蓋顯英，楊麗娟，曹殊丹，徐松梅，錢(qián)春賢

上海市松江區(qū)泗涇醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201601

近年來(lái)隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變以及人口老齡化，中國(guó)糖尿病患者發(fā)病率及血糖控制現(xiàn)狀不容樂(lè)觀(guān)[1]。一項(xiàng)2017年開(kāi)展的針對(duì)170287例糖尿病患者的橫斷面研究顯示，中國(guó)成人糖尿病患病率10.9%，其中新診斷2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率6.9%，而且呈年輕化趨勢(shì)，40歲以下患病率高達(dá)5.9%[2-3]，嚴(yán)重影響健康和生活質(zhì)量，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2型糖尿病病理生理機(jī)制為胰島素抵抗和胰島素相對(duì)缺乏[4-5]，第68屆Banting獎(jiǎng)得主Defronzo教授認(rèn)為改善胰島素抵抗是T2DM治療的關(guān)鍵[6]，奠定了胰島素與增敏劑聯(lián)合治療的基礎(chǔ)和重要策略。胰島素泵補(bǔ)充缺乏的胰島素，改善β細(xì)胞功能，同時(shí)，增敏劑增加胰島素敏感性，降低肝臟葡萄糖輸出和糖異生，糾正胰島素作用障礙[6-9]。目前被證實(shí)具有獨(dú)立增敏作用的藥物包括噻唑烷二酮類(lèi)藥物和二甲雙胍，噻唑烷二酮類(lèi)代表藥物是吡格列酮。復(fù)方制劑吡格列酮二甲雙胍（卡雙平15 mg/500 mg）可簡(jiǎn)化治療，提高患者依從性，二者協(xié)同作用增強(qiáng)改善胰島素抵抗效果[10-12]。

該研究選取2019年1月—2021年1月該院收治的初治T2DM患者50例作為研究對(duì)象，對(duì)比采用胰島素泵聯(lián)合吡格列酮二甲雙胍雙重增敏劑的治療效果，探討基于不同機(jī)制藥物聯(lián)合治療策略，擬觀(guān)察評(píng)價(jià)其控糖效果、對(duì)胰島素抵抗的改善效果，解釋可能的胰島功能保護(hù)機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取該院收治的初治T2DM患者50例作為研究對(duì)象，所有受試者均簽署知情同意書(shū)，該研究通過(guò)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診初治的T2DM患者；②血糖水平符合“2017中國(guó)2型糖尿病診治指南”要求的強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)[1]，即：HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，同時(shí)伴有明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM患者可考慮實(shí)施短期（2周~3個(gè)月）胰島素強(qiáng)化治療者；③年齡22~70歲者；④體質(zhì)指數(shù)（BMI）20~35 kg/m2者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病者；②腎功能異常eGFR﹤45 mL/（min·1.73 m2）者；③肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限2.5倍）者；④心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)及以上者；⑤嚴(yán)重糖尿病急性并發(fā)癥者；⑥骨質(zhì)疏松者；⑦嚴(yán)重貧血者；⑧水腫者；⑨不愿意避孕的育齡婦女；⑩認(rèn)知功能障礙和精神異?；颊?。所有入選的患者均為住院治療患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。觀(guān)察組患者25例，男20例，女5例；年齡（41.84±10.76）歲；體質(zhì)量（72.77±10.53）kg；BMI（25.37±2.97）kg/m2。對(duì)照組患者25例，男19例，女6例；年齡（47.44±9.71）歲；體質(zhì)量（68.89±11.87）kg；BMI（23.96±2.88）kg/m2。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、BMI等臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

入院后記錄基線(xiàn)評(píng)估參數(shù)，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、血壓。對(duì)照組患者給予胰島素泵強(qiáng)化后序貫胰島素皮下注射治療，觀(guān)察組患者給予胰島素泵強(qiáng)化后序貫胰島素皮下注射聯(lián)合吡格列酮二甲雙胍治療，對(duì)比并分析兩組患者的療效。

