張丹丹 ，韓汶潤(rùn)，朱 彥，董鵬志

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301608；2.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心，天津 300457）

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是引起缺血性心、腦血管及周圍血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，其主要特點(diǎn)為內(nèi)皮損傷釋放黏附分子，觸發(fā)由單核-巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)，繼而樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）、巨噬細(xì)胞呈遞抗原引起由淋巴細(xì)胞所主導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。AS發(fā)病的炎癥機(jī)制是基于AS病變中發(fā)現(xiàn)有大量的免疫活性細(xì)胞，如先天性免疫細(xì)胞（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC等）、適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞等）及其產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干擾素（interferon，IFN）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）、集落刺激因子（colony stimu?lating factor，CSF）和各種趨化因子［1］。其中促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β、趨化因子CCL2〔也稱為單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）〕、IL-6、IL-1、IL-12和Ⅰ型IFN（IFN-γ，β）等加速AS的進(jìn)展；而抗炎細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β、精氨酸酶 1（arginase-1，Arg-1）、叉頭或翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead or winged helix transcription factor-3，F(xiàn)OXP3）和IL-5等改善AS發(fā)展。此外，免疫細(xì)胞分泌的抗體，如免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）、IgG和IgM等特異性結(jié)合相關(guān)抗原，如熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）和氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL），也發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

已有研究表明，免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)對(duì)AS發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段均有顯著影響［2］。AS迄今還不能僅通過藥物治療來逆轉(zhuǎn)，因此有必要從免疫調(diào)節(jié)角度去制定新的策略，以減輕這種引起心血管相關(guān)疾病的病理過程［3］。目前中醫(yī)研究認(rèn)為，AS是多種因素共同作用引起的一種痰瘀毒互結(jié)證。將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫調(diào)控機(jī)制與中醫(yī)學(xué)的痰瘀毒發(fā)病機(jī)制相結(jié)合，對(duì)疾病進(jìn)行整體調(diào)節(jié)的防治策略逐漸受到重視?，F(xiàn)代研究表明，大量中藥具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用，其中一部分中藥干預(yù)AS后，取得了較好的療效。本文綜述各類免疫細(xì)胞在AS發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展和中藥及其成分干預(yù)免疫調(diào)節(jié)治療AS的現(xiàn)狀，以期為心血管疾病的基礎(chǔ)研究及治療提供新的思路。

1 免疫系統(tǒng)與動(dòng)脈粥樣硬化

免疫反應(yīng)包括先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在AS病理過程中，先天性免疫反應(yīng)開始于血管壁內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，EC）的激活，導(dǎo)致單核細(xì)胞分化、巨噬細(xì)胞活化釋放炎癥因子［4］。隨后，抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cells，APC）如DC，將一系列潛在抗原呈遞給效應(yīng)T和（或）B淋巴細(xì)胞后，適應(yīng)性免疫反應(yīng)迅速發(fā)生。

先天性免疫反應(yīng)是免疫反應(yīng)的第一道防線，也是特異性免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)，主要發(fā)揮清除受損和凋亡細(xì)胞、抗原呈遞、免疫抑制和保護(hù)宿主免受外來微生物侵害的作用［5］。其中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是炎癥和先天性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)因子和調(diào)節(jié)因子［6］。DC啟動(dòng)和調(diào)節(jié)高度病原體特異性的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，是免疫記憶和耐受性發(fā)展的中心［7］；T和（或）B淋巴細(xì)胞識(shí)別呈遞的抗原，釋放抗體，主導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的發(fā)生。

1.1 單核細(xì)胞

AS發(fā)病起始于低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）通過載脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）與蛋白聚糖結(jié)合穿透內(nèi)皮屏障，沉積在內(nèi)皮下間隙的細(xì)胞外基質(zhì)中。內(nèi)皮下LDL被血管細(xì)胞氧化后可刺激EC和血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）產(chǎn)生MCP-1和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）。MCP-1通過化學(xué)趨化因子受體2（cc chemokine receptors 2，CCR2）促進(jìn)單核細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)［6］，而單核細(xì)胞通過單核細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）介質(zhì)分化為含有清道夫受體簇36（scavenger receptor cluster 36，CD36）、清道夫受體（scavenger receptor，SR）、凝集素樣oxLDL受體1（lectin-like oxldl receptor-1，LOX-1）、Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）的巨噬細(xì)胞和DC。單核細(xì)胞通過感知自身所在的環(huán)境來清除病原體和死亡細(xì)胞，同時(shí)啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)并提供巨噬細(xì)胞和DC的祖細(xì)胞來源［8］。

