周 坤，陳虞梅，劉建軍，黃 鋼

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200127；2.上海市分子影像學(xué)重點實驗室，上海 201318

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)腫瘤是否侵犯肌層，膀胱癌可分為肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）與非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）。對于MIBC與具有高危風(fēng)險的NMIBC，歐洲泌尿?qū)W會推薦以根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）作為首選治療方式［1］。但由于尿路移行上皮細胞的特性，膀胱癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。根據(jù)Fahmy等［2-3］的報道，接受RC術(shù)的膀胱癌患者術(shù)后總復(fù)發(fā)率為24.7%～47.5%。此外，接受膀胱全切術(shù)的患者需要同時采取合適的尿流改道方式，研究證明尿流改道對于患者的術(shù)后生存質(zhì)量影響較大［4］。因此對于不良預(yù)后風(fēng)險較高的患者，是否選擇膀胱全切術(shù)值得商榷。目前膀胱癌的預(yù)后評估主要基于手術(shù)病理結(jié)果，術(shù)前檢查的預(yù)后價值并未得到廣泛肯定。18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像（18Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT）作為一種新型的無創(chuàng)性膀胱腫瘤顯像技術(shù)，分析其圖像特征與患者預(yù)后相關(guān)性的報道尚少。本研究通過回顧膀胱癌患者的根治術(shù)前利尿延遲18F-FDG PET/CT顯像結(jié)果，將術(shù)后生存情況與腫瘤代謝參數(shù)相結(jié)合，篩選出具有獨立預(yù)后價值的代謝顯像參數(shù)，幫助臨床醫(yī)師更準確地評估膀胱癌患者的手術(shù)獲益。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2016年10月—2018年10月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院泌尿外科接受膀胱癌根治性切除術(shù)的患者資料。納入標準：①術(shù)后病理確診為膀胱原發(fā)惡性腫瘤。②膀胱癌根治性切除術(shù)前1周內(nèi)完成利尿延遲18F-FDG PET/CT顯像。③利尿延遲18F-FDG PET/CT顯像前6個月內(nèi)無膀胱手術(shù)史。④具有完整的臨床、病理資料及隨訪記錄。排除標準：①患有嚴重并發(fā)癥、合并癥或其他腫瘤疾病。②接受手術(shù)前已發(fā)生腫瘤遠處轉(zhuǎn)移。③PET/CT圖像質(zhì)量較差或利尿延遲后膀胱內(nèi)仍遺留大量放射性尿液，影響病灶觀察。研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會批準（批號：［2020］072K），符合《赫爾辛基宣言》的倫理原則。所有研究對象接受利尿延遲18F-FDG PET/CT顯像前均已知曉圖像用于后續(xù)研究的可能，并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料

收集研究對象的臨床與手術(shù)病理資料。臨床資料包括性別、年齡、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白以及術(shù)前治療情況，具有多次檢驗結(jié)果者取距離手術(shù)時間最近的術(shù)前結(jié)果納入分析。計算中性粒細胞/淋巴細胞比值，中性粒細胞/淋巴細胞比值（粒淋比；neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）定義為同一次外周血檢查的中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的比值。術(shù)前治療指接受利尿延遲18F-FDG PET/CT顯像前完成至少1個療程的新輔助化療或同步放化療，術(shù)前化療方案中必須含有鉑類抗腫瘤藥物。手術(shù)病理資料包括腫瘤病理分型、T分期、淋巴結(jié)侵犯情況。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對于膀胱腫瘤的分類標準［5］，將全體患者分為尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）組與非尿路上皮癌組。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的TNM腫瘤分期法［6］，將腫瘤病灶的浸潤深度分為T1～T4不同等級。

1.3 PET/CT顯像資料

研究采用的顯像劑為18F-FDG注射液（上海原子科興藥業(yè)有限公司），放化純度＞95%。顯像設(shè)備為64排PET/CT（Siemens Biograph，德國）。研究對象行PET/CT檢查前需要控制血糖低于8.0 mmol/L，按照體質(zhì)量3.70 ～5.55 MBq/kg（0.10 ～0.1 5 mCi/kg）靜脈注射顯像劑45～60m in后上機檢查。PET/CT的掃描參數(shù)設(shè)置：體部CT電壓120 kV，電流210mA，體部PET一般為5～7個床位，每個床位采集時間2 m in；腦部CT電壓120 kV，電流200mA，腦部PET掃描1個床位，采集時間為3m in。選擇迭代法進行圖像重建，迭代次數(shù)為3。研究對象首次顯像后予40mg呋塞米口服，等待2 h后再次接受PET/CT延遲顯像，囑受檢者等待期間飲水1 000～1 500m L，再次顯像前排空尿液。延遲顯像的掃描參數(shù)與首次相同，掃描范圍僅為盆腔區(qū)域。若第二次顯像仍不能準確勾畫膀胱病灶，則囑患者繼續(xù)飲水及排尿，間隔1 h后再次行PET/CT檢查。

