中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

惡性腫瘤是近年來(lái)慢性非傳染性疾病死亡的主要原因，也是影響人類(lèi)預(yù)期壽命的最重要原因［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球新發(fā)惡性腫瘤1 929萬(wàn)例，其中中國(guó)新發(fā)惡性腫瘤457萬(wàn)例，占全球的23.7%［1］。惡性腫瘤常用的治療方式包括手術(shù)治療、放療、化療、免疫治療和靶向治療。腫瘤治療的效果近年來(lái)有所提高，但提高仍有限，且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，因此臨床上迫切需要建立安全、可行且經(jīng)濟(jì)實(shí)用的腫瘤治療新模式。

二甲雙胍問(wèn)世距今已有60余年，主要用于糖尿病治療，單藥或聯(lián)合用藥安全、有效，耐受性好，是治療2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）首選的降糖藥物。二甲雙胍除降糖作用之外的其他作用被逐漸認(rèn)識(shí)，如改善脂代謝、減肥、抗衰老、保護(hù)大腦功能、減慢認(rèn)知衰退、降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)及抗腫瘤作用。其中，二甲雙胍的基礎(chǔ)、臨床研究證實(shí)其具有輔助抗腫瘤及增強(qiáng)化療藥物敏感性的作用，可以降低多種惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率，且作用機(jī)制與其他抗腫瘤藥物不同，為腫瘤的輔助治療提供了新思路，但目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏獨(dú)立的臨床指南、共識(shí)及大型前瞻性臨床試驗(yàn)為二甲雙胍在糖尿病及非糖尿病患者中輔助抗腫瘤方面的應(yīng)用提供參考，因此本共識(shí)旨在為二甲雙胍在輔助抗腫瘤治療方面的臨床應(yīng)用實(shí)踐提供參考，為輔助腫瘤治療提供一定程度上的新選擇。

本共識(shí)的制定方法：

①本共識(shí)采用德?tīng)柗品ǖ姆绞?，邀?qǐng)了40位全國(guó)各地熟悉二甲雙胍在腫瘤中應(yīng)用的腫瘤學(xué)領(lǐng)域?qū)＜夜餐接懼贫ǎ捎镁€上函詢(xún)和線下討論兩種方式進(jìn)行，回收咨詢(xún)問(wèn)卷后對(duì)專(zhuān)家提出的意見(jiàn)進(jìn)行整合，修訂后進(jìn)行第2次專(zhuān)家咨詢(xún)，若經(jīng)過(guò)分析專(zhuān)家意見(jiàn)未達(dá)到統(tǒng)一，需繼續(xù)收集意見(jiàn)和反饋直到專(zhuān)家意見(jiàn)高度一致且具有較好的協(xié)調(diào)性，并將最后1次咨詢(xún)結(jié)果作為最終的評(píng)價(jià)體系［2］，最終得到各議題專(zhuān)家的一致性推薦。

② 文獻(xiàn)檢索方法：本共識(shí)臨床證據(jù)采用網(wǎng)絡(luò)檢索方式進(jìn)行，以“二甲雙胍”“腫瘤”“癌癥”等作為檢索詞組合，檢索維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，以“metformin”“cancer”“tumor”等作為檢索詞組合，檢索PubMed、Springer、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限自建庫(kù)起到2022年5月。

③本共識(shí)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用目前最常使用的推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估（grading of recommendations assessment,development and evaluation，GRADE）系統(tǒng)，包括兩部分：第一部分為證據(jù)評(píng)價(jià)，第二部分為推薦意見(jiàn)分級(jí)（表1、2）。

表1 GRADE系統(tǒng)

1 二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制

二甲雙胍輔助抗腫瘤的作用機(jī)制較復(fù)雜，可以通過(guò)激活腺苷—磷酸活化蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）［3］，刺激細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞自噬、凋亡及焦亡，直接抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［4-6］，還可以通過(guò)參與體內(nèi)多種代謝過(guò)程，抑制糖原分解和肝糖原異生，促進(jìn)外周組織利用葡萄糖，增加胰島素受體的數(shù)量和親和力，改善胰島素抵抗，降低胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平，抑制IGF-1受體（IGF-1 receptor，IGF-1R）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）修飾，間接降低腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［7-10］。此外，二甲雙胍還可以抑制腫瘤相關(guān)炎癥［11］，影響腫瘤代謝狀態(tài)、腫瘤血管生成、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF）、腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞等腫瘤相關(guān)微環(huán)境來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移，從而降低腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩腫瘤進(jìn)展［12-15］。

