賀茂銀 寇繼光

患者，女，54歲，因“反復(fù)腹瀉伴四肢疼痛22年，四肢疼痛加重5天”于2019年11月15日入院?；颊叻磸?fù)腹瀉22年，每日5～20余次，多在夜間出現(xiàn)，多為水樣便，混有未消化的食物，每次量約80～100 ml，每月僅有2～3日每日大便1次，為稀糊狀，伴反酸、上腹部灼熱感，伴間斷雙手、雙足末端皮膚遇冷后出現(xiàn)發(fā)涼、蒼白、發(fā)紫，秋冬季明顯，雙手指末端酸脹疼痛，伴晨僵，活動(dòng)后可緩解，有口腔潰瘍、猖獗齲齒、口干及吞咽梗阻感。20余年來(lái)體重下降約5 kg。2011年曾于我院門(mén)診就診，考慮為慢性胃炎，給予“蘭索拉唑”、“多潘立酮”口服后反酸癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但仍感胃灼熱。2015年于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮為“硬皮病”，口服“中藥”(具體不詳)28天后癥狀無(wú)緩解。2018年4月于我院行電子胃鏡檢查結(jié)果示：慢性淺表性胃炎(Ⅰ級(jí))；電子結(jié)腸鏡檢查結(jié)果示：結(jié)腸息肉。2019年11月10日患者感四肢末端遇冷后腫脹疼痛加重，11月15日來(lái)我院就診。體格檢查：體重45 kg，身高152 cm，BMI 19.48 kg/m2，體溫36.3 ℃，呼吸20次/分，脈搏68次/分，血壓126/80 mmHg，心、肺、腹體格檢查未見(jiàn)明顯異常。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、電解質(zhì)、凝血功能、肝炎全套、甲狀腺功能、微量元素5項(xiàng)、抗環(huán)瓜氨酸抗體、抗角蛋白抗體(AKA)、類風(fēng)濕因子(RF)、人類白細(xì)胞抗原(B27)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、糞便常規(guī)+潛血、糞便培養(yǎng)+藥敏、小便常規(guī)均正常。補(bǔ)體C3 1.08 g/L(0.75～1.35 g/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，補(bǔ)體C4 0.44 g/L(0.09～0.36 g/L)；免疫球蛋白(Ig)G 17.40 g/L(8～16 g/L)，IgA 2.15 g/L(0.7～3.3 g/L)，IgM 0.31 g/L(0.5～2.2 g/L)；狼瘡全套：抗核抗體(+)；抗核抗體主核型滴度1∶1 000；抗核抗體次核型滴度1∶320；抗U1-nRNP抗體(+)；抗SS-A/Ro52抗體(+)；食物不耐受試驗(yàn)(14項(xiàng))：雞肉 76.18(+)，豬肉 69.03(+)，蝦 62.82(+)，西紅柿 60.97(+)，大豆 272.27(+++)；胸部CT檢查結(jié)果示:1.雙肺間質(zhì)性病變；2.主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化；3.食管食糜留存。心臟超聲檢查結(jié)果示：主動(dòng)脈瓣反流，左室舒張功能減低。肝膽脾胰雙腎輸尿管+彩色多普勒能量圖超聲檢查結(jié)果示：肝內(nèi)鈣化灶，膽囊結(jié)石。唾液腺動(dòng)態(tài)顯像(ECT)：雙側(cè)頜下腺攝取功能受損，雙側(cè)腮腺攝取功能減低，結(jié)合臨床考慮干燥綜合征可能性大?；颊咭蛴懈篂a，吞咽梗阻癥狀，消化內(nèi)科會(huì)診后建議完善消化道鋇餐、胃腸鏡檢查。上消化道及胃排空造影結(jié)果示：食道：食管下段呈鳥(niǎo)嘴狀改變，鋇劑通過(guò)緩慢，其上食管擴(kuò)張明顯，未見(jiàn)明顯龕影及充盈缺損征象；黏膜規(guī)則，壁柔軟。胃：“魚(yú)鉤”型，位置張力中等；黏膜稍亂，未見(jiàn)明顯龕影及充盈缺損征象；蠕動(dòng)及排空差，其內(nèi)見(jiàn)較多空腹潴留液。十二指腸：球部呈三角形，充盈可，未見(jiàn)明顯龕影及充盈缺損征象；降部、水平部及升部未見(jiàn)明顯異常；提示賁門(mén)失遲緩可能；胃炎。電子腸鏡檢查未見(jiàn)明顯異常。我院腸鏡活檢標(biāo)本病理檢查結(jié)果示：(回腸末端、盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸)送檢黏膜呈慢性炎癥改變(圖1)?；颊吒稍锞C合征、系統(tǒng)性硬化病診斷明確，腹瀉原因未明，予白芍總苷膠囊0.6 g每天2次，甲潑尼龍40 mg每天1次，連用12天，后逐漸減量至甲潑尼龍16 mg每天1次，環(huán)磷酰胺400 mg每天1次(連用兩天)，根據(jù)食物不耐受結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行飲食宣教，患者腹瀉次數(shù)減少至每晚6～12次，遂出院。考慮腹瀉病因未明確診斷，遂將腸鏡活檢標(biāo)本外送病理會(huì)診，會(huì)診意見(jiàn)：回腸末端：慢性小腸炎；盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸：結(jié)腸黏膜輕度上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，其他未見(jiàn)明顯異常。至此，患者慢性腹瀉考慮診斷為顯微鏡結(jié)腸炎(MC)，電話聯(lián)系患者，囑其口服美沙拉嗪0.5 g每天3次，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片1.5 g每天3次，蒙脫石散3 g每天3次。電話隨訪得知患者口服上述3種藥物1個(gè)月后自行停用，腹瀉次數(shù)為每晚6～8次。因患者未堅(jiān)持用藥，未能繼續(xù)觀察后續(xù)治療效果。

