沈岳傳 何慧 張永奎*

肺癌在全球范圍內(nèi)是常見(jiàn)腫瘤之一，發(fā)病率和病死率均位于前列［1-2］。近年來(lái)隨著診治技術(shù)的提升，肺癌患者病死率下降，生存期相對(duì)延長(zhǎng)，隨之肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率相應(yīng)增加［3］。據(jù)報(bào)道，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅為6～10個(gè)月［4］。目前有關(guān)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者相關(guān)臨床特征及預(yù)后的研究還較少［5］。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)為臨床研究提供了良好的數(shù)據(jù)支持［6-7］。而Nomogram圖因其直觀方便的特點(diǎn)已被廣泛應(yīng)用到乳腺癌、前列腺癌等各種醫(yī)學(xué)研究中［8］。本研究提取SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中肺癌骨轉(zhuǎn)移患者資料，對(duì)影響肺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的相關(guān)臨床病理因素進(jìn)行探討，建立肺癌骨轉(zhuǎn)移Nomogram預(yù)測(cè)模型，并對(duì)此模型進(jìn)行驗(yàn)證，為肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床治療提供一定理論支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 從美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)監(jiān)督、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)中收集2010年1月至2015年12月肺癌患者相關(guān)資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年滿(mǎn)18周歲；（2）病理診斷為單原發(fā)性肺癌，而非多原發(fā)性；（3）有明確的病理診斷；（4）有完整的隨訪(fǎng)信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多原發(fā)癌；（2）患者的相關(guān)信息存在缺失。

1.2 方法 納入的變量包括年齡、性別、種族、婚姻狀況、腫瘤原發(fā)部位、病理類(lèi)型、組織學(xué)等級(jí)、手術(shù)情況、放療情況、化療情況、T分期和N分期。（1）年齡分為四組：≤60歲、61～70歲、71～80歲、＞80歲；（2）性別分為男性和女性；（3）種族包括白人、黑人、其他（包括黃種人、棕色人等）三組；（4）婚姻分為已婚和未婚；（5）原發(fā)部位分為右上肺、右中肺、右下肺、左上肺、左下肺；（6）病理類(lèi)型分為腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌、其他（包括腺鱗癌、大細(xì)胞癌等）；（7）組織學(xué)等級(jí)分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)四組；（8）根據(jù)有無(wú)手術(shù)分為手術(shù)組和未手術(shù)組；（9）根據(jù)放療情況分為放療組和未放療組；（10）根據(jù)化療情況分為化療組和未化療組；（11）T分期分成T1、T2、T3、T4、Tx 5組；（12）N分期分成N0、N1、N2、N3、NX，其中T分期和N分期標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第7版TNM分期；（13）按轉(zhuǎn)移部位分為：①無(wú)器官轉(zhuǎn)移或單獨(dú)骨轉(zhuǎn)移，②合并腦轉(zhuǎn)移，③合并肝轉(zhuǎn)移，④合并肺轉(zhuǎn)移，⑤多發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中共提取74,466例患者信息，采用R軟件（3.6.2版本）中隨機(jī)抽樣函數(shù)按7：3比例分成建模組和驗(yàn)證組，其中建模組52,128例，驗(yàn)證組22338例。兩組比較采用卡方檢驗(yàn)。建模組中的變量包括年齡、性別、種族、婚姻、腫瘤原發(fā)部位、病理類(lèi)型、組織學(xué)等級(jí)、手術(shù)情況、放療情況、化療情況、T分期和N分期等單因素分析采用卡方檢驗(yàn)，并利用Lasso回歸分析篩選影響肺癌骨轉(zhuǎn)移的因素，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變量引入多因素Logistic回歸分析中，得到獨(dú)立預(yù)后因素，以此為基礎(chǔ)構(gòu)建列線(xiàn)圖生存預(yù)測(cè)模型，采用C指數(shù)和接受者操作特性曲線(xiàn)（ROC）對(duì)該模型進(jìn)行評(píng)價(jià)并繪制校正曲線(xiàn)。使用驗(yàn)證組中病例對(duì)該模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，將驗(yàn)證組數(shù)據(jù)進(jìn)行1000次重采樣繪制校正曲線(xiàn)并計(jì)算C指數(shù)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 建模組和驗(yàn)證組臨床病理因素比較 見(jiàn)表1。

表1 建模組和驗(yàn)證組患者變量單因素比較［n（%）］

表1 （續(xù)）

2.2 單因素分析 影響肺癌骨轉(zhuǎn)移的變量有12個(gè)，分別為年齡、性別、種族、婚姻狀況、病理類(lèi)型、組織學(xué)等級(jí)、手術(shù)情況、放療情況、化療情況、T分期、N分期、轉(zhuǎn)移情況（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 肺癌骨轉(zhuǎn)移影響因素單因素分析（建模組）

