會刺激術(shù)后殘留的腫瘤組織生長從而引起復發(fā)。

因此，臨床上對于婦科惡性腫瘤患者醫(yī)源性絕經(jīng)后出現(xiàn)更年期癥狀的處理，目前仍是一個棘手的問題，處理意見仍不統(tǒng)一。本綜述回顧了近5年婦科惡性腫瘤患者術(shù)后進行MHT的研究進展，尤其針對MHT的腫瘤風險進行重點討論，旨在明確此類患者接受MHT的安全性和有效性，為臨床提供參考。

1 婦科惡性腫瘤術(shù)后MHT的腫瘤復發(fā)風險

1.1 EC術(shù)后MHT的腫瘤復發(fā)風險

近年來，多項研究證實早期（Ⅰ/Ⅱ期）EC患者術(shù)后使用小劑量的MHT不增加復發(fā)風險。Cho等［10］對5 667例EC患者（95%為Ⅰ期患者）進行約47.5個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，在847例（14.9%）接受激素治療（包括替勃龍、單純黃體酮、單純雌激素和雌激素加黃體酮）的患者中有50例（5.9%）復發(fā)，未接受MHT的4 820例患者中有396例（8.2%）復發(fā)，單因素分析顯示，MHT不增加復發(fā)風險（HR=0.62，95% CI：0.46～ 0.83，P=0.001），多因素分析得到了相同結(jié)論（HR=0.81，95% CI：0.31～ 2.10，P=0.662）。年齡大于50歲和（或）高危型（經(jīng)歷過化療）EC患者的復發(fā)率較高，單因素分析結(jié)果顯示，年齡大于50歲（HR=2.05，95% CI：1.62～ 2.63）、高危型EC（HR=24.51，95% CI：18.63～ 32.35）均是EC復發(fā)的危險因素，激素的使用、激素種類并未升高復發(fā)率，但孕激素無保護作用。Lim等［11］回顧性分析了MHT對Ⅰ/Ⅱ期EC患者術(shù)后更年期癥狀的影響，58例患者在術(shù)后8周內(nèi)開始每天口服2 mg屈螺酮（drospirenone，DRSP）/1 mg雌二醇（estradiol，E2），中位隨訪時間64個月，116例患者未接受激素治療，中位隨訪時間35個月，結(jié)果顯示，每天小劑量MHT（2 mg DRSP/1 mg E2）可緩解EC患者術(shù)后的更年期癥狀，且不增加Ⅰ/Ⅱ期EC患者的復發(fā)率和死亡率。Di Donato等［12］的meta分析發(fā)現(xiàn)，早期EC患者術(shù)后MHT對患者生存的益處多于負面影響，評估標準包括無病生存期（disease-free survival，DFS）及總生存期（overall survival，OS）等。另一項有關(guān)EC患者術(shù)后MHT的meta分析［13］認為，早期EC患者術(shù)后MHT沒有明顯危害，晚期EC患者使用MHT的安全性較低，但其證據(jù)等級不高。因此我們認為，早期EC患者術(shù)后使用MHT可有效地緩解更年期癥狀且相對安全。晚期EC患者術(shù)后MHT的潛在復發(fā)風險較高，MHT收益小于風險，基于現(xiàn)有證據(jù)不推薦晚期EC術(shù)后患者使用MHT。