圖1 患者盲腸病理檢查結(jié)果：盲腸黏膜輕度上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多[蘇木素-伊紅(HE)染色，×100]

討 論

MC是一種以慢性水樣、非血性腹瀉為主要臨床表現(xiàn)，結(jié)腸鏡下可無(wú)或只有輕度的內(nèi)鏡下異常改變而病理學(xué)檢查在顯微鏡下可見(jiàn)特異性改變的臨床疾病。近年來(lái),MC的發(fā)病率呈迅速增加趨勢(shì)，歐洲和北美為高發(fā)地區(qū)，有報(bào)道顯示其與炎癥性腸病同樣多見(jiàn)[1-2]，因此該病越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生的重視。

Raed等[3]于1980年首次報(bào)道了原因不明的腹瀉患者，結(jié)腸鏡檢查無(wú)明顯異常，但結(jié)腸黏膜活檢在顯微鏡下可見(jiàn)黏膜有非特異性炎癥，即命名為MC。以往認(rèn)為MC包括淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎(LC)與膠原性結(jié)腸炎(CC)兩種亞型，是老年女性慢性水樣腹瀉的常見(jiàn)原因[4]。MC的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與機(jī)體自身免疫失調(diào)、藥物、感染、吸煙等多種因素有關(guān)。MC與非甾體抗炎藥、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、卡馬西平及他汀類藥物等有關(guān),同時(shí)MC患者易合并風(fēng)濕性疾病、甲狀腺疾病等免疫相關(guān)疾病。本例患者有質(zhì)子泵抑制劑用藥史，伴隨干燥綜合征及系統(tǒng)性硬化病，易發(fā)生MC。MC的臨床表現(xiàn)主要有慢性水樣非血性腹瀉、痙攣性腹痛、體重下降與乏力，少見(jiàn)嚴(yán)重脫水、粘液血便，腹瀉可達(dá)20～30次/日，夜間腹瀉尤其頻繁[5]。MC的治療尚無(wú)特效藥物，布地奈德是目前推薦的一線治療藥物，有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明其對(duì)誘導(dǎo)和維持緩解有效且安全[6]。LC與CC的組織病理學(xué)診斷依據(jù)是結(jié)腸活檢黏膜呈炎癥改變或上皮下出現(xiàn)膠原帶增厚[7]。LC的組織病理學(xué)表現(xiàn)為：(1)上皮細(xì)胞內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，>20/100個(gè)上皮細(xì)胞；(2)固有層炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，主要為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞；(3)上皮損傷，如細(xì)胞壓扁或分離；(4)上皮下膠原不存在或上皮下膠原層厚度<10 μm。CC的組織病理學(xué)表現(xiàn)為：(1)上皮下膠原層增厚>10 μm；(2)固有層炎癥,主要是淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞；(3)上皮損傷,如細(xì)胞壓扁和分離。

