劉芳芳，包關(guān)水，2，閆夢(mèng)俠

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200011；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心，上海 200025

頭痛是神經(jīng)內(nèi)科門診最常見的癥狀之一，90%的人一年內(nèi)都會(huì)發(fā)生頭痛［1］。頭痛分為原發(fā)性頭痛和繼發(fā)性頭痛，原發(fā)性頭痛占神經(jīng)內(nèi)科門診頭痛的80%以上。據(jù)報(bào)道，我國(guó)原發(fā)性頭痛患病率已經(jīng)高達(dá)23.8%［2］。由于龐大的人口基數(shù)，據(jù)估計(jì)，中國(guó)可能是世界上頭痛人口最多的國(guó)家［3］。盡管大部分頭痛不會(huì)危害患者的生命，但對(duì)患者的生理、心理、家庭以及國(guó)民經(jīng)濟(jì)都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)［4-5］。

在原發(fā)性頭痛中，偏頭痛和緊張型頭痛的患病率位居前2位，其中偏頭痛為9.3%，緊張型頭痛為10.3%［2］。數(shù)據(jù)［6］顯示，偏頭痛的發(fā)作頻率和程度會(huì)大大影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可致殘。偏頭痛包括無先兆偏頭痛和有先兆偏頭痛。無先兆偏頭痛是持續(xù)4～72 h的反復(fù)頭痛；典型表現(xiàn)為頭痛呈單側(cè)、搏動(dòng)性，中重度日常體力活動(dòng)可加劇，伴惡心/嘔吐、畏光/畏聲。而有先兆偏頭痛則是在頭痛發(fā)作之前逐漸出現(xiàn)單側(cè)可完全恢復(fù)的視覺、感覺或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。緊張型頭痛則是原發(fā)性頭痛最常見的類型：頭痛發(fā)作不頻繁，每次持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)日；典型表現(xiàn)為輕到中度雙側(cè)壓迫性或緊箍樣頭痛，不因日常體力活動(dòng)而加重，常不伴隨惡心/嘔吐或畏光/畏聲。盡管典型的偏頭痛和緊張型頭痛具有很大差異，但大多數(shù)患者的癥狀并不典型，尤其是無先兆偏頭痛和緊張型頭痛，對(duì)兩者的鑒別經(jīng)常存在困難。

目前國(guó)內(nèi)外通行的頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)際頭痛疾患分類標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ（international classification of headache disorder Ⅲ，ICHD Ⅲ）［7］，但由于認(rèn)識(shí)不足以及對(duì)頭痛的不重視，各級(jí)醫(yī)院的臨床醫(yī)師仍使用不規(guī)范的頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類，如“血管性頭痛”“神經(jīng)性頭痛”“血管神經(jīng)性頭痛”等。因此，規(guī)范頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高診斷準(zhǔn)確率顯得尤為重要。

臨床決策模型或臨床預(yù)測(cè)模型是指利用多因素模型估算患有某種疾病的概率，是實(shí)現(xiàn)正確診斷、個(gè)體化精準(zhǔn)治療的一種有效方式。目前對(duì)頭痛相關(guān)決策模型的研究，主要是基于ICHD及機(jī)器學(xué)習(xí)。如尹梓名等［8］提出的原發(fā)性頭痛輔助決策系統(tǒng)，盡管在門診評(píng)估過程中取得了較好的敏感度和特異度，但對(duì)于非典型的頭痛患者，該系統(tǒng)可能無法正確判別。有學(xué)者［9-11］曾提出通過機(jī)器學(xué)習(xí)實(shí)現(xiàn)對(duì)原發(fā)性頭痛的自動(dòng)診斷，但機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)于臨床醫(yī)師來說是個(gè)陌生的領(lǐng)域，其結(jié)果的可解釋性較差。臨床決策模型是促進(jìn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化的有效工具，近年來得到了廣泛的應(yīng)用。列線圖是一種可視化的臨床決策模型。它將復(fù)雜的回歸方程，轉(zhuǎn)變成可視化的圖形，使模型的結(jié)果更具有可讀性，方便對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。盡管國(guó)內(nèi)外多位學(xué)者致力于頭痛決策模型的建立，但仍未開發(fā)出基于列線圖的原發(fā)性頭痛決策模型。為此，本研究通過問卷收集頭痛患者的臨床資料，建立基于列線圖的臨床決策模型，以提高原發(fā)性頭痛診斷的準(zhǔn)確性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象、分組及資料收集