所有圖像均傳輸至Philips IntelliSpace工作站，由2名核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師進行處理分析，通過勾畫膀胱病灶的感興趣區(qū)（region of interest，ROI）獲取各項代謝參數(shù)。本次研究選取的18F-FDG代謝參數(shù)包括最大標準化攝取值（maximal standardized uptake value，SUVmax）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）。標 準 化 攝 取 值（standardized uptake value，SUV）是反映腫瘤代謝特征的半定量指標，SUVmax為感興趣區(qū)內(nèi)SUV的最大值，平均標準化攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）為ROI內(nèi)SUV的平均值。MTV是工作站軟件以ROI內(nèi)SUVmax的40%作為閾值計算得出的腫瘤體積，TLG為SUVmean與MTV的乘積。

1.4 隨訪資料

全體受試者的隨訪從完成膀胱癌根治性切除術(shù)開始，本次研究的末次隨訪日期為2020年12月31日。觀察并記錄隨訪期內(nèi)研究對象是否發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、進展、遠處轉(zhuǎn)移或死亡等事件，采用患者術(shù)后的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和 總 生 存 期（overall survival，OS）作為預(yù)后指標。PFS定義為從隨訪開始至研究對象發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、進展或因任何原因死亡的時間，OS定義為從隨訪開始至研究對象因任何原因死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。定性資料采用n（%）表示，定量資料采用x±s或M（Q1，Q3）表示，符合正態(tài)分布的定量資料采用x（95%CI）表示。采用受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線獲得連續(xù)性變量的曲線下面積（area under ROC curve，AUC）與最佳界值，根據(jù)AUC評價變量的診斷效率并根據(jù)最佳界值進行分組。采用Pearsonχ2檢驗?zāi)[瘤代謝參數(shù)與臨床指標的差異。選用Kaplan-Meier生存分析法繪制生存曲線，并運用Log-rank法評估不同參數(shù)組的預(yù)后差異，使用單因素和多因素Cox風(fēng)險回歸模型進行各參數(shù)的預(yù)后效能評估，篩選PFS和OS的獨立預(yù)后因素。所有檢驗均以P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

研究共納入研究對象104例，平均年齡為（65.8 ±8.9 ）歲，中位年齡為66歲，年齡范圍為42～84歲。研究對象的平均隨訪期為（29.9 ±9.2 ）個月，中位隨訪期為2 9.6月，隨訪時長范圍為5.2 ～44.4 個月。隨訪期內(nèi)共計34例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)進展，其中術(shù)后1、2、3年的無進展生存率分別為76.9%（80/104）、72.1%（75/104）、68.3%（71/104）。隨訪期內(nèi)共計13例患者死亡，其中術(shù)后1、2、3年的總 生存率 分 別為93.3%（97/104）、91.3%（95/104）、87.5%（91/104）。SUVmax、MTV、TLG與NLR為連續(xù)性變量，選取研究對象的術(shù)后復(fù)發(fā)情況建立ROC曲線（圖1）。經(jīng)ROC曲線分析可得（表1），NLR（P=0.013 ）、MTV（P=0.000 ）、TLG（P=0.000 ）具備診斷膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的能力，SUVmax不具備診斷能力（P=0.127）。

圖1 膀胱癌患者基線連續(xù)性變量的ROC曲線Fig 1 ROC curve of continuous variables in baseline data on bladder cancer patients

表1 膀胱癌患者基線連續(xù)性變量的ROC曲線參數(shù)Tab 1 ROC curve parameters of continuous variables in baseline data on bladder cancer patients