1.2 OC術(shù)后MHT的腫瘤復發(fā)風險

近年來研究發(fā)現(xiàn)，OC術(shù)后MHT的安全性高度依賴于腫瘤組織的病理學類型。上皮性O(shè)C占OC的90%以上，主要包括高、低級別漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、黏液性癌和透明細胞癌［14］，其中漿液性癌占上皮性O(shè)C的80%左右，黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌及透明細胞癌占上皮性O(shè)C的20%～ 25%［15］。Eeles等［16］進行的臨床對照研究將來自不同國家、19個中心的150例上皮性O(shè)C患者平均分配到MHT組和非MHT組，研究中涉及到的激素包括共軛雌激素（conjugated estrogens，CE）、CE加孕激素（諾孕酮）、E2貼片和植入E2，中位隨訪時間19.1年，結(jié)果顯示，MHT組中53例（71%）死亡，非MHT組中68例（91%）死亡，接受MHT者OS延長（HR=0.63，95% CI：0.44～ 0.90，P=0.011），且DFS長于對照組（HR=0.67，95% CI：0.47～ 0.97，P=0.032）。但該研究并沒有對上皮性O(shè)C的病理學類型進行具體分類，也沒有描述分期情況，對臨床工作的指導存在一定的局限性。Cochrane數(shù)據(jù)庫的meta分析［17］納入了三項有關(guān)OC術(shù)后MHT的研究，包括Ⅰ～ Ⅲ期共370例患者，MHT方案包括單獨使用雌激素、雌激素與孕激素聯(lián)合使用、單獨使用替勃龍等，評估項目包括OS、術(shù)后生活質(zhì)量及DFS等，結(jié)果顯示，術(shù)后MHT略延長上皮性O(shè)C術(shù)后的OS，但其證據(jù)等級較低。另一項meta分析［18］納入1 448例上皮性O(shè)C術(shù)后患者，使用的激素包括雌激素、孕激素、替勃龍等，結(jié)果顯示，MHT不升高復發(fā)率（RR=0.83，95% CI：0.64～ 1.07）。一項針對非漿液性上皮性O(shè)C（包括子宮內(nèi)膜樣OC、透明細胞癌等）的回顧性隊列研究［19］納入了1995—2010年接受治療的患者（包括接受手術(shù)或放化療），平均年齡為57.8歲，94例患者接受MHT，其中76%的患者口服合成雌激素，7%接受陰道雌激素或陰道雌激素結(jié)合口服雌激素，大部分患者的雌激素使用劑量為0.625 mg/d，中位隨訪時間3.18年，結(jié)果表明，55歲以下患者使用MHT可以延長OS（HR=0.305，95% CI：0.11～ 0.83，P=0.021）。一項針對中國漿液性上皮性O(shè)C術(shù)后患者的回顧性研究［20］發(fā)現(xiàn)，在不同期別（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）、不同分化程度的患者中，不同的MHT方案不會影響OC術(shù)后患者的DFS，也不會影響復發(fā)率，共納入112例患者，MHT組患者的中位年齡為33.5歲，對照組為31.2歲，MHT方案包括CEE 0.3 mg/d、0.3 mg雌激素加替勃龍1.25 mg/d或單用替勃龍1.25 mg/d?？傮w而言，目前數(shù)據(jù)顯示，上皮性O(shè)C年輕患者（小于55歲）術(shù)后進行MHT相對安全可行，術(shù)后MHT可以延長患者的DFS，且不增加疾病復發(fā)率。

非上皮性卵巢腫瘤約占卵巢腫瘤的10%［21］，卵巢性索間質(zhì)腫瘤本質(zhì)上是激素依賴性的，雖然沒有直接證據(jù)證明MHT對顆粒細胞瘤幸存者的長期影響，但考慮到這些腫瘤的激素-內(nèi)分泌活性特征，有學者主張應避免使用 MHT［22-23］。歐洲更年期協(xié)會指南［24］同樣不推薦對該人群使用MHT，而是建議采取個體化的治療方法。隨著有效聯(lián)合化療方案的應用，有生育要求的生殖細胞來源的OC患者，無論期別，均可選擇保留生育功能的手術(shù)方式，因此出現(xiàn)醫(yī)源性絕經(jīng)癥狀的情況相對較少，MHT數(shù)據(jù)相對較少。