2.3 Lasso回歸分析 對(duì)建模組中影響肺癌骨轉(zhuǎn)移的各變量進(jìn)行l(wèi)asso回歸分析，剔除了種族這個(gè)變量，共篩選出12個(gè)變量，為年齡、性別、婚姻狀況、腫瘤原發(fā)部位，病理類(lèi)型、組織學(xué)等級(jí)、手術(shù)情況、放療情況、化療情況、T分期和N分期、轉(zhuǎn)移情況。見(jiàn)圖1、2。

圖1 Lasso回歸系數(shù)變化圖

圖2 Lasso回歸CV變化情況

2.4 多因素分析 由于單因素方差分析結(jié)果和lasso回歸分析結(jié)果存在差異，結(jié)合專(zhuān)業(yè)知識(shí)判斷，將所有研究變量納入多因素Logistic回歸分析中，結(jié)果顯示，年齡增加、性別為女、行手術(shù)治療為肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的保護(hù)因素；另外在病理類(lèi)型方面，腺癌比鱗癌、小細(xì)胞肺癌或其他類(lèi)型肺癌發(fā)生肺癌骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低（P＜0.05）。已婚，組織分級(jí)增高、T分期增高、N分期增高，合并轉(zhuǎn)移器官增多，發(fā)生肺癌骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 肺癌骨轉(zhuǎn)移影響變量多因素分析

表3 （續(xù)）

2.5 Nomogram圖構(gòu)建 根據(jù)單因素分析和多因素Logistic結(jié)果，結(jié)合專(zhuān)業(yè)知識(shí)判斷，Nomogram 圖構(gòu)建中共納入11個(gè)變量（年齡、性別、婚姻狀況、病理類(lèi)型、組織學(xué)等級(jí)、手術(shù)情況、放療情況、T分期、N分期、轉(zhuǎn)移情況），見(jiàn)圖3。根據(jù)每個(gè)變量的不同分類(lèi)垂直投射到向上的小標(biāo)尺（Points）得到每一項(xiàng)的分值，分值越高，肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，將每一項(xiàng)的分值相加得到總分，從總標(biāo)尺（Total Points）垂直投射到下方的風(fēng)險(xiǎn)欄（Risk）即得到肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生概率。

圖3 預(yù)測(cè)肺癌骨轉(zhuǎn)移Nomogram圖

2.6 Nomogram圖驗(yàn)證 對(duì)構(gòu)建的Nomogram圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證，建模組一致性指數(shù)（C-index）為0.835（95%CI：0.831～0.839），驗(yàn)證組的 C 指數(shù)為 0.836（95%CI：0.829～0.843），表明該模型具有良好的預(yù)測(cè)功能。建模組和驗(yàn)證組的校正圖曲線(xiàn)均靠近理想的45°虛線(xiàn)，建模組ROC曲線(xiàn)AUC為0.819，驗(yàn)證組AUC為0.820，表明該模型預(yù)測(cè)能力較好。見(jiàn)圖4、5。

圖4 建模組和驗(yàn)證組校正曲線(xiàn)圖

圖5 建模組和驗(yàn)證組ROC曲線(xiàn)圖

3 討論

肺癌是全球最常見(jiàn)腫瘤，不僅發(fā)病率和病死率高，腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也常見(jiàn)［5，10］。骨骼是肺癌常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位之一，據(jù)報(bào)道，約15%～40%的肺癌會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移［11］。良好的預(yù)測(cè)模型可提高肺癌骨轉(zhuǎn)移患者早期發(fā)現(xiàn)率，有助于臨床醫(yī)師做出針對(duì)性治療，從而改善其預(yù)后。可能是由于單中心肺癌骨轉(zhuǎn)移患者病例較少，目前尚無(wú)較為完善的可預(yù)測(cè)肺癌骨轉(zhuǎn)移的評(píng)分系統(tǒng)。

本研究中年齡為發(fā)生肺癌骨轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素，即隨著年齡增長(zhǎng)，肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低，這與SILVA等［12］研究結(jié)果一致，其對(duì)非小細(xì)胞肺癌中骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行臨床病理特征分析發(fā)現(xiàn)，年齡增加1歲，非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率即下降3%。這可能是由于年輕的肺癌患者預(yù)后較好，增加肺癌發(fā)展為骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。另外，肺癌轉(zhuǎn)移除血液轉(zhuǎn)移途徑外還有一條重要途徑即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑，而有報(bào)道認(rèn)為，隨著年齡增長(zhǎng)人類(lèi)的癌癥免疫監(jiān)視體系功能會(huì)逐漸減弱，淋巴結(jié)也隨之退化，且淋巴回流減少，從而減少肺癌轉(zhuǎn)移至骨的風(fēng)險(xiǎn)［13］。