表2 推薦意見(jiàn)總結(jié)

2 二甲雙胍輔助抗腫瘤的臨床地位和使用時(shí)機(jī)

目前，多項(xiàng)研究［16-17］表明，二甲雙胍單藥或聯(lián)合放化療可以降低多種惡性腫瘤的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率、腫瘤相關(guān)性死亡率及全因死亡率，提高腫瘤患者的生存率，在肺癌［18］、乳腺癌［19］、結(jié)直腸癌［20］、前列腺癌［21］、胃癌［22］、肝癌［23］、胰腺癌［24］、腎癌［25］、膀胱癌［26］、卵巢癌［27］、白血病［28］、黑色素瘤［29］、子宮內(nèi)膜癌［30］及神經(jīng)膠質(zhì)瘤［31］等多種惡性腫瘤中均有報(bào)道。同時(shí)，由于腫瘤細(xì)胞對(duì)多種化療藥物會(huì)產(chǎn)生多重耐藥，二甲雙胍可以降低或逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥［32］，研究［32-33］發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還可以使對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物耐藥的腫瘤細(xì)胞重新敏感，在乳腺癌研究中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過(guò)AMPK/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變多藥耐藥特征，使乳腺癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶、阿霉素和紫杉醇重新敏感。二甲雙胍還能提高癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性［34］。研究［35］表明，食管鱗癌患者接受放療和二甲雙胍治療后，預(yù)后有所改善。

二甲雙胍的安全性和耐受性良好，除應(yīng)用于糖尿病治療領(lǐng)域外，還應(yīng)用于治療多囊卵巢綜合征和肥胖，即使在非糖尿病患者中單獨(dú)使用也不增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其胃腸道反應(yīng)多為一過(guò)性，不會(huì)導(dǎo)致腎臟損害，長(zhǎng)期使用不增加高乳酸血癥和乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)［36-38］。

二甲雙胍可用于預(yù)防肥胖人群發(fā)生乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌［39］，減少結(jié)直腸息肉患者進(jìn)展為結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)［40］。二甲雙胍可以提高惡性腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，減少耐藥［32］，二甲雙胍聯(lián)合化療可以提高腫瘤化療的敏感性［34］。中國(guó)尚未在說(shuō)明書(shū)層面批準(zhǔn)二甲雙胍用于非糖尿病 患者。

推薦意見(jiàn)：腫瘤患者，在明確診斷糖尿病前期（空腹血糖≥6.1 mmol/L或7.8 mmol/L≤糖負(fù)荷后2 h血糖＜11.1 mmol/L）或明確診斷糖尿病時(shí)，在排除二甲雙胍使用禁忌證后，推薦盡早開(kāi)始二甲雙胍治療（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）；未開(kāi)始二甲雙胍治療的T2DM患者，在發(fā)現(xiàn)腫瘤初期，排除二甲雙胍使用禁忌證后，推薦盡早開(kāi)始二甲雙胍治療，已開(kāi)始二甲雙胍治療的T2DM患者，在發(fā)現(xiàn)腫瘤初期，推薦繼續(xù)使用二甲雙胍治療（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

3 二甲雙胍治療推薦和臨床療效共識(shí)

3.1 二甲雙胍與惡性腫瘤

3.1.1 乳腺癌

3.1.1.1 二甲雙胍與乳腺癌

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，也是癌癥導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一［41］。有研究［39］評(píng)估了接受二甲雙胍治療的乳腺癌患者的癌癥發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)乳腺癌有預(yù)防作用，將二甲雙胍應(yīng)用于中國(guó)肥胖的未絕經(jīng)女性，與乳腺纖維化分級(jí)及病理學(xué)活檢陽(yáng)性的降低有關(guān)，提示生活方式聯(lián)合二甲雙胍可能在中國(guó)肥胖未絕經(jīng)女性的乳腺癌預(yù)防方面發(fā)揮一定的作用。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)臺(tái)灣省T2DM女性的回顧性研究［42］顯示，在285 087例非二甲雙胍服藥患者中，9 322例（2.10%）發(fā)生乳腺癌，而在191 195例二甲雙胍服藥患者中，2 412例（1.26%）發(fā)生乳腺癌，二甲雙胍降低了乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)基于美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology,and End Result，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性隊(duì)列研究［43］顯示，在已確診的Ⅰ～ Ⅱ期乳腺癌患者中，二甲雙胍分別將二次乳腺癌事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了28%、31%和49%。一項(xiàng)meta分析［44］顯示，二甲雙胍將乳腺癌患者的全因死亡率降低了45%。