2.2 臨床資料與PET/CT資料的相關(guān)性

根據(jù)ROC曲線分析（表1）獲得的NLR、MTV、TLG最佳界值將研究對象分為高、低2組。將NLR≤3.21的患者納入低粒淋比組（low NLR group），將NLR＞3.2 1的患者納入高粒淋比組（high NLR group）。將MTV≤7.39的患者納入低腫瘤代謝體積組（low MTV group），將MTV＞7.39 的患者納入高腫瘤代謝體積組（high MTV group）。TLG≤119.21 的患者納入低糖酵解總量組（low TLG group），TLG＞119.21 的患者納入高糖酵解總量組（high TLG group）。從TLG的2組內(nèi)分別隨機抽取1名患者，其圖像對比見圖2。由于SUVmax不具備術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷能力，故根據(jù)SUVmax中位值17.90 將研究對象分為低最大標準化攝取值組（low SUVmax group）和高最大標準化攝取值組（high SUVmax group）。將PET/CT代謝參數(shù)與各項臨床參數(shù)進行組間比較見表2，SUVmax與臨床參數(shù)間不存在相關(guān)性。根據(jù)MTV分組的患者在術(shù)前治療情況（P=0.033 ）、T分期（P=0.035 ）中的分布存在統(tǒng)計學(xué)差異，未接受術(shù)前治療、T分期較晚為腫瘤病灶高MTV的相關(guān)因素。根據(jù)TLG分組的患者在術(shù)前NLR（P=0.026 ）、血紅蛋白（P=0.004 ）、血清白蛋白（P=0.021 ）、術(shù)前治療（P=0.015 ）、T分期（P=0.015 ）中的分布存在統(tǒng)計學(xué)差異，高NLR、血紅蛋白降低、白蛋白降低、未接受術(shù)前治療、T分期較晚為腫瘤病灶高TLG的相關(guān)因素。

圖2 高TLG與低TLG膀胱癌患者的利尿延遲18F-FDG PET/CT典型圖像Fig 2 Typical images of delayed 18F-FDG PET/CT with high TLG and low TLG patients with bladder cancer

表2 膀胱癌患者臨床參數(shù)與代謝參數(shù)的相關(guān)性分析［n（%），N=104］Tab 2 Correlation analysis of clinical characteristics and PET/CT parameters in bladder cancer patients［n（%），N=104］

2.3 生存分析

采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線（圖3），并采用Log-rank法分析所有臨床參數(shù)與PET/CT代謝參數(shù)的預(yù)后差異（表3），結(jié)果提示NLR（P=0.002）、術(shù)前治療（P=0.005 ）、T分期（P=0.036 ）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.008 ）、SUVmax（P=0.033 ）、MTV（P=0.000 ）、TLG（P=0.000 ）的PFS組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)前治療（P=0.000 ）、T分期（P=0.044 ）、MTV（P=0.003 ）、TLG（P=0.000）的OS組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采取單因素Cox風(fēng)險回歸模型分析可得，NLR（P=0.003）、術(shù)前治療（P=0.006 ）、T分期（P=0.025 ）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.011 ）、SUVmax（P=0.037 ）、MTV（P=0.000 ）、TLG（P=0.000 ）具備對術(shù)后PFS的預(yù)測價值，術(shù)前治療（P=0.001）、MTV（P=0.019 ）、TLG（P=0.002 ）具備對術(shù)后OS的預(yù)測價值。將預(yù)后因素納入多因素Cox模型中進一步分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（P=0.016 ）與TLG（P=0.000 ）是膀胱癌根治術(shù)后PFS的獨立預(yù)后因素，術(shù)前治療情況（P=0.014 ）與TLG（P=0.013 ）是根治術(shù)后OS的獨立預(yù)后因素（表4）。

表4 不同參數(shù)組膀胱癌患者無進展生存期與總生存期的Cox回歸分析Tab 4 Cox regression of different factors for PFS and OS in bladder cancer patients

圖3 Kaplan-Meier生存曲線比較膀胱癌患者不同參數(shù)組的預(yù)后差異Fig 3 Survival analysis of different factors in bladder cancer patients by Kaplan-Meier method

表3 不同參數(shù)組膀胱癌患者生存曲線的Log-rank檢驗Tab 3 Log-rank test for survival curves of different factors in bladder cancer patients