回顧性收集2019年10月—2020年12月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診的頭痛患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ICHD Ⅲ中偏頭痛和緊張型頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞18歲，性別不限；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：有器質(zhì)性病變的繼發(fā)性頭痛患者；嚴(yán)重焦慮、抑郁患者；有全身系統(tǒng)性疾病患者，如嚴(yán)重的肝腎疾病或嚴(yán)重感染。將2019年10月—2020年8月就診的偏頭痛或緊張型頭痛患者152例作為建模組，用于模型的建立，通過1 000次重復(fù)采樣的Bootstrap方法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。將2020年9月—2020年12月就診的58例偏頭痛和緊張型頭痛患者作為驗(yàn)證組，用于模型的外部驗(yàn)證。所有患者均為中國(guó)居民。

采用自行設(shè)計(jì)的問卷，設(shè)置了19個(gè)問題，分別收集患者的人口學(xué)資料（年齡、性別、職業(yè)、身高、體質(zhì)量）和頭痛的特征（病程、持續(xù)時(shí)間、性質(zhì)、部位、嚴(yán)重程度、伴隨癥狀、誘因、緩解方式、活動(dòng)是否加重）。

為了保證臨床醫(yī)師對(duì)ICHD Ⅲ掌握的一致性，減少主觀性偏倚，除首診醫(yī)師的診斷外，同時(shí)邀請(qǐng)了2位有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)問卷做出診斷，三者一致時(shí)才被納入研究。因本研究只進(jìn)行了二分類建模，針對(duì)多種頭痛合并存在的情況，主張患者進(jìn)行頭痛日記的記錄，將發(fā)作最頻繁、對(duì)患者生活影響最大的頭痛類型作為該患者的診斷。

本研究獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批件號(hào)：SH9H-2021-T72-1），并符合《赫爾辛基宣言》的要求。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 樣本量計(jì)算

由于患者頭痛的性質(zhì)、伴隨癥狀較多，本研究將問卷的所有問題拆分為二分類變量進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，共49個(gè)變量?？紤]到部分變量發(fā)生率極低，首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)偏頭痛和緊張型頭痛患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，共篩選出12個(gè)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的特征變量納入研究。在建立列線圖模型時(shí)，根據(jù)Harrel［12］的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)結(jié)局變量是二分類時(shí)，最小樣本量必須滿足特征變量數(shù)的10倍，根據(jù)目前納入的變量，至少需要120例。本研究建模組152例患者，符合樣本量要求。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS21.0 軟件和R軟件（版本4.0.3 ）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料采用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素采用單因素和多因素Logistic回歸分析。采用了容忍度（tolerance，Tol）和方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）評(píng)估特征變量的共線性問題，其中Tol均＞0.10 且VIF均＜10則表示變量之間不存在共線性。將單因素Logistic回歸中P＜0.1 的自變量納入多因素Logistic回歸分析，并用逐步向前法篩選最終納入模型的變量?；谧宰兞康幕貧w系數(shù)，建立了偏頭痛和緊張型頭痛個(gè)體化列線圖作為決策模型。從區(qū)分度和校準(zhǔn)度2個(gè)方面對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證。用R軟件繪制列線圖、受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC曲線）和校準(zhǔn)曲線。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

本研究共納入210例患者，其中建模組152例，驗(yàn)證組58例。2組患者在一般人口學(xué)資料和頭痛特征上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 建模組和驗(yàn)證組患者基線特征比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics of patients in the modeling group and validation group