3.1.1.2 二甲雙胍與乳腺癌亞型

一項(xiàng)亞人群分析［45］發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍與ER陽(yáng)性腫瘤和較少的HER2陰性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。Park等［46］的病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，T2DM與TNBC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（HR=1.40，95% CI：0.90～ 2.16），與無(wú)T2DM患者相比，使用二甲雙胍的T2DM患者與總體乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但與ER陽(yáng)性乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（HR=0.86，95% CI：0.70～ 1.05），與ER陰性乳腺癌和TNBC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（HR=1.25，95% CI：0.84～ 1.88；HR=1.74，95% CI：1.06～ 2.83）。一項(xiàng)回顧性多中心病例對(duì)照研究［47］探討了T2DM及糖尿病藥物對(duì)不同乳腺癌亞型發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，發(fā)現(xiàn)T2DM的女性TNBC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了38%，二甲雙胍的使用持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，TNBC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就越高。既往研究［48］表明，在輔助化療期間使用二甲雙胍不會(huì)顯著影響糖尿病合并TNBC患者的生存結(jié)局。

推薦意見(jiàn)：在合并糖尿病且排除二甲雙胍使用禁忌證的情況下，優(yōu)先推薦ER陽(yáng)性/HER2陰性的乳腺癌患者使用二甲雙胍（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。對(duì)于非糖尿病患者，在充分知情同意的情況下，ER陽(yáng)性/HER2陰性的乳腺癌患者可使用二甲雙胍（低等質(zhì)量證據(jù)，弱推薦）。

3.1.2 肺癌

在全球范圍內(nèi)，肺癌仍是癌癥死亡的主要原因［41］。二甲雙胍可提高非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者的生存率［49-52］。二甲雙胍與肺癌發(fā)病率和死亡率呈劑量-反應(yīng)關(guān)系，在二甲雙胍的累積使用時(shí)間和每2年間隔累積定義的每日劑量≥547.5 mg的參與者中這些關(guān)聯(lián)尤為明顯，且較非糖尿病患者 顯著［53］。

Meta分析［54］顯示，二甲雙胍治療可顯著提高肺癌患者的生存率，將肺癌進(jìn)行亞型分層，發(fā)現(xiàn)未分化癌、NSCLC和SCLC的總生存率HR分別為0.78、0.73和0.51。最近，Brancher等［55］將挪威處方數(shù)據(jù)庫(kù)與2005—2014年挪威癌癥登記處中確診為肺癌的22 324例患者聯(lián)系起來(lái)，使用多變量時(shí)間固定和時(shí)間依賴(lài)性COX回歸估計(jì)了診斷前后二甲雙胍的使用與患者總生存期（overall survival，OS）和肺癌特異性生存期（lung cancer-specific survival，LCSS）之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，在鱗狀細(xì)胞癌和區(qū)域性鱗狀細(xì)胞癌患者中，診斷前使用二甲雙胍與更長(zhǎng)的LCSS相關(guān)。所有肺癌患者，特別是鱗狀細(xì)胞癌、區(qū)域性肺癌和區(qū)域性鱗狀細(xì)胞癌患者，診斷后使用二甲雙胍與LCSS改善相關(guān)，OS也得到了類(lèi)似結(jié)果。累積使用分析發(fā)現(xiàn)，所有患者、腺癌和鱗癌患者以及區(qū)域性和轉(zhuǎn)移性肺癌患者之間均存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。臨床研究及流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果［54-55］均提示二甲雙胍可以降低肺癌的發(fā)病率。

推薦意見(jiàn)：在合并糖尿病且排除二甲雙胍使用禁忌證的情況下，推薦肺癌患者可優(yōu)先使用二甲雙胍輔助治療（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。對(duì)于非糖尿病和高血糖的情況，尚不推薦應(yīng)用于肺癌人群中（低等質(zhì)量證據(jù)，弱推薦）。