Continued Tab

3 討論

對于惡性腫瘤手術(shù)治療的獲益，術(shù)后生存情況是經(jīng)常采用的評價指標。目前應(yīng)用最廣的膀胱癌預(yù)后模型為歐洲癌癥研究和治療組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的評分系統(tǒng)，但EORTC評分依賴于術(shù)后病理的分級和分期，不能避免過度手術(shù)造成的醫(yī)療資源浪費［7］。因此通過腫瘤的影像學(xué)特征預(yù)測術(shù)后生存情況的術(shù)前檢查逐漸被外科所重視，超聲、平掃CT等常規(guī)影像學(xué)檢查僅能反映腫瘤的形態(tài)、體積等基礎(chǔ)特征，缺乏判斷病灶代謝的能力。超聲造影利用微泡造影劑提升了對腫瘤微血管的顯像水平，能夠方便快捷地通過血流灌注獲得腫瘤功能特征，但超聲圖像質(zhì)量受操作者技術(shù)水平和腫瘤位置等因素限制較大［8］。動態(tài)增強CT通過腫瘤新生微血管造影，擴大與肌層、脂肪、尿液的密度差異，對于晚期膀胱腫瘤的侵襲深度具有較高的診斷能力。但動態(tài)增強CT對于強化不明顯的早期膀胱癌診斷準確率偏低，且由于盆腔動態(tài)CT的輻射劑量較高，并未廣泛用于膀胱腫瘤的術(shù)前檢查［9］。磁共振彌散加權(quán)成像（magnetic resonance diffusion-weighted imaging，MR-DWI）利用腫瘤組織的高細胞密度、高核漿比等特征造成的水分子彌散受限，在鑒別腫瘤和炎癥反應(yīng)以及膀胱癌分期中具有優(yōu)勢，但由于分辨率的限制，對于微小病灶與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的靈敏度欠佳［10-11］。

正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET/CT）是一種將代謝水平與解剖結(jié)構(gòu)相結(jié)合的新型顯像方式，通過探測體內(nèi)放射性核素分布反映機體的生理活動、細胞增殖等代謝情況。隨著圖像分析技術(shù)的進展，腫瘤代謝研究除半定量參數(shù)SUVmax外，常用的分析參數(shù)還包括MTV和TLG。SUVmax僅能表示病灶的最高代謝水平，不能反映機體腫瘤負荷。MTV是指腫瘤組織中高于某一攝取閾值的體積，用于評估腫瘤的代謝活躍部分。TLG是代謝體積與平均攝取值的復(fù)合參數(shù)，兼顧了腫瘤體積與代謝水平。既 往 研 究［12-13］證 明 相 較 于 傳 統(tǒng) 參 數(shù)SUVmax，MTV、TLG在肺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤的診斷分期、生存預(yù)測方面準確率更高。但因為放射性氟元素主要經(jīng)由泌尿系統(tǒng)排泄，常規(guī)18F-FDG PET/CT檢查時膀胱內(nèi)的放射性尿液嚴重干擾膀胱腫瘤病灶觀察，所以膀胱癌的術(shù)前檢查不推薦使用常規(guī)PET/CT。利尿延遲顯像利用呋塞米的利尿效應(yīng)，在短時間內(nèi)促進核素排泄，降低尿液放射性，進而提高病灶檢出率。2004年Diehl［14］首先報道了呋塞米在提高膀胱PET/CT圖像質(zhì)量方面的應(yīng)用，泌尿道腫瘤的利尿延遲顯像開始逐漸推廣。由于利尿延遲18FFDG PET/CT的準備時間較長，所以多數(shù)影像中心僅在膀胱病灶無法觀察時予以延遲顯像。因此當(dāng)前延遲18F-FDG PET/CT顯像的臨床研究尚不充分，既往研究仍然以術(shù)前診斷為主，例如Kamel研究［15］證明延遲顯像能夠提升膀胱病灶的診斷特異性，Sharma研究［16］證明延遲顯像對于膀胱腫瘤T分期的準確度高于常規(guī)顯像。本研究首次將代謝參數(shù)與患者預(yù)后相結(jié)合，證實了術(shù)前代謝顯像對于膀胱癌的術(shù)后生存情況具有預(yù)測價值。研究比較了3項代謝參數(shù)的預(yù)后效能，發(fā)現(xiàn)SUVmax不具備預(yù)后價值（P=0.127 ），MTV（AUC=0.741 ，P=0.000 ）和TLG（AUC=0.760 ，P=0.000 ）均具有預(yù)測膀胱癌患者根治術(shù)后生存情況的能力。各項預(yù)后參數(shù)中僅有TLG同時為PFS（P=0.000 ）、OS（P=0.013 ）兩者的獨立預(yù)后因素。因此我們推薦對于擬行RC術(shù)的膀胱癌患者術(shù)前采用利尿延遲18FFDG PET/CT顯像，并通過TLG評估患者的不良預(yù)后風(fēng)險。

