任 曼，劉夢(mèng)曉，李 丹，任祥清，周永寧

（1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

藥物臨床試驗(yàn)是新藥上市前后驗(yàn)證其有效性和安全性的重要環(huán)節(jié)，是評(píng)價(jià)一種新的治療或干預(yù)方法的安全性和有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”［1］。嚴(yán)重不良事件（SAE）是指臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的，需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、導(dǎo)致傷殘、影響工作能力、危及生命及死亡、導(dǎo)致先天畸形等的事件［2］。當(dāng)發(fā)生SAE 時(shí)，研究者必須在24 h 內(nèi)報(bào)告，并確保相關(guān)受試者均能得到及時(shí)、合理、有效的救治［3］。本研究中對(duì)醫(yī)院上報(bào)的藥物臨床試驗(yàn)中受試者發(fā)生的SAE 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，為促進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和規(guī)范化管理提供參考［4］?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

收集醫(yī)院2016 年1 月至2019 年12 月上報(bào)藥物臨床試驗(yàn)中65 例受試者發(fā)生的SAE，采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)65 例受試者發(fā)生的SAE 報(bào)告中涉及臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，受試者性別、年齡，以及上報(bào)科室，報(bào)告類型，SAE 在不同藥物種類的分布、類型、轉(zhuǎn)歸、與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性、對(duì)臨床試驗(yàn)的影響進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與回顧性分析。將同一SAE 上報(bào)的首次報(bào)告、隨訪、總結(jié)報(bào)告、修正報(bào)告作為1 例SAE，統(tǒng)計(jì)SAE 類型及與試驗(yàn)藥物相關(guān)性時(shí)，若首次報(bào)告、隨訪、總結(jié)報(bào)告不完全一致，則以總結(jié)報(bào)告為準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 上報(bào)SAE 的科室分布及涉及項(xiàng)目

共發(fā)生SAE 129 例次（包括1 例妊娠事件），其中2016 年21 例次，2017 年36 例次，2018 年37 例次，2019 年35 例次。血液科上報(bào)例數(shù)及涉及藥物臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目數(shù)均最多，詳見表1。

表1 上報(bào)SAE 的科室分布及涉及藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目Tab.1 Distribution of departments reporting SAEs and number of drug clinical trials

2.2 發(fā)生SAE 受試者的性別與年齡

65 例SAE 受試者中，男性多于女性，主要年齡段為50～69 歲。詳見表2。

表2 發(fā)生SAE 受試者的性別與年齡［例（%），n ＝65］Tab.2 Sex and age distribution of subjects with SAEs［case（%），n ＝65］

2.3 SAE 藥物種類及涉及藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目

65 例SAE 受試者中，按試驗(yàn)藥物注冊(cè)分類統(tǒng)計(jì)，化學(xué)藥品共發(fā)生32 例，涉及臨床試驗(yàn)項(xiàng)目16 項(xiàng)；治療用生物制品及新生物制品共發(fā)生33 例，涉及12 個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目（劑型均為注射劑）。按藥理作用分類統(tǒng)計(jì)，抗病毒藥物發(fā)生最多（11 例），涉及5 個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。詳見表3 和表4。

表3 SAE 藥物種類及涉及臨床試驗(yàn)項(xiàng)目Tab.3 Distribution of SAEs in different drug types and the number of related clinical trials

表4 SAE 藥理學(xué)分類及涉及臨床試驗(yàn)項(xiàng)目Tab.4 SAEs classified by pharmacology and the number of related clinical trials

2.4 SAE 對(duì)受試者及臨床試驗(yàn)的影響、與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性及轉(zhuǎn)歸

65 例SAE 中，對(duì)受試者最多見的影響是導(dǎo)致住院，對(duì)臨床試驗(yàn)最多見的影響是繼續(xù)用藥，詳見表5 和表6。SAE 與研究藥物的相關(guān)性以“肯定無(wú)關(guān)”最多見，詳見表 7。治 療 后 好 轉(zhuǎn)44 例（67.69% ），治 愈19 例（29.23% ），死亡2 例（3.08%）。

表5 SAE 對(duì)受試者及臨床試驗(yàn)的影響［例（%），n ＝65］Tab.5 Effect of SAEs on subjects and clinical trials［case（%），n ＝65］

表6 SAE 對(duì)臨床試驗(yàn)的影響［例（%），n ＝65］Tab.6 Effect of SAEs on clinical trials［case（%），n ＝65］