1.3 宮頸癌（cervical cancer，CC）術(shù)后MHT的腫瘤復發(fā)風險

宮頸鱗狀上皮癌占CC的80%～ 90%［25］，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)尚未發(fā)現(xiàn)使用激素會導致宮頸鱗狀細胞癌復發(fā)風險升高［26］。宮頸腺癌占CC的10%～ 20%，其生物學特性類似于EC［25］，有研究［27-28］已經(jīng)證明，宮頸中存在雌激素和孕激素受體，并在約1/3的宮頸腺癌中呈高表達，這部分受體陽性的患者術(shù)后使用MHT的安全性是否同EC患者的情況一致，目前尚無明確研究數(shù)據(jù)。Richardson等［29］對2000年11月—2019年9月診斷為ⅠB～ ⅡB期宮頸腺癌的所有50歲以下女性患者進行了回顧性分析，將58例女性患者分為卵巢保存組（OVCON）、醫(yī)源性更年期無MHT組和醫(yī)源性更年期給予MHT組，分析發(fā)現(xiàn)MHT有益于CC中未保留卵巢的患者，與醫(yī)源性更年期無MHT組相比，MHT組中女性患者的5年疾病特異性生存率為95%，而缺乏激素的女性患者僅為73%（P=0.039），即MHT略升高了宮頸腺癌患者的生存率，但該研究并沒有常規(guī)記錄激素的種類、劑量、使用持續(xù)時間等，且納入的患者較少，還需要更大樣本的研究來證實這一觀點。

1.4 外陰癌、陰道癌術(shù)后患者MHT的腫瘤復發(fā)風險

其他婦科惡性腫瘤如陰道癌、外陰癌的發(fā)病率低，與其相關(guān)的危險因素的研究較少。既往關(guān)于上皮性癌癥（如宮頸鱗狀上皮癌等）的研究發(fā)現(xiàn)，上皮性細胞對雌激素不敏感［22］，陰道癌主要的組織學類型也是上皮性［30］，針對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素對鱗狀細胞腫瘤的生長具有抑制作用［30］，提示MHT可能不增加陰道癌、外陰癌復發(fā)的風險（表1）。

表1 MHT方案與復發(fā)風險Tab.1 MHT regimen and recurrence risk

2 婦科惡性腫瘤術(shù)后MHT的注意事項

2.1 MHT的起始時機和治療時長

針對生理性絕經(jīng)女性，Stute等［32］進行的meta分析顯示，生理性絕經(jīng)后早期開始MHT有顯著的益處。目前有關(guān)婦科腫瘤術(shù)后行MHT的相關(guān)研究［10-11，21］中，MHT的啟動時機并不相同，子宮內(nèi)膜腫瘤術(shù)后患者一般在術(shù)后2～ 12個月開始使用，卵巢腫瘤術(shù)后患者一般根據(jù)患者年齡決定。目前未見針對不同起始時機的對比性研究，臨床上一般需要根據(jù)患者情況來確認開始使用激素的時機，因此無法給出統(tǒng)一建議。

關(guān)于激素使用的時限，現(xiàn)有研究推薦持續(xù)使用MHT到正常絕經(jīng)年齡。關(guān)于非漿液性上皮性O(shè)C術(shù)后患者MHT的研究［19］發(fā)現(xiàn)，55歲以下患者術(shù)后使用激素超過12個月能夠明顯延長OS（HR=0.365，95% CI：0.11～ 0.83，P=0.021）和DFS（HR=0.242，95% CI：0.09～ 0.65，P=0.05）。對宮頸腫瘤患者的研究［29］發(fā)現(xiàn)，過早絕經(jīng)的女性應在自然絕經(jīng)年齡（50歲左右）之前使用MHT，防止長期雌激素缺乏引起不良后果。過早絕經(jīng)的女性在無禁忌證的前提下應當進行MHT直到自然絕經(jīng)年齡［33］。醫(yī)源性絕經(jīng)患者在接受評估后盡早使用MHT并持續(xù)至自然絕經(jīng)年齡效果較好，但應用時長需結(jié)合患者情況而定。