1.2 巨噬細(xì)胞

在過去的20年里，巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是AS及其并發(fā)癥的主要參與者，在AS的所有階段發(fā)揮不同作用，同時(shí)也是斑塊中最豐富的炎癥細(xì)胞類型。單核細(xì)胞分化為細(xì)胞表面表達(dá)SR（CD36、SR-A1）和LOX-1等的巨噬細(xì)胞。修飾過的脂蛋白與SR相互作用，巨噬細(xì)胞被激活并攝取oxLDL，最終導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成［9］。

巨噬細(xì)胞除數(shù)量眾多，其可塑性和異質(zhì)性也決定了其在AS免疫反應(yīng)中占據(jù)非常重要的地位。巨噬細(xì)胞可依據(jù)其所處微環(huán)境改變自身表型從而發(fā)揮相應(yīng)作用。巨噬細(xì)胞主要分為2大類：經(jīng)典激活表型（M1）巨噬細(xì)胞和選擇性激活表型（M2）巨噬細(xì)胞。在不穩(wěn)定斑塊中，M1巨噬細(xì)胞占比高于M2巨噬細(xì)胞；而在穩(wěn)定斑塊中，M2巨噬細(xì)胞占比高于M1［10］。如IFN-γ和TLR配體，在脂多糖（lipopoly?saccharide，LPS）的刺激下，巨噬細(xì)胞極化為M1表型，其特征是分泌高水平的IL-1β，IL-6和TNF-α等促炎因子，表達(dá)促炎轉(zhuǎn)錄因子，從而產(chǎn)生大量一氧化氮和活性氧，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞凋亡和線粒體功能障礙［11］。綜上，M1型巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)、維持炎癥反應(yīng)，因而被認(rèn)為具有促AS的作用［12］。相反，Ⅱ型T輔助細(xì)胞（typeⅡT helper cells，Th2）因子IL-4和IL-13使巨噬細(xì)胞極化為M2表型。M2巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-10，TGF-β和Arg-1等高水平的抗炎因子，平衡M1巨噬細(xì)胞的活性，下調(diào)炎癥反應(yīng)，啟動(dòng)組織修復(fù)，促進(jìn)組織重塑和血管生成，并表現(xiàn)出吞噬活性以控制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗AS的作用。

1.3 樹突狀細(xì)胞

DC是一種特殊APC，作為先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間的聯(lián)系樞紐發(fā)揮重要作用。在多數(shù)外周組織中，DC處于不成熟狀態(tài)，其主要功能為捕獲抗原，分泌細(xì)胞因子；成熟過程是在炎癥刺激下觸發(fā)的，DC通過表達(dá)SR（LOX-1，CD36和CD205）促進(jìn)oxLDL攝取，激活NF-κB通路，并分化為能夠釋放促炎性細(xì)胞因子的DC［5］。一旦斑塊中的oxLDL激活DC，它們就會(huì)轉(zhuǎn)移到次級(jí)淋巴器官，充當(dāng)APC的角色［13］。成熟后，DC表現(xiàn)出較低的抗原捕獲和攝取能力，但抗原呈遞能力增強(qiáng)，主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ（histocompatibility complex class MHC-Ⅱ）和T細(xì)胞共刺激分子如CD40，CD80和CD86的表面表達(dá)增加。MHC-Ⅱ分子與其捕獲加工的抗原結(jié)合，形成肽-MHC分子復(fù)合物，并遞呈給T細(xì)胞，從而啟動(dòng)MHC-Ⅱ類限制性的Th1細(xì)胞反應(yīng)。同時(shí)，DC還通過其高表達(dá)的共刺激分子提供T細(xì)胞活化所必須的第二信號(hào)，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答［14］。另外，成熟DC分泌膠原酶和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），可促進(jìn)膠原和細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致纖維帽變薄，形成易損斑塊表型。綜上，DC在AS中的作用可以概括為誘導(dǎo)趨化因子和細(xì)胞因子分泌、抗原的呈遞以及脂質(zhì)的攝取，這些可能引發(fā)炎癥或促進(jìn)免疫耐受性［15］。