3.1.3 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第三，死亡率排名第二［41］。二甲雙胍可使結(jié)直腸癌縮小，抑制其增殖。一項(xiàng)在47 351例糖尿病患者中進(jìn)行的隊(duì)列研究［56］證明，長(zhǎng)期使用二甲雙胍與結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，特別是在男性患者中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低。在一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)［40］中，1年的小劑量二甲雙胍（250 mg/d）治療可減少息肉切除術(shù)后無(wú)糖尿病患者的結(jié)直腸癌癌前病變的數(shù)量和患病率，如息肉和腺瘤。在放療期間對(duì)結(jié)直腸癌患者使用二甲雙胍可以增強(qiáng)放療效果［57］。近期，Xie等［58］研究發(fā)現(xiàn)，與其他降糖藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的KRAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并糖尿病患者相比，二甲雙胍選擇性抑制KRAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，該組患者的中位生存時(shí)間延長(zhǎng)了37.8個(gè)月，這一顯著效應(yīng)在人源腫瘤異種移植（patient-derived xenograft，PDX）模型和突變細(xì)胞模型中得到了進(jìn)一步證實(shí)，該研究證實(shí)了使用二甲雙胍治療KRAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的可能性。雖然大量證據(jù)表明，二甲雙胍可能在結(jié)直腸癌的發(fā)展中具有化學(xué)預(yù)防作用，但關(guān)于手術(shù)后二甲雙胍和其他結(jié)直腸癌治療可能產(chǎn)生的影響尚不確定。研究［59］發(fā)現(xiàn)，在接受手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者中，二甲雙胍的使用與無(wú)復(fù)發(fā)或無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。來(lái)自英國(guó)的一項(xiàng)基于大量人群的分析結(jié)果也不支持診斷后二甲雙胍和伴有T2DM的結(jié)直腸癌患者隊(duì)列生存之間的保護(hù)關(guān)系［60］。因此，二甲雙胍對(duì)術(shù)后接受化療的結(jié)直腸癌患者的OS和DFS的影響仍不確定。

推薦意見(jiàn)：在合并糖尿病且排除二甲雙胍使用禁忌證的情況下，推薦結(jié)直腸息肉切除術(shù)后使用可耐受的最大劑量二甲雙胍（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）；糖尿病合并結(jié)直腸癌患者，推薦常規(guī)使用可耐受的二甲雙胍最大劑量（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦），而結(jié)直腸癌術(shù)后患者不推薦也不反對(duì)使用二甲雙胍（低等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。對(duì)于非糖尿病和高血糖的情況，尚不推薦對(duì)結(jié)直腸癌人群使用二甲雙胍（低等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推 薦）。

3.1.4 前列腺癌

前列腺癌是男性第二大常見(jiàn)惡性腫瘤和第五大惡性腫瘤死亡原因［41］。二甲雙胍與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議，meta分析［61］發(fā)現(xiàn)，T2DM患者前列腺癌的發(fā)病率更低，可能與在未控制的糖尿病中，患者睪酮水平更低有關(guān)。而二甲雙胍治療T2DM可能逆轉(zhuǎn)了抑制雄激素水平的代謝條件，從而使更高水平的雄激素刺激腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和增殖［62］。最新研究［63］也認(rèn)為二甲雙胍會(huì)增加前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)，這可能與二甲雙胍代謝途徑的遺傳變異有關(guān)。然而，更多的研究認(rèn)為二甲雙胍可以降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。2013年，一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的回顧性隊(duì)列研究［64］顯示，二甲雙胍治療可以使前列腺癌的疾病特異性死亡率和全因死亡率下降。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［65］表明，中國(guó)臺(tái)灣省T2DM男性患者使用二甲雙胍可降低前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Yang等［66］在體外研究中發(fā)現(xiàn)，雄激素阻斷療法后加入二甲雙胍能夠誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡，減弱雄激素阻斷療法對(duì)mTOR的激活，減少體外衰老細(xì)胞數(shù)量，并抑制前列腺癌細(xì)胞PDX模型中的腫瘤生長(zhǎng)。二甲雙胍具有作為傳統(tǒng)治療及內(nèi)分泌治療、放療、手術(shù)治療的輔助治療的潛力［62］。