2.2 模型的建立

單因素Logistic分析顯示（表2），性別、病程、頭痛是否位于后枕部、頭痛的嚴(yán)重程度、是否伴有惡心/嘔吐、是否伴有畏光/畏聲、活動(dòng)后頭痛的變化、與經(jīng)期是否有關(guān)在鑒別偏頭痛和緊張型頭痛中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，頭痛緩解方式變量的P=0.053 （P＜0.1 ），也納入了下一步的多因素分析。共線性分析結(jié)果表明，上述9個(gè)特征變量間不存在共線性（表3）。將9個(gè)特征變量納入非條件二元多因素Logistic回歸顯示（表2），病程、頭痛是否位于后枕部、頭痛的嚴(yán)重程度、是否伴有惡心/嘔吐、是否伴有畏光/畏聲、活動(dòng)后頭痛的變化是鑒別偏頭痛和緊張型頭痛的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在非條件二元多因素Logistic回歸分析的基礎(chǔ)上，將上述6個(gè)因素納入決策模型。由于偏頭痛對(duì)患者生活的影響程度較重，本研究將偏頭痛設(shè)為主要結(jié)局變量，并利用R軟件rms程序包編程建立并繪制偏頭痛的個(gè)體化列線圖模型（圖1A）。根據(jù)列線圖模型中以上各個(gè)特征變量對(duì)是否發(fā)生偏頭痛的貢獻(xiàn)程度，給每個(gè)特征變量的取值水平進(jìn)行賦分，然后再將各個(gè)分值相加得到總評(píng)分，最后通過總評(píng)分與偏頭痛發(fā)生概率之間的函數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系計(jì)算個(gè)體發(fā)生偏頭痛的概率（緊張型頭痛發(fā)生的概率=1-偏頭痛發(fā)生的概率）。例如，如果一位原發(fā)性頭痛患者活動(dòng)后頭痛程度加重、伴有惡心/嘔吐、畏光/畏聲、頭痛程度較重、不伴有后枕部的疼痛、病程較長(zhǎng)，那么他總得分為412分，對(duì)應(yīng)的概率為0.996，即該患者發(fā)生偏頭痛的概率為99.6%（圖1B）。根據(jù)以上預(yù)測(cè)，該患者為偏頭痛的可能性很大。

表2 單因素和多因素Logistic回歸分析Tab 2 Univariate and multivariate Logistic regression analysis

表3 各特征變量的共線性分析Tab 3 Collinearity analysis of each characteristic variable

Note：A.Nomogram model to predict migraine.B.An example of nomogram model to predict migraine.

2.3 模型的驗(yàn)證

2.3.1 區(qū)分度 通過繪制預(yù)測(cè)概率的ROC曲線，分別計(jì)算了建模組和驗(yàn)證組的曲線下面積（area under the curve，AUC）（圖2）。建模組和驗(yàn)證組判別的AUC分別為0.896［95%置信 區(qū) 間（confidence interval，CI）0.842 ～0.950 ］和0.884 （95%CI0.793 ～0.976 ），說明列線圖預(yù)測(cè)模型具有良好的區(qū)分度。

圖2 建模組（A）和驗(yàn)證組（B）的ROC曲線Fig 2 ROC curve of the modeling group(A)and validation group(B)

2.3.2 校準(zhǔn)度 建模組和驗(yàn)證組的校準(zhǔn)曲線圖（圖3A、3B）顯示，2組校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線均極為接近，說明模型在建模組和驗(yàn)證組中較為一致。

圖3 建模組（A）和驗(yàn)證組（B）的校準(zhǔn)曲線Fig 3 Calibration curve of the modeling group(A)and validation group(B)

3 討論

頭痛是臨床上最常見的癥狀之一。頭痛病因多達(dá)數(shù)百種，對(duì)頭痛進(jìn)行正確診斷就普通臨床醫(yī)師而言是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。尤其針對(duì)原發(fā)性頭痛，因?yàn)槿狈γ鞔_的實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查輔助，沒有比較客觀的金標(biāo)準(zhǔn)，診斷分類較困難，且受醫(yī)師的主觀因素影響較大，結(jié)論穩(wěn)定性差，治療效果往往不佳。偏頭痛和緊張型頭痛位居原發(fā)性頭痛前2位。2017年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查［13］結(jié)果顯示，按失能所致生命損失年計(jì)算，偏頭痛為第二位致殘性疾病。在2019年神經(jīng)系統(tǒng)疾病負(fù)擔(dān)排名中，偏頭痛單病種的疾病負(fù)擔(dān)位列第二，僅次于卒中（缺血性+出血性）［14］。頭痛的高患病率、高致殘率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的部分原因是由于目前的診療不規(guī)范。規(guī)范頭痛診斷，提高頭痛臨床診斷準(zhǔn)確率極為重要。在繁忙的門診工作中，排除繼發(fā)性頭痛預(yù)警指標(biāo)后，對(duì)原發(fā)性頭痛如何進(jìn)行快速分類診斷，仍是目前研究的方向。預(yù)測(cè)模型可以實(shí)現(xiàn)高危人群的篩查，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的診斷預(yù)測(cè)。列線圖則是預(yù)測(cè)模型的一種。列線圖將復(fù)雜繁瑣的回歸方程可視化，更加方便臨床醫(yī)師獲得數(shù)據(jù)。近年來，列線圖預(yù)測(cè)模型已廣泛應(yīng)用于多種疾病的診斷和預(yù)后分析。