1.4 T細(xì)胞

T細(xì)胞是AS斑塊中僅次于巨噬細(xì)胞的第二大免疫細(xì)胞群。患有AS的小鼠樣本中CD4+T細(xì)胞數(shù)量顯著多于CD8+T細(xì)胞。Naive CD4+T細(xì)胞主要分化為2類效應(yīng)亞群：Th細(xì)胞（Th1，Th2和Th17等）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory cells，Treg細(xì)胞）［16-17］（表 1）。

表1 各類T細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）中的作用

表2 B細(xì)胞抗體的分類及作用

AS中T細(xì)胞的主要表型是Th1細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和DC將抗原呈遞給T細(xì)胞可激活T細(xì)胞。M1巨噬細(xì)胞釋放IL-12誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生Th1型免疫反應(yīng)，使T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，Th1細(xì)胞分泌IFN-γ和TNF-α［17］。IFN-γ 可激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC，導(dǎo)致Th1反應(yīng)的延續(xù)；誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化成M1型巨噬細(xì)胞；增加巨噬細(xì)胞SR-A的表達(dá)，從而促進(jìn)oxLDL的蓄積和泡沫細(xì)胞的形成，促進(jìn)AS的發(fā)展。M2型巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞。Th2細(xì)胞分泌IL-4，IL-5，IL-10和IL-13等細(xì)胞因子，激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，還可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2巨噬細(xì)胞［18］。但有研究表明，IL-4通過作用于EC，增加促炎介質(zhì)如細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的表達(dá)而增強(qiáng)T細(xì)胞與EC的黏附聚集，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。可見，Th2細(xì)胞在AS中的作用仍有爭(zhēng)議。Th17細(xì)胞是由IL-6或IL-21（結(jié)合TGF-β）刺激T細(xì)胞分化而成，可產(chǎn)生IL-17，IL-22和IL-23，招募中性粒細(xì)胞，并介導(dǎo)對(duì)細(xì)胞外細(xì)菌和真菌的免疫應(yīng)答［19］。但Th17細(xì)胞對(duì)AS的具體作用仍不清楚［17］。

Treg細(xì)胞包括胸腺衍生Treg（thymus derived T regulatory cells，tTreg）細(xì)胞和外周衍生 Treg（peripheral derived T regulatory cells，pTreg）細(xì)胞。tTreg細(xì)胞是通過接受較強(qiáng)的TCR刺激而產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)FOXP3的表達(dá)［17-18］。另外，pTreg是在IL-2和TGF-β共同刺激下產(chǎn)生，IL-2誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子5（transcriptional activator-5，STAT5）激活FOXP3。FOXP3可抑制Th1，Th2和Th17細(xì)胞的功能。FOXP3+Treg細(xì)胞的免疫抑制作用可抑制單核細(xì)胞黏附于動(dòng)脈EC表面，從而阻斷其向內(nèi)皮下間隙的浸潤(rùn)。Treg細(xì)胞還能抑制EC和巨噬細(xì)胞的活化，阻斷斑塊中修飾的自身抗原以減少AS病變形成［20］。

1.5 B細(xì)胞

B細(xì)胞通過細(xì)胞間接觸、抗原呈遞和細(xì)胞因子的產(chǎn)生來控制細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而參與AS的全身和局部免疫反應(yīng)［21］。B細(xì)胞表達(dá)表面抗體或B細(xì)胞受體，是產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞的來源［22］。

B細(xì)胞主要分為B1細(xì)胞和B2細(xì)胞2大類。B1細(xì)胞是不經(jīng)感染或免疫而產(chǎn)生的天然抗體的主要來源，主要分泌天然性IgM抗體，能夠識(shí)別凋亡細(xì)胞表面和oxLDL的抗原決定因子，抑制巨噬細(xì)胞吞噬oxLDL，減緩泡沫細(xì)胞的形成從而抑制AS的發(fā)展［23-24］。相比之下，B2細(xì)胞介導(dǎo)對(duì)T細(xì)胞依賴抗原的應(yīng)答，產(chǎn)生對(duì)抗原具有良好特異性的適應(yīng)性IgG類抗體以及IgE抗體：①oxLDL特異性IgG抗體可以通過Fcγ受體（Fc gamma receptor，F(xiàn)cγR）參與激活巨噬細(xì)胞，從而促進(jìn)AS的發(fā)生，但也可能表現(xiàn)出保護(hù)性中和能力；②HSP60特異性IgG能識(shí)別應(yīng)激EC，并通過抗體依賴性細(xì)胞毒性誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷；③IgE抗體通過FcγR接觸激活肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致AS斑塊不穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)中載脂蛋白E缺陷（ApoE-/-）小鼠條件性敲除B2細(xì)胞可減少AS形成。相反，移植B2細(xì)胞可增強(qiáng)AS，這表明B2細(xì)胞具有促AS作用［24］。