根據(jù)臨床參數(shù)與代謝顯像參數(shù)的交叉檢驗，術(shù)前NLR（P=0.026 ）、血紅蛋白（P=0.004 ）、白蛋白（P=0.021）等臨床參數(shù)與TLG分組存在相關(guān)性。NLR是常用的全身炎癥反應(yīng)指標，腫瘤細胞通過分泌趨化因子促進中性粒細胞生成，中性粒細胞又通過分泌特異性細胞因子催化腫瘤生長，而淋巴細胞計數(shù)下降則意味著機體對于腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能減弱［17］。本研究證明了膀胱癌患者中NLR與TLG具有正相關(guān)性，即高腫瘤負荷患者的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)較低腫瘤負荷患者更高。血紅蛋白和白蛋白是評估腫瘤患者基礎(chǔ)營養(yǎng)水平的常用指標，惡性腫瘤患者的血紅蛋白可能因為造血原料競爭性缺乏、促紅細胞生成素分泌不足、機體異常免疫消耗等原因降低，而白蛋白可能由于腫瘤組織高代謝消耗、肝細胞合成受阻等因素降低［18-19］。本研究證明了高TLG患者中更易出現(xiàn)低血紅蛋白和低白蛋白，即腫瘤負荷是造成機體低營養(yǎng)狀態(tài)的原因。相較于18F-FDG PET/CT在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N分期）和遠處轉(zhuǎn)移（M分期）所公認的診斷價值，基于有氧糖酵解的腫瘤代謝顯像在T分期中的應(yīng)用爭議更多。Kapitsinou等［20］認為腫瘤細胞的致癌信號激活促進了有氧糖酵解過程，造成腫瘤微環(huán)境改變，進而使得腫瘤侵襲性增強。本研究證實了腫瘤代謝負荷與腫瘤侵襲性相關(guān)，即高TLG患者的腫瘤T分期往往較晚。研究還發(fā)現(xiàn)膀胱病灶的PET/CT代謝參數(shù)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無關(guān)。我們認為原因一方面是本次研究獲得的淋巴結(jié)病理樣本偏少，既往研究建議的盆腔清掃范圍應(yīng)包括髂內(nèi)外、骶前、髂總等共計18個淋巴結(jié)［21］，而本研究對象的平均淋巴結(jié)清掃數(shù)量為12個，可能造成假陰性偏高。另一方面，本研究中76.0%的患者接受了術(shù)前治療，Yin［22］證明新輔助化療對于膀胱癌的擴散轉(zhuǎn)移具有抑制作用，我們推測術(shù)前治療對于轉(zhuǎn)移灶的代謝抑制作用相較于膀胱瘤體更強，因而造成原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的相關(guān)性降低。此外，SUVmax作為攝取極值，受局灶炎癥、血糖波動等因素的影響較大。利尿延遲顯像的注射后準備時間也相對較長，且存在多次延遲的可能，不同的衰變時間使得初始放射活度的一致性降低，進而影響SUVmax對于膀胱腫瘤的判斷價值，因此統(tǒng)計分析提示SUVmax與納入研究的臨床參數(shù)均無相關(guān)性，也不具備預(yù)后效能。

腫瘤病灶ROI的勾畫方法有固定閾值與相對閾值2種。以固定值作為PET/CT圖像的ROI閾值雖然操作上更為便捷，但是利尿延遲顯像的準備時間存在差異，不同影像中心所使用的顯像劑純度、活度與掃描參數(shù)也存在差異，因此固定閾值不利于保證多中心數(shù)據(jù)的可比性。本研究采取相對閾值法勾畫病灶ROI，即以SUVmax的40%作為閾值，這樣可以減少顯像劑與顯像方法造成的偶然誤差。但相對閾值法容易受SUVmax異常影響，本研究未比較不同勾畫方式造成的代謝參數(shù)差異，因此需要進一步研究比較2種閾值的準確性。其次，由于本研究基于回顧性資料，研究對象的電子計算機斷層掃描和磁共振成像等影像資料未能統(tǒng)一，故利尿延遲PET/CT代謝參數(shù)相較于其他影像學(xué)定量參數(shù)的優(yōu)勢仍需要后續(xù)研究證實。為了綜合考慮各類參數(shù)、提高預(yù)后效能，我們將構(gòu)建基于全部獨立預(yù)后參數(shù)的風(fēng)險評分模型。膀胱癌患者僅需完善術(shù)前檢查，便可得到個體化的風(fēng)險評分和手術(shù)獲益預(yù)測，從而幫助臨床醫(yī)師作出治療決策。此外，本次研究屬于單中心、樣本量較小的研究，研究結(jié)論存在選擇偏倚，例如本次研究對象的術(shù)后3年總生存率為87.5%，優(yōu)于既往報道［23］。對于術(shù)前利尿延遲18F-FDG PET/CT對于膀胱癌患者的實際獲益，仍然有待多中心的前瞻性臨床試驗提供進一步論證。

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