近年來(lái)，男性肺癌發(fā)病率有下降趨勢(shì)，女性肺癌發(fā)病率卻有增加趨勢(shì)，這可能與近年來(lái)女性吸煙人數(shù)增加相關(guān)［14］。性別對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移的影響已有研究［11］，多數(shù)認(rèn)為性別對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但本研究結(jié)果顯示，男性比女性更易發(fā)生肺癌骨轉(zhuǎn)移，這可能與男性更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，引起肺癌骨轉(zhuǎn)移中性別差異的具體病理生理機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

據(jù)多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，婚姻是較多癌癥發(fā)生的保護(hù)性因素［15］，同時(shí)與未婚人士相比，已婚人士的生存期較長(zhǎng)，這可能是良好的家庭關(guān)系以及家人的照顧對(duì)患者產(chǎn)生積極正面的影響，良好的心理狀態(tài)及經(jīng)濟(jì)支持使患者生存期相對(duì)延長(zhǎng)。在本研究中，婚姻為肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可能是已婚組相對(duì)生存期較長(zhǎng)，增加腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率。

目前有多篇文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為肺癌骨轉(zhuǎn)移與其原發(fā)部位腫瘤的病理類(lèi)型有關(guān)，其中肺腺癌更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［16］。本研究中也發(fā)現(xiàn)與鱗癌比，腺癌和小細(xì)胞肺癌更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。這可能是由于腺癌侵襲性較強(qiáng)，且腫塊多位于肺邊緣區(qū)，易直接侵犯脊柱或肋骨。也有可能骨組織中血運(yùn)豐富，而肺腺癌腫瘤細(xì)胞易通過(guò)血行轉(zhuǎn)移途徑轉(zhuǎn)移至骨組織。腫瘤細(xì)胞一到達(dá)骨髓的微環(huán)境中，便可分泌特殊細(xì)胞因子，增加RANK配體的表達(dá)等，加速破骨形成，其具體的病理分子機(jī)制需進(jìn)一步研究［17］。對(duì)于組織學(xué)分級(jí)，一般認(rèn)為高分化腫瘤發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率低，腫瘤細(xì)胞隨著分化程度的降低而侵襲性增強(qiáng)，本研究結(jié)果與以往研究一致，但當(dāng)組織學(xué)分級(jí)為Ⅳ級(jí)最低分化時(shí)，肺癌骨轉(zhuǎn)移率并非最高，這可能是因當(dāng)腫瘤分化太低時(shí)，腫瘤惡性程度高，患者生存周期短，來(lái)不及發(fā)展為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

目前較少有研究能直接證明行手術(shù)治療可預(yù)防骨轉(zhuǎn)移發(fā)生，但本研究發(fā)現(xiàn)行手術(shù)治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素，且在Nomogram圖中行手術(shù)治療這一項(xiàng)所占分值較高，即行手術(shù)組中肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生概率較低，但這也有可能是由于在肺癌確診有轉(zhuǎn)移時(shí)即失去手術(shù)價(jià)值，因此非手術(shù)組中肺癌骨轉(zhuǎn)移率高。本研究中放療治療反而為肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，這可能是由于患者在確診有轉(zhuǎn)移時(shí)即行放療治療，行放療組中肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高。而化療對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

關(guān)于TNM分期，T分期主要反映腫瘤原發(fā)灶的體積大小，周?chē)?rùn)情況，N分期指淋巴結(jié)浸潤(rùn)情況，是腫瘤進(jìn)展程度的重要指標(biāo)之一，也是評(píng)估放化療效果的重要指標(biāo)。多篇研究指出，TNM分期是影響腫瘤預(yù)后的重要因素［7］，另外T分期和N分期越高，肺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移概率隨之升高，本研究結(jié)果與此類(lèi)似，T分期和N分期是肺癌骨轉(zhuǎn)移模型構(gòu)建的重要影響因素。對(duì)于腫瘤大于5cm，發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者，臨床醫(yī)師要提高警惕，注意其發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的可能，及時(shí)進(jìn)行針對(duì)性治療。關(guān)于多發(fā)轉(zhuǎn)移情況，本研究結(jié)果顯示，合并其他器官轉(zhuǎn)移是肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其中合并肝轉(zhuǎn)移發(fā)生骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最高，甚至高于合并多發(fā)器官轉(zhuǎn)移組，但這其中的原因尚不清楚，需進(jìn)一步深入研究。