表7 SAE 與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性［例（%），n ＝65］Tab.7 Correlation between SAEs and test drugs［case（%），n ＝65］

3 討論

通過收集我院2016 年1 月至2019 年12 月的129例次藥物臨床試驗(yàn)SAE 報(bào)告，最終納入65 例SAE。其中，1 例最多上報(bào)了4 次SAE 報(bào)告，19 例為首次報(bào)告、隨訪、總結(jié)一次報(bào)告完成，首次報(bào)告至最終轉(zhuǎn)歸的總結(jié)報(bào)告，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)超8 個(gè)月，1 例受試者住院出現(xiàn)了帶狀皰疹、糖尿病并發(fā)癥、尿路感染，研究者上報(bào)8 次SAE報(bào)告，按3 例SAE 統(tǒng)計(jì)。

由統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見，血液科、心內(nèi)科、感染科、呼吸科為SAE 高發(fā)科室，其中血液科是我院藥物臨床試驗(yàn)的主力科室，承擔(dān)我院多項(xiàng)新藥的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，受試者相對(duì)較多，因此其發(fā)生SAE 的比例也相對(duì)較高。其次，心內(nèi)科項(xiàng)目受試者多為老年心腦血管病患者，常合并其他慢性疾病，因此發(fā)生SAE 的比例也相對(duì)較高。65 例SAE 中，男性多于女性，這可能與納入我院藥物臨床試驗(yàn)的受試者中男性占比較大有關(guān)，有的項(xiàng)目受試者均為男性，如血友病甲的治療項(xiàng)目。50 歲以上受試者占比最高，可能由于隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)的免疫、新陳代謝及其他生理機(jī)能都隨之減退，易合并其他疾病，對(duì)藥物的代謝能力也在逐漸減弱，易導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積，更易發(fā)生SAE［5］。故應(yīng)加強(qiáng)對(duì)高齡受試者的關(guān)注和管理。

根據(jù)試驗(yàn)藥物注冊(cè)分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，65 例SAE 中，治療用生物制品和化學(xué)藥品（1 類）較多，與我院承擔(dān)臨床試驗(yàn)的相對(duì)藥物及項(xiàng)目數(shù)量最多有關(guān)。按藥理學(xué)作用將28 項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究藥物劃分為9 類，其中抗病毒類藥物發(fā)生SAE 最多，提示我院應(yīng)加強(qiáng)此類試驗(yàn)藥物的監(jiān)控，這類藥物主要通過干擾病毒核酸復(fù)制來發(fā)揮抗病毒的療效，在腎功能不全、特異質(zhì)及兒童受試者中易發(fā)生不良事件，主要是由用藥劑量和濃度過大，靜脈滴速過快，藥物純度偏低或肝腎功能障礙而降低藥物的代謝能力引起［6］。

我院最主要的SAE 類型是導(dǎo)致住院，其次是重要醫(yī)學(xué)事件、延長(zhǎng)住院時(shí)間，這與既往報(bào)道結(jié)果基本一致［7］；SAE 與研究藥物的相關(guān)性主要是“肯定無(wú)關(guān)”或“無(wú)關(guān)”，其次為“可能無(wú)關(guān)”。65 例SAE 中，停藥9 例；已完成治療的，在隨訪期23 例，提示應(yīng)加強(qiáng)對(duì)完成治療療程受試者的隨訪管理，對(duì)出現(xiàn)SAE 的受試者及時(shí)采取有效的治療措施，保障其安全［8］。通過長(zhǎng)期的追蹤隨訪，大部分受試者經(jīng)過及時(shí)診治轉(zhuǎn)歸良好，達(dá)到好轉(zhuǎn)或治愈水平，但仍有2 例受試者（血液科晚期腫瘤患者）因病情加重導(dǎo)致死亡。與馮惠平等［9］報(bào)道的結(jié)果相比，我院發(fā)生SAE 受試者的臨床轉(zhuǎn)歸情況相對(duì)較好。但本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，研究結(jié)論代表性有限，還需進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究。

藥物臨床試驗(yàn)是對(duì)藥物的療效及安全性的評(píng)價(jià)，同時(shí)也關(guān)系著每個(gè)受試者的安全。因此，要通過加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)控，完善相關(guān)管理制度，嚴(yán)格執(zhí)行SAE 上報(bào)制度和處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，同時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行健康宣教，在進(jìn)行有效藥物臨床試驗(yàn)的過程中，切實(shí)保障每位受試者的合法權(quán)益和生命安全［7，10-11］。