研究認(rèn)為，MC的組織病理學(xué)診斷仍存在不確定性[8]。MC可能是一種異質(zhì)性疾病，除了經(jīng)典的LC與CC兩種形式外，越來(lái)越多的報(bào)告顯示臨床確診MC患者的結(jié)腸活檢組織學(xué)改變不典型。Tulassay等[9]研究發(fā)現(xiàn)，LC與CC之間的病理過(guò)程可能相互轉(zhuǎn)化。最近的歐洲顯微結(jié)腸炎指南[10-11]認(rèn)為MC主要包括3種組織學(xué)亞型：LC、CC和不完整的顯微鏡結(jié)腸炎(MCi)。MCi包括不完整的CC(CCi，上皮下膠原纖維增厚>5 μm但<10 μm)和不完整的LC(LCi，>10個(gè)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞但≤20個(gè)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞及正常的膠原蛋白帶)。CCi、LCi的固有層均顯示炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。Bj?rnbak等[12]亦提出MCi的概念，表現(xiàn)為固有層中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加，隱窩結(jié)構(gòu)變形，膠原條帶異常增厚<10 μm和(或)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，數(shù)量<20/100個(gè)上皮細(xì)胞。也有研究提出MC包括經(jīng)典型和非經(jīng)典型兩種形式[13]。LC的非經(jīng)典型形式包括隱窩型LC、巨細(xì)胞型LC、少細(xì)胞型淋巴細(xì)胞結(jié)腸炎及淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎伴IBD樣改變。

本例患者有慢性水樣腹瀉史，結(jié)腸鏡檢查未見(jiàn)異常，最終結(jié)腸黏膜活檢提示結(jié)腸黏膜輕度上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，同時(shí)本例患者合并自身免疫性疾病，治療上給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及止瀉等對(duì)癥處理，隨訪患者腹瀉無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)合患者的癥狀體征、結(jié)腸鏡檢查及結(jié)腸黏膜病理檢查結(jié)果，該患者結(jié)腸黏膜上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量未達(dá)到診斷LC的標(biāo)準(zhǔn)，但可診斷為L(zhǎng)Ci，仍然屬于MC的范疇。

慢性腹瀉的發(fā)病與胃腸道感染、腫瘤、機(jī)體免疫、食物不耐受、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常及物理化學(xué)因素等密切相關(guān)[14]。與引起慢性腹瀉的其他原因相比，大部分臨床醫(yī)生對(duì)MC的認(rèn)識(shí)尚有欠缺，對(duì)結(jié)腸鏡下肉眼觀察結(jié)腸黏膜正?；蜉p微異?；颊叩牟∽兘M織病理檢查不足，極易漏診。MC誤診的原因主要是MC癥狀易與腸易激綜合征(IBS)的癥狀重疊[15]。該患者在住院期間未明確診斷為MC，治療效果不理想歸因于臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生對(duì)MC的認(rèn)識(shí)不夠。同時(shí)該患者對(duì)多種食物不耐受，也是加重慢性腹瀉的原因之一?？紤]患者對(duì)大豆、雞肉等食物不耐受，而不耐受食物可作為抗原刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，長(zhǎng)期刺激產(chǎn)生黏膜慢性炎癥，最終也可加重慢性腹瀉。所以在臨床上遇到慢性水樣腹瀉的老年女性患者，尤其當(dāng)患者長(zhǎng)期使用抑酸藥物、合并全身免疫相關(guān)疾病等，原發(fā)疾病不能解釋慢性腹瀉，治療效果不佳時(shí)，應(yīng)高度懷疑MC的可能。

近年來(lái)，腹瀉患者中結(jié)腸鏡檢查腸黏膜正常者逐年增多，即使結(jié)腸鏡下肉眼正?；蜉p微異常，也應(yīng)在結(jié)腸鏡下多點(diǎn)取組織進(jìn)行病理檢查進(jìn)行鑒別。鑒于國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生對(duì)MC的認(rèn)識(shí)不足，為更好地指導(dǎo)臨床治療提供理論依據(jù)，改善患者的生活質(zhì)量，還有待進(jìn)行多中心、高質(zhì)量的臨床研究深入了解此疾病。