通過單因素和多因素Logistic分析，本研究得出幾個(gè)區(qū)分偏頭痛和緊張型頭痛的獨(dú)立診斷預(yù)測(cè)因子：病程、頭痛是否位于后枕部、頭痛的嚴(yán)重程度、是否伴有惡心/嘔吐、是否伴有畏光/畏聲、活動(dòng)后頭痛的變化。既往針對(duì)簡(jiǎn)化頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究［15］中，通過惡心所建立的偏頭痛單變量模型可以達(dá)到陽性似然比4.80，陰性似然比0.23 ；通過惡心、畏光/畏聲、搏動(dòng)性頭痛所建立的偏頭痛三變量模型，陽性似然比達(dá)到6.70 ，陰性似然比0.23 。Martin等［16］提出的一種偏頭痛簡(jiǎn)化篩查工具，更是進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了惡心、畏光在偏頭痛診斷中的重要性，其中是否具有致殘性、是否伴有惡心、是否伴有畏光3項(xiàng)特征所構(gòu)成的篩查模型，達(dá)到了81%的敏感性。盡管緊張型頭痛患者易合并焦慮抑郁等情況，但導(dǎo)致患者食欲不振、惡心/嘔吐等情況較少?？梢?，惡心/嘔吐、畏光/畏聲對(duì)診斷偏頭痛起著至關(guān)重要的作用，這與本研究結(jié)果一致。此外，本研究還得到了病程、頭痛是否位于后枕部、頭痛的嚴(yán)重程度、活動(dòng)后頭痛的變化也是區(qū)分緊張型頭痛和偏頭痛的重要判別因子。病程較長(zhǎng)，頭痛不位于后枕部、頭痛程度較重、活動(dòng)后頭痛加重患者更易診斷為偏頭痛，與ICHD Ⅲ相一致。

本研究首次提出偏頭痛和緊張型頭痛診斷預(yù)測(cè)的列線圖模型。該模型基于6個(gè)臨床指標(biāo)，可以幫助臨床醫(yī)師提高快速識(shí)別患者偏頭痛的概率。在建模組中，該模型的AUC值為0.896 ，在驗(yàn)證組中為0.8 8 4 。校準(zhǔn)曲線顯示，模型在建模組和驗(yàn)證組具有較強(qiáng)的一致性。這些研究結(jié)果表明，該模型在區(qū)分偏頭痛和緊型性頭痛患者中具有較高的鑒別能力。

本研究也存在不足之處：①模型只納入了偏頭痛和緊張型頭痛2種發(fā)病率最高的頭痛類型，雖然解決了很大部分頭痛的診斷問題，但繼發(fā)性頭痛和其余多種原發(fā)性頭痛均未納入，需要進(jìn)一步完善。②本研究納入的是就診的頭痛患者，對(duì)研究對(duì)象存在選擇偏倚，較輕的未就診的頭痛患者未能納入研究。③本研究樣本量仍然較少，盡管通過Bootstrap進(jìn)行了模型的內(nèi)部驗(yàn)證，根據(jù)時(shí)間節(jié)點(diǎn)劃分進(jìn)行了模型的外部驗(yàn)證，但仍需收集更多的樣本，同時(shí)需要進(jìn)行多中心的驗(yàn)證，這將是下一步研究的方向。

綜上所述，本研究基于病程、頭痛是否位于后枕部、頭痛的嚴(yán)重程度、是否伴有惡心/嘔吐、是否伴有畏光/畏聲、活動(dòng)后頭痛的變化構(gòu)建了鑒別偏頭痛和緊張型頭痛的列線圖模型，提高了對(duì)偏頭痛和緊張型頭痛的早期識(shí)別和診斷能力。該模型在建模組和驗(yàn)證組均具有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，能實(shí)現(xiàn)對(duì)偏頭痛和緊張型頭痛的鑒別診斷，有助于臨床醫(yī)師進(jìn)行快速直觀的評(píng)估，從而采取個(gè)體化的治療策略，幫助患者緩解頭痛。

參·考·文·獻(xiàn)

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