治療期間所有患者均接受糖尿病健康教育，給予糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)，同時(shí)應(yīng)用胰島素泵(美國(guó)美敦力)強(qiáng)化治療4~6 d，泵內(nèi)胰島素采用門(mén)冬胰島素注射液（諾和銳筆芯），總初始劑量為0.3～0.6 IU/（kg·d），其中餐前大劑量與基礎(chǔ)量比例為1:1，基礎(chǔ)劑量占全天用量的50%，把另50%的藥量分為3份，于三餐前泵入，并根據(jù)血糖水平調(diào)整基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素用量。若患者有明顯癥狀，一般應(yīng)用胰島素泵治療2~3 d，待口渴多飲癥狀改善后再加用口服藥。觀(guān)察組在胰島素泵治療基礎(chǔ)上加用增敏劑，口服藥選用吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑（卡雙平，吡格列酮15 mg+二甲雙胍500 mg/片），初始啟用1片/d，觀(guān)察3~5 d，若無(wú)明顯不適加量至1片/次，2次/d，口服。對(duì)照組應(yīng)用口服吡格列酮二甲雙胍模擬片1片/次，2次/d。待血糖平穩(wěn)后，兩組患者均選擇撤掉胰島素泵，轉(zhuǎn)為胰島素皮下注射，首選二代預(yù)混胰島素——精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（優(yōu)泌林70/30筆芯），根據(jù)胰島素泵日劑量，分配到早晚2次，餐前30 min皮下注射，根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

（1）治療前基線(xiàn)與治療1個(gè)月后血糖指標(biāo)及臨床指標(biāo)：①空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。②血脂譜（TC、LDL-C、HDL-C、TG）。③肝腎功能指標(biāo)變化，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），肌酐（Cr），尿酸（UA），尿素氮（BUN），尿微量白蛋白（尿白蛋白/肌酐）。④C反應(yīng)蛋白（CRP）。（2）評(píng)估胰島功能：分別于治療前后行100 g饅頭餐試驗(yàn)測(cè)定0、0.5、1、2、3 h的血糖、胰島素及C肽水平，并計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)：胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。（3）安全性評(píng)價(jià)：觀(guān)察不良反應(yīng)發(fā)生率，如低血糖或低血糖反應(yīng)、水腫、心血管安全性、胃腸道反應(yīng)、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c、BMI指標(biāo)變化情況對(duì)比

對(duì)比兩組患者治療前FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c、BMI指標(biāo)，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c、BMI與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；經(jīng)治療后觀(guān)察組患者的FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c的指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，所有患者FPG、HbA1c均較前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后其他臨床指標(biāo)變化對(duì)比

接受該方案治療后兩組患者血脂譜（TC、LDL-C、TG）雖有所下降，但結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后肝腎功能指標(biāo)變化（ALT、AST、Cr、UA、BUN）結(jié)果對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后C反應(yīng)蛋白（CRP）對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后尿微量蛋白（尿白蛋白/肌酐）對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者強(qiáng)化治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)臨床指標(biāo)對(duì)比

2.3 兩組患者胰島素抵抗情況對(duì)比

計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)：胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。接受胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合或不聯(lián)合口服降糖藥物治療后，兩組患者胰島素敏感性指標(biāo)（HOMA-IR）均有所改善，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)對(duì)比

續(xù)表2

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者耐受性均較好，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：腹瀉，惡心嘔吐。觀(guān)察組共3例患者發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為8.5%，腹瀉1例，惡心嘔吐1例，水腫1例。對(duì)照組患者共2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為5.7%，視力模糊1例，惡心1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展以及時(shí)代的變遷，提高了人們整體生活水平，也促使人們的飲食習(xí)慣、生活環(huán)境發(fā)生巨大改變，因此，糖尿病發(fā)病率逐漸攀升，并且呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)。隨著罹患病程的延長(zhǎng)，不同類(lèi)型的合并癥是影響糖尿病患者生活質(zhì)量的重要因素，因此，血糖的管理和監(jiān)測(cè)、合并癥的管理均是糖尿病患者長(zhǎng)期治療和隨訪(fǎng)的重要目標(biāo)[2-4]。盡管藥物手段呈現(xiàn)多元化趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)患者藥物可及性增加，但藥物治療仍是糖尿病患者主要的治療措施。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用單一的藥物很難將患者的血糖控制在理想水平，因此，聯(lián)合用藥已成為更多臨床醫(yī)生的治療策略，兩個(gè)不同作用機(jī)制的降糖藥物發(fā)揮其協(xié)同作用，或者口服降糖藥物與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。

該次研究結(jié)果顯示，胰島素增敏劑聯(lián)合胰島素泵治療患者組 的FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c、BMI指標(biāo)優(yōu)于治療前（P＜0.05）；治療后，觀(guān)察組患者的FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c的水平優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，2型糖尿病患者應(yīng)用胰島素泵聯(lián)合吡格列酮二甲雙胍治療患者近期血糖控制好，效果顯著，臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)（FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c）均顯著改善，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性可靠。