2 中藥治療動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

中醫(yī)學(xué)理論中無AS這一病理過程概念，根據(jù)其病理變化和臨床表現(xiàn)多將其歸于“瘀證”“脈痹”“中風(fēng)”“胸痹”和“壞疽”等病證的范疇［25］。AS是在絡(luò)氣郁滯或虛滯久病不愈基礎(chǔ)上繼發(fā)“濁、痰、瘀、毒”引起脈道不利，臟腑功能失調(diào)，是多種因素共同作用的結(jié)果。因此，選用單一作用靶點(diǎn)藥物很難取得滿意療效［26］，中藥“整體調(diào)控”的特點(diǎn)可能更加適用于AS的治療。近年來，對(duì)預(yù)防和治療心腦血管疾病的中藥進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)其中大多數(shù)都具有抑制免疫反應(yīng)的潛能［27］。目前針對(duì)免疫細(xì)胞的治療主要有：①減少趨化因子和黏附因子釋放，抑制單核細(xì)胞黏附聚集；②降低SR的表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞攝取oxLDL，抑制泡沫細(xì)胞形成、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝；③調(diào)節(jié)炎癥因子釋放，改善血管微環(huán)境，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)；④減少DC數(shù)量抑制DC的成熟，可降低抗原呈遞能力和炎癥因子釋放；⑤調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞比例，增加Treg細(xì)胞、B1細(xì)胞的占比，恢復(fù)免疫平衡。總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)中所報(bào)道的中藥對(duì)AS進(jìn)展中各類免疫細(xì)胞功能性的影響，有助于挖掘中藥干預(yù)免疫調(diào)節(jié)的潛力并應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

2.1 抑制單核細(xì)胞黏附聚集

內(nèi)皮功能障礙是AS發(fā)展的起點(diǎn)，內(nèi)皮損傷釋放黏附因子和趨化因子，進(jìn)而引起單核細(xì)胞黏附、聚集、分化，促進(jìn)細(xì)胞向血管內(nèi)膜遷移，參與AS斑塊的形成。這一生物學(xué)機(jī)制與中醫(yī)中的有關(guān)血瘀氣滯病機(jī)相關(guān)內(nèi)容的論述類似。所以化瘀祛痰通絡(luò)可能是干預(yù)AS發(fā)展的首要途徑［28-29］，如三七和川芎等，再配合一些益氣活血、清熱解毒中藥，如丹參和柴胡等，以去毒邪、暢通血脈，進(jìn)而改善炎癥病變和脂質(zhì)沉積。