2.2 MHT方案建議

2.2.1 MHT的劑量

關(guān)于生理性絕經(jīng)女性M H T 的研究［34］提示較小劑量的激素即可起到補充作用，且引起腫瘤復發(fā)、靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）等的概率相對較低。既往針對EC術(shù)后患者的研究［11］顯示，術(shù)后患者每天口服2 mg DRSP/1 mg E2不會升高EC的復發(fā)率。既往關(guān)于OC術(shù)后患者MHT的研 究［17，19-20］中，激素的使用劑量也較小，雌激素使用量為0.300～ 0.625 mg/ d，替勃龍的使用量為1.25 mg/ d。因此，我們認為在婦科惡性腫瘤術(shù)后患者中，激素使用劑量的考量原則與生理性絕經(jīng)女性相同，即推薦小劑量補充。

2.2.2 MHT的種類

生理性絕經(jīng)女性進行MHT時會有EC風險的擔憂，在補充激素時會選擇添加孕激素來保護子宮內(nèi)膜，以拮抗雌激素對子宮內(nèi)膜惡性增殖的促進作用，較常用的MHT方案為0.625 mg CEE+2.5 mg MPA［32-33，35］，但婦科惡性腫瘤患者子宮切除術(shù)后可選擇單獨使用雌激素［35］。針對生理性絕經(jīng)后卵巢腫瘤發(fā)生風險的研究［36］發(fā)現(xiàn)，雌激素和孕激素聯(lián)合使用會升高卵巢腫瘤的發(fā)生風險（OR=1.48，95% CI：1.00～ 2.21），而單用雌激素不增加卵巢腫瘤的發(fā)生風險（OR=0.25，95% CI：0.22～ 0.29）。

乳腺癌的發(fā)生風險也與激素種類密切相關(guān)。一項大樣本研究［7］共納入27 347例子宮切除的女性患者，發(fā)現(xiàn)E-MHT（0.625 mg CEE/ d）不增加乳腺癌的發(fā)生風險（HR=0.78，95% CI：0.65～ 0.93，P=0.005），而EP-MHT（0.625 mg CEE+2.5 mg MPA/d）增加乳腺癌風險（HR=1.28，95% CI：1.13～ 1.45，P＜0.001）。另有巢式病例對照研究［37］顯示，與單獨使用雌激素或單獨使用替勃龍相比，雌激素和孕激素聯(lián)合使用10年及以上會明顯增加乳腺癌的發(fā)生風險（OR=2.05，95% CI：1.94～ 2.17），孕激素如甲羥孕酮（OR=1.87）、左炔諾孕酮（OR=1.79）、炔諾酮（OR=1.88）等使用時間超過5年，乳腺癌的發(fā)生風險升高約2倍。Kotsopoulos等［38］對BRCA基因突變攜帶者使用MHT后的乳腺癌風險進行了前瞻性縱向隊列研究，來自17個國家、80個中心的872例BRCA1基因突變攜帶者均接受了卵巢切除術(shù)，術(shù)后隨訪約7.6年，發(fā)現(xiàn)MHT與乳腺癌的發(fā)生風險增加無關(guān)（HR=0.97，95% CI：0.62～ 1.52，P=0.89），但單獨使用雌激素的患者乳腺癌累積發(fā)病率為12%，使用雌激素和孕激素聯(lián)合替代療法患者的乳腺癌累積發(fā)病率為22%。這與Marchetti等［39］的研究結(jié)論相似，預防性切除輸卵管和卵巢后MHT不增加乳腺癌的發(fā)生風險，單獨使用雌激素引發(fā)乳腺癌的發(fā)生風險略低于雌激素與孕激素聯(lián)合使用（OR=0.53，95% CI：0.25～ 1.15）。