目前，我國(guó)胰島素泵使用率偏低，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比存在明顯差距[13]。臨床研究顯示：患者應(yīng)用胰島素泵治療較多采用皮下注射方案，有助于提高血糖控制達(dá)標(biāo)率并獲得良好的血糖記憶效應(yīng)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，減少血糖波動(dòng)，胰島素輸注劑量更精準(zhǔn)用量更少，減少胰島素吸收的變異，改善心血管結(jié)局，治療依從性好，提高患者生活質(zhì)量和滿(mǎn)意度[10-13]。2017年中國(guó)2型糖尿病防治指南推薦：持續(xù)皮下胰島素輸注與其他MDI方案相比，更接近生理性胰島素分泌模式，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小[1]。最新的胰島素泵治療研究進(jìn)展顯示，新診斷T2DM患者，應(yīng)用胰島素泵治療能有效提高緩解率：一項(xiàng)觀(guān)察性研究共納入126名新診斷T2DM患者，基線(xiàn)血糖控制較差，F(xiàn)PG為（13.3±4.4）mmol/L，PPG為（18.7±6.1）mmol/L，HbA1c為（10.0±2.2）%，給予CSII治療，每日胰島素劑量為0.7 IU/kg（0.25~1.58），6.3天后，顯著改善血糖控制；治療14天時(shí)，HbA1c顯著降低（P＜0.001）[14]。研究發(fā)現(xiàn)采用胰島素泵治療，約半數(shù)新診斷T2DM患者疾病持續(xù)緩解達(dá)2年：一項(xiàng)觀(guān)察性研究共納入126名新診斷T2DM患者，基線(xiàn)HbA1c為（10.0±2.2）%，給予CSII強(qiáng)化治療2周，疾病緩解率達(dá)72.6%，24個(gè)月時(shí)緩解率為42.3%，期間未接受任何抗糖尿病藥物治療[14]。研究顯示新診斷T2DM早期強(qiáng)化治療：一項(xiàng)新診斷T2DM胰島素強(qiáng)化治療的薈萃分析共收入了7篇研究（n=839）匯總分析顯示，顯著改善β細(xì)胞功能，HOMA-β與基線(xiàn)相比（1.13,95%CI：1.02,1.25），顯著改善胰島素抵抗，HOMA-IR顯著下降（-0.57,95%CI：-0.84,-0.29）[15]。因此，胰島素泵較MDI治療，具有多重獲益。

查閱文獻(xiàn)有胰島素泵聯(lián)合二甲雙胍片治療初診T2DM的研究報(bào)道，二甲雙胍對(duì)β細(xì)胞功能指標(biāo)改善更顯著，而吡格列酮對(duì)肌肉脂肪異位沉積減輕更明顯，尚無(wú)聯(lián)合吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑相關(guān)研究[16]。鹽酸吡格列酮是過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ（PPARγ）的有效的高選擇性激動(dòng)劑，是胰島素增敏劑，增強(qiáng)外周血葡萄糖利用。鹽酸二甲雙胍通過(guò)抑制內(nèi)源性肝糖的生成，減少小腸對(duì)葡萄糖的吸收，通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善胰島素的敏感性和血糖控制，且不引起低血糖，也不會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥。因此，吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑可能成為胰島素聯(lián)合治療的最佳搭檔，發(fā)揮1+1﹥2的作用，期待達(dá)到“逆轉(zhuǎn)糖尿病”的目標(biāo)。近年來(lái)，有研究者發(fā)現(xiàn)，高糖誘導(dǎo)β細(xì)胞功能衰竭的重要機(jī)制包括β細(xì)胞的去分化，而通過(guò)強(qiáng)化血糖控制，控制能量攝入和胰島素分泌需求，可促進(jìn)去分化的β細(xì)胞再分化，進(jìn)而誘導(dǎo)β細(xì)胞的功能恢復(fù)[17-20]。該研究中，聯(lián)合吡格列酮二甲雙胍旨在通過(guò)協(xié)同作用，減少內(nèi)源性胰島素需求、持續(xù)減輕胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，達(dá)到維持強(qiáng)化治療獲益的目的。序貫聯(lián)合治療可能通過(guò)改善胰島素功能，降低胰島素抵抗，進(jìn)而達(dá)到控制血糖水平的目的。

綜上所述，2型糖尿病患者應(yīng)用胰島素泵聯(lián)合吡格列酮二甲雙胍治療的療效顯著，可協(xié)同發(fā)揮治療作用，療效顯著，可提高治療效果，安全可靠，常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，有效時(shí)間長(zhǎng)、安全穩(wěn)定等特點(diǎn)，為2型糖尿病患者的慢病管理提供了新的可參考治療模式。