中藥作用于單核細(xì)胞治療AS的主要生物學(xué)機(jī)制有：①防止內(nèi)皮受損；②減少炎癥因子的釋放；③抑制單核細(xì)胞黏附聚集以及浸潤(rùn)分化。柴胡皂苷通過調(diào)控細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）或者氨基末端激酶和p38 MAPK信號(hào)通路抑制ox?LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）損傷［30］。另外，人參皂苷Re和Rg1水解產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物人參皂苷F1（ginsenoside F1，GF1）以劑量依賴性方式改善oxLDL誘導(dǎo)的EC損傷［31］。GF1通過A20依賴途徑抑制EC NF-κB磷酸化，從而下調(diào)NF-κB活性，增加EC活力，減緩AS的發(fā)展。在H2O2損傷HUVEC模型中，燈盞花素可降低活性氧（reactive oxygen，ROS）水平，增強(qiáng)抗氧化酶活性。燈盞花素通過抗氧化作用在體外抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙和EC損傷，并在體內(nèi)預(yù)防AS形成［32］。此外，F(xiàn)u等［33］發(fā)現(xiàn)oxLDL誘導(dǎo)的HUVEC經(jīng)三七皂苷R1預(yù)處理后可抑制其凋亡、遷移的能力，降低MCP-1和細(xì)胞間黏附因子（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的過度生成。丹參中2種親脂性成分丹參酮ⅡA（tanshinoneⅡA，TanⅡA）和隱丹參酮（cryptotanshinone，CTS）都已被證明通過保護(hù)內(nèi)皮功能，減少炎癥因子釋放，達(dá)到治療AS的效果。如趙東等［34］發(fā)現(xiàn)，TanⅡA對(duì)MAPK和晚期糖基化終末產(chǎn)物的多配體受體信號(hào)激活有抑制作用從而下調(diào)血管細(xì)胞黏附因子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1），ICAM-1，MMP-2，MMP-3和MMP-9的表達(dá)水平，減緩纖維帽變薄的速度穩(wěn)定斑塊。Ahmad等［35］研究發(fā)現(xiàn)CTS顯著降低TNF-α誘導(dǎo)的EC通透性、單核細(xì)胞可溶性ICAM-1，VCAM-1和MCP-1的表達(dá)，并恢復(fù)一氧化氮的生成，表明CTS具有抗炎特性，可以預(yù)防細(xì)胞因子誘導(dǎo)的早期AS。Hsueh等［36］發(fā)現(xiàn)，黃酮的主要成分柚皮苷能夠劑量依賴性地抑制TNF-α誘導(dǎo)的VCAM-1，ICAM-1和e-選擇素的mRNA和蛋白表達(dá)，抑制THP-1單核細(xì)胞對(duì)TNF-α刺激的HUVEC的黏附。柚皮苷還能降低TNF-α誘導(dǎo)的CX3CL1，MCP-1等趨化因子的mRNA和蛋白水平，表明柚皮苷通過抑制細(xì)胞黏附分子和趨化因子的表達(dá)，發(fā)揮抗AS作用。Lee等［37］發(fā)現(xiàn)牛蒡子根提取物可以降低TNF-α誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮單核細(xì)胞浸潤(rùn)和小鼠主動(dòng)脈中炎癥細(xì)胞因子（包括IL-1β，IL-6，TNF-α和MCP-1）編碼基因的表達(dá)水平，表明牛蒡子根提取物直接或間接地改變炎癥因子的表達(dá)，減少白細(xì)胞向血管內(nèi)皮的浸潤(rùn)，起到治療AS的作用。