上述研究提示，對婦科惡性腫瘤術(shù)后患者單獨使用雌激素不增加腫瘤的發(fā)生風險，但使用孕激素需要謹慎。

2.2.3 MHT的使用途徑

MHT使用途徑分為口服和經(jīng)皮膚用藥。經(jīng)皮給藥避免了首過代謝和口服制劑胃腸道吸收的問題，需要的激素劑量較小。一項巢式病例對照研究［40］顯示，與口服雌激素相比，經(jīng)皮膚使用雌激素的VTE風險更低。一項由美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）贊助的大規(guī)模隨機臨床試驗［41］表明，與口服激素（HR=2.23，95% CI：1.53-3.26）相比，經(jīng)皮膚使用激素引發(fā)EC的風險更低（HR=1.59，95% CI：1.02～ 2.48）。一項關(guān)于瑞典女性MHT的對照研究［36］發(fā)現(xiàn)，口服雌激素和孕激素引發(fā)OC的風險最高（OR=1.48，95% CI：1.25～ 1.75），而絕經(jīng)后女性局部使用雌激素不會升高乳腺癌、EC風險［42］。因此，我們認為經(jīng)皮膚局部使用雌激素是有效且安全性更高的選擇。

2.2.4 MHT的使用年齡

針對EC患者術(shù)后MHT的研究［10］顯示，年齡大于55歲是引起EC復發(fā)的危險因素之一。關(guān)于上皮性O(shè)C患者術(shù)后MHT的研究［19］發(fā)現(xiàn)，55歲以下患者使用MHT可以延長OS（HR=0.305，95% CI：0.11～ 0.83，P=0.021）。針對宮頸腺癌術(shù)后患者的研究［29］發(fā)現(xiàn)，MHT略微升高了50歲以下患者的生存率。以上數(shù)據(jù)提示婦科惡性腫瘤年輕患者術(shù)后使用MHT比年長者更適合。但上述結(jié)論可能有一定偏倚，如年輕患者發(fā)現(xiàn)腫瘤時處于較早期，預后本就好于老年患者。目前大多數(shù)臨床試驗針對的群體是較年輕的患者，因此還需要更多相關(guān)的臨床研究來證實這一觀點。

2.2.5 MHT不良反應的處理

在大多數(shù)針對婦科腫瘤術(shù)后患者使用激素的研究中，MHT出現(xiàn)不良后果或疑似出現(xiàn)不良趨勢時，會立即停止臨床試驗［10，20］。因此如果臨床用藥過程中出現(xiàn)不良后果，如腫瘤復發(fā)、乳腺增生或深靜脈血栓形成等情況應及時停藥。如果患者的癥狀難以忍受，必須使用醫(yī)學手段緩解，可以改用非激素治療方法。

2.2.6 婦科惡性腫瘤患者術(shù)后MHT的隨訪建議

婦科惡性腫瘤術(shù)后患者是一個特殊群體，MHT過程中不僅需考慮激素使用的相關(guān)風險如VTE、卒中等，也要注重腫瘤復發(fā)風險。因此，婦科惡性腫瘤患者術(shù)后使用MHT的隨訪內(nèi)容和頻率應根據(jù)不同惡性腫瘤類型，結(jié)合生理性絕經(jīng)MHT的診治指南和專家共識的建議，以及隨訪情況而定。

3 總結(jié)和展望

婦科惡性腫瘤年輕患者術(shù)后出現(xiàn)的更年期癥狀迅猛、嚴重，對患者的生理和心理均造成極大打擊，MHT是緩解癥狀的有效手段。既往對于婦科惡性腫瘤患者術(shù)后MHT的安全性沒有統(tǒng)一觀點，臨床用藥決策較難，目前仍需要開展大樣本、高質(zhì)量臨床研究，包括對不同方案（如激素種類、劑量、給藥途徑、起止時間等）的對比評估，以便為臨床用藥提供更加可靠的依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。