推薦意見(jiàn)：不建議在非糖尿病和高血糖前列腺癌患者嘗試使用二甲雙胍（低等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦），而對(duì)于前列腺癌合并T2DM的患者，若無(wú)二甲雙胍使用禁忌證，推薦常規(guī)使用二甲雙胍（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

3.1.5 胃癌

胃癌是全世界第五大常見(jiàn)惡性腫瘤和第四大惡性腫瘤死亡原因［41］。研究發(fā)現(xiàn)，接受二甲雙胍治療的T2DM患者胃癌風(fēng)險(xiǎn)低于未接受二甲雙胍治療的T2DM患者［67］；二甲雙胍可以顯著降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)病程超過(guò)兩年的患者［68］。在根除幽門(mén)螺桿菌的糖尿病患者中，二甲雙胍治療與較低的胃癌風(fēng)險(xiǎn)有持續(xù)時(shí)間和劑量依賴(lài)性［69］。Lee等［70］將1 974例接受根治性胃切除術(shù)的胃癌患者分為接受二甲雙胍治療的糖尿病組、未接受二甲雙胍治療的糖尿病組和非糖尿病組并進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，在接受胃切除術(shù)的胃癌合并糖尿病患者中，增加二甲雙胍的干預(yù)時(shí)間可以降低胃癌的致死率、復(fù)發(fā)率及全因死亡率。2020年，一項(xiàng)二甲雙胍與糖尿病患者患胃癌風(fēng)險(xiǎn)的回顧性研究［71］顯示，不服用二甲雙胍的胃癌累積發(fā)生率最高，而使用二甲雙胍的非糖尿病組則最低，使用二甲雙胍的糖尿病患者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)較低。這些臨床研究均證明二甲雙胍可以降低胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

推薦意見(jiàn)：在合并T2DM且排除二甲雙胍使用禁忌證的情況下，推薦在胃癌治療常規(guī)方式如根治性手術(shù)、姑息性手術(shù)、化療、靶向治療、放射治療、介入治療、射頻治療等治療效果欠佳的時(shí)候，聯(lián)合可耐受最大劑量的二甲雙胍輔助治療（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。對(duì)于非糖尿病和高血糖的情況，尚不推薦對(duì)胃癌人群使用二甲雙胍（低等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

3.1.6 肝癌

肝癌是全世界第三大惡性腫瘤死亡原因［41，43］。服用二甲雙胍的T2DM患者的原發(fā)性肝癌風(fēng)險(xiǎn)降低［72-73］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究［74］發(fā)現(xiàn)，與其他降糖藥物相比，二甲雙胍可降低原發(fā)性肝癌風(fēng)險(xiǎn)。

二甲雙胍聯(lián)合放療可延長(zhǎng)原發(fā)性肝癌的OS［74］。經(jīng)過(guò)二甲雙胍治療的T2DM患者肝癌的發(fā)病率顯著下降，但二甲雙胍對(duì)非糖尿病的肝病患者中肝癌預(yù)防的影響探索極少。Shankaraiah等［75］通過(guò)四氯化碳處理miR-221過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠構(gòu)建肝硬化背景的肝癌小鼠模型，每天給予二甲雙胍250 mg/kg（相當(dāng)于糖尿病患者1 500 mg/d）干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以改善該模型小鼠的肝功能，抑制肝星狀細(xì)胞激活，減少肝纖維化，減少肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累，延緩失代償性肝硬化進(jìn)展，并可改善該模型小鼠發(fā)展為原發(fā)性肝癌的結(jié)局。該研究推測(cè)二甲雙胍可能有助于改善非糖尿病患者的肝硬化程度和發(fā)展為肝癌的結(jié)局，但今后尚需臨床研究予以證實(shí)。

推薦意見(jiàn)：在合并糖尿病且排除二甲雙胍使用禁忌證的情況下，推薦肝癌患者常規(guī)使用可耐受最大劑量的二甲雙胍（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦），不推薦非糖尿病的肝癌患者常規(guī)使用二甲雙胍（低等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

3.1.7 子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是女性第五大常見(jiàn)惡性腫瘤［76］，而1型子宮內(nèi)膜癌比2型子宮內(nèi)膜癌更常見(jiàn)，預(yù)后更好，2型子宮內(nèi)膜癌分化較差，侵襲能力強(qiáng)，轉(zhuǎn)移快［77］。二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率、臨床結(jié)局和生存期有潛在的益處［78］，二甲雙胍治療可降低子宮內(nèi)膜癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［79-80］，提高合并糖尿病的子宮內(nèi)膜癌患者的生存率［81］，同時(shí)還可以輔助化療［82］。有回顧性研究［83-84］表明，使用二甲雙胍的T2DM患者患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)未下降，二甲雙胍的使用與子宮內(nèi)膜癌的OS和無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）無(wú)關(guān)。

有meta分析［85］顯示，二甲雙胍輔助治療有助于逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜非典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）為正常子宮內(nèi)膜組織，減少與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的細(xì)胞增殖生物標(biāo)志物，延長(zhǎng)子宮內(nèi)膜癌患者的OS。孕激素治療是AEH或早期子宮內(nèi)膜癌的育齡女性中推薦的保留生育能力的治療方式，二甲雙胍聯(lián)合黃體酮治療的女性患者比單獨(dú)使用黃體酮上述疾病復(fù)發(fā)率更低，但緩解率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［86］。一項(xiàng)保留生育能力治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［87］評(píng)估了150例AEH和分化良好的子宮內(nèi)膜樣癌患者的臨床獲益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療16周后，二甲雙胍+甲孕酮組的完全緩解率高于甲孕酮組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（34.3%vs20.7%，P=0.09），而且在AEH患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（39.6%vs20.4%，P=0.04），提示在AEH患者中，二甲雙胍聯(lián)合甲孕酮與單用甲孕酮相比早期緩解率更高。一項(xiàng)納入8項(xiàng)研究、共6 911例患者的meta分析顯示，對(duì)T2DM患者，二甲雙胍能顯著改善OS和PFS。然而，使用二甲雙胍的糖尿病患者與非糖尿病患者的OS和PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［88］。

推薦意見(jiàn)：在排除二甲雙胍使用禁忌證后，子宮內(nèi)膜癌合并T2DM患者，推薦使用可耐受最大劑量的二甲雙胍（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）；對(duì)于AEH或早期子宮內(nèi)膜癌的育齡女性，無(wú)論是否合并糖尿病，在孕激素治療的同時(shí)，排除二甲雙胍使用禁忌證后，在充分知情同意的情況下，推薦聯(lián)合使用可耐受最大劑量的二甲雙胍（中等質(zhì)量證據(jù)，弱推薦）。對(duì)于非糖尿病的1型子宮內(nèi)膜癌患者，不推薦也不反對(duì)使用二甲雙胍（低等質(zhì)量證據(jù)，弱推薦），對(duì)于非糖尿病2型子宮內(nèi)膜癌患者，不推薦使用二甲雙胍（低等質(zhì)量證據(jù)，弱推薦）。

3.1.8 其他惡性腫瘤

近年來(lái)，許多研究［18-31］證實(shí)了二甲雙胍在T2DM合并胰腺癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、白血病、黑色素瘤等其他惡性腫瘤中的確切療效，提示二甲雙胍可以抑制惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。此外，二甲雙胍還可以降低膽管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防糖尿病患者膽管癌的發(fā)生，但對(duì)OS無(wú)影響［89］。二甲雙胍是一種相對(duì)安全的藥物，大多數(shù)患者耐受性好，不良反應(yīng)小，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)［90-91］。乳酸酸中毒是其較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，但較罕見(jiàn)，主要發(fā)生于合并器官損傷的患者中［92-93］，且在大劑量應(yīng)用時(shí)發(fā)生率增加，而在標(biāo)準(zhǔn)的降糖劑量中則較少發(fā)生［94］。在大多數(shù)關(guān)于二甲雙胍抗腫瘤作用的基礎(chǔ)研究［95-97］中，使用的劑量均高于標(biāo)準(zhǔn)的抗糖尿病治療。這使受試動(dòng)物面臨更大的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，包括乳酸酸中毒。因此，目前正在研究減少二甲雙胍的劑量，同時(shí)保持抗癌效果的療法。有meta分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍降低T2DM患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)度和延長(zhǎng)其癌癥發(fā)病時(shí)間的程度取決于二甲雙胍的劑量，無(wú)論二甲雙胍單獨(dú)使用還是與其他降糖藥聯(lián)合使用［98］。目前大多數(shù)惡性腫瘤研究基于糖尿病人群，對(duì)非糖尿病人群缺乏大型臨床研究。

推薦意見(jiàn)：糖尿病合并惡性腫瘤患者常規(guī)使用可耐受的最大劑量二甲雙胍，成人普通片可用的最大劑量為2 550 mg/d，緩釋劑型推薦最大用量為2 000 mg/d ［99］（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。不推薦也不反對(duì)非糖尿病患者使用二甲雙胍（低等質(zhì)量證據(jù)，弱推薦）。

3.2 二甲雙胍聯(lián)合治療

3.2.1 二甲雙胍聯(lián)合化療

腫瘤細(xì)胞經(jīng)常對(duì)使用的多種化療藥物產(chǎn)生多重耐藥，二甲雙胍可通過(guò)多種機(jī)制在聯(lián)合治療中增強(qiáng)化療藥物的療效［100-102］，顯著提高化療藥物敏感性，并克服對(duì)化療藥物的耐藥性［103-104］。一項(xiàng)Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)［105］顯示，患者口服二甲雙胍2 500 mg/d+靜脈注射伊立替康治療后，二甲雙胍聯(lián)合伊立替康治療患者的PFS延長(zhǎng)，且安全性良好，這可能與二甲雙胍提高了伊立替康敏感性有關(guān)。二甲雙胍也可能使癌細(xì)胞對(duì)一些最初敏感的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物重新敏感。在乳腺癌中，二甲雙胍通過(guò)AMPK/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變多藥耐藥特征，使腫瘤細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶、阿霉素和紫杉醇重新敏感［32-33］。二甲雙胍也阻斷了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）再生的途徑［106］，導(dǎo)致NAD的消耗并最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

推薦意見(jiàn)：推薦惡性腫瘤合并糖尿病患者化療時(shí)聯(lián)合小劑量起始二甲雙胍治療，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)肝腎功能和不良反應(yīng)（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

3.2.2 二甲雙胍聯(lián)合放療

放療是針對(duì)惡性腫瘤的一種基本治療方式，可在治療過(guò)程的各個(gè)階段實(shí)施。Rao等［34］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以提高癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。Storozhuk等［107］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能增加體外對(duì)NSCLC的放射敏感性。食管鱗癌患者在接受放療和二甲雙胍治療后，預(yù)后有所改善［35］。在Ⅲ～ Ⅳ期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中，二甲雙胍與順鉑聯(lián)合外照射治療也正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，階段數(shù)據(jù)報(bào)告［108］顯示，其可通過(guò)阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)所需的關(guān)鍵酶，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，縮小腫瘤病灶。目前未見(jiàn)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)直接研究二甲雙胍與放療關(guān)系的報(bào)道。

推薦意見(jiàn)：惡性腫瘤合并糖尿病患者放療時(shí)聯(lián)合最大可耐受劑量的二甲雙胍，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)肝腎功能和不良反應(yīng)（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

4 安全性

4.1 二甲雙胍使用禁忌證

二甲雙胍使用禁忌證包括：①中度和嚴(yán)重腎衰竭或腎功能不全［肌酐清除率（creatinine clearance rate，CrCl）＜45 mL/min或估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜45 mL/(min · 1.73 m2)］；② 可造成組織缺氧的疾?。ㄓ绕涫羌毙曰蚵约膊〉膼夯?，如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死、休克；③嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、低血壓等；④ 已知對(duì)鹽酸二甲雙胍過(guò)敏者；⑤ 急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無(wú)昏迷的酮癥酸中毒（需用胰島素治療）；⑥ 酗酒者；⑦ 接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者，可暫時(shí)停用本品；⑧ 維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

4.2 二甲雙胍常見(jiàn)不良反應(yīng)

二甲雙胍常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛，多發(fā)生于治療早期，多數(shù)患者可耐受。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，上述不良反應(yīng)可基本消失。小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量或改用二甲雙胍緩釋制劑是減少不良反應(yīng)的有效方法。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

致謝：由衷感謝AME出版社學(xué)術(shù)總監(jiān)張開(kāi)平博士和其他對(duì)本共識(shí)提供建議和幫助的專(zhuān)家。