2.2 抑制泡沫細(xì)胞形成，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

巨噬細(xì)胞膜上表達(dá)多種與oxLDL結(jié)合的SR。SR與oxLDL結(jié)合后，巨噬細(xì)胞可有效將其攝取，從而加速膽固醇的蓄積。如來自oxLDL顆粒內(nèi)化的膽固醇不能從巨噬細(xì)胞中充分消除，它就會(huì)以膽固醇酯或細(xì)胞質(zhì)膽固醇晶體的形式蓄積，最終使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，這是AS發(fā)展的標(biāo)志事件［38］。益氣活血藥可使機(jī)體氣血旺盛，脈絡(luò)復(fù)通［39］，改善脂質(zhì)沉積，從而抑制泡沫細(xì)胞的形成，這些中藥有活血藥丹參、紅花、當(dāng)歸、川芎，益氣藥黃芪、人參和白術(shù)等，以及益氣活血中藥復(fù)方丹蔞方、桂枝湯和丹紅注射液等?；谶@一事實(shí)，通過抑制巨噬細(xì)胞與oxLDL的結(jié)合，減少氧化應(yīng)激和泡沫細(xì)胞的形成，以達(dá)到減少脂質(zhì)沉積的目的。槲皮素可以改善oxLDL誘導(dǎo)的脂質(zhì)沉積和ROS過剩，并阻斷LOX-1的表達(dá)，從而減少泡沫細(xì)胞的形成［40］。另外，蝦青素通過淬滅單線態(tài)氧和清除自由基來發(fā)揮其強(qiáng)大的抗氧化活性；同時(shí)，蝦青素可抑制LDL氧化和增加高密度脂蛋白膽固醇和脂聯(lián)素水平。越來越多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，蝦青素可能通過改善氧化應(yīng)激、炎癥、脂質(zhì)代謝和糖代謝來預(yù)防AS性心血管疾病［41］。二氫丹參酮I和刺芒柄花素則通過減少SR-A1的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞攝取oxLDL。二氫丹參酮Ⅰ主要作用機(jī)制為調(diào)控TLR4/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶/NF-κB通路，抑制LPS誘導(dǎo)的EC LOX-1表達(dá)，從而抑制LOX-1介導(dǎo)的oxLDL的內(nèi)吞作用和EC與單核細(xì)胞的黏附作用，減輕ApoE-/-小鼠的AS形成［42］。刺芒柄花素通過增加kruppel樣因子4表達(dá)和核易位抑制SR-A1的表達(dá)，從而減少EC和單核細(xì)胞之間的結(jié)合，抑制巨噬細(xì)胞和VSMC來源的泡沫細(xì)胞形成［43］。黃芪甲苷聯(lián)合阿托伐他汀可顯著降低血漿脂質(zhì)含量和oxLDL，其主要作用機(jī)制為抑制NF-κB，CD36，MMP-9，ICAM-1，VCAM-1和p-P38的表達(dá)水平，同時(shí)上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）表達(dá)。這些表明黃芪甲苷聯(lián)合阿托伐他汀能夠抑制巨噬細(xì)胞攝取oxLDL，具有減少泡沫細(xì)胞形成的潛能［44］。除了上述中藥單體成分外，中藥復(fù)方如丹蔞方和丹紅注射液等同樣具有抑制泡沫細(xì)胞形成的功效。丹蔞方化痰散結(jié)、活血化瘀，在小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7經(jīng)oxLDL誘導(dǎo)成泡沫細(xì)胞模型中，丹蔞方乙醇提取物可抑制TLR4和SR-B1的蛋白和mRNA表達(dá)，降低oxLDL攝取和脂質(zhì)沉積，從而減輕oxLDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化［45］。周明學(xué)等［46］發(fā)現(xiàn)，由丹參和紅花組成的丹紅注射液通過激活磷脂酰肌醇胰島素信號(hào)通路，減少巨噬細(xì)胞脂質(zhì)蓄積。袁曉雯等［47］發(fā)現(xiàn)，桂枝湯能夠降低炎癥性單核細(xì)胞比例以及單核細(xì)胞表面TLR4和CD36的表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。另外，澤瀉和白術(shù)組成的澤瀉湯能夠顯著下調(diào)IL-1β、TNF-α和IL-6mRNA表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞泡沫化過程中的脂質(zhì)沉積，并通過下調(diào)NF-κB下游的一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)，減輕局部炎癥反應(yīng)［48］。景虎通脈方及紅景天苷可能通過抑制CD36和CD204的表達(dá)，減少oxLDL與巨噬細(xì)胞膜上CD36和CD204的結(jié)合，抑制脂質(zhì)攝取，減少巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終減少了斑塊的形成［49］。

另外，巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞及其凋亡也被認(rèn)為是影響AS發(fā)展的關(guān)鍵因素，所以保護(hù)巨噬細(xì)胞免于凋亡是治療AS的一種新策略。已有研究證實(shí)：木犀草素可通過促進(jìn)自噬減弱泡沫細(xì)胞形成和巨噬細(xì)胞凋亡干預(yù)AS［50］。在oxLDL誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細(xì)胞的體外泡沫細(xì)胞模型中，Cao等［51］發(fā)現(xiàn)，槲皮素可阻斷蛋白激酶MST1的表達(dá)，增加LC3-Ⅱ/Ⅰ和Beclin1表達(dá)，減少脂質(zhì)蓄積，降低細(xì)胞衰老表型，表明槲皮素抗AS可能與上調(diào)RAW264.7巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的MST1自噬有關(guān)。

2.3 調(diào)控巨噬細(xì)胞極化

巨噬細(xì)胞在AS的形成過程中表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性。巨噬細(xì)胞受斑塊內(nèi)微環(huán)境以及細(xì)胞因子刺激后表現(xiàn)出不同的極化狀態(tài)。不同的巨噬細(xì)胞表型也在AS斑塊的發(fā)展和消退中起著不同的調(diào)節(jié)作用。有理由認(rèn)為調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化和控制斑塊的表型比例將是一種有效的新方法。以往研究中，具有清熱解毒功效的中藥，如梔子、人參、番紅花、通心絡(luò)和補(bǔ)陽還五湯等，外加活血、補(bǔ)氣通絡(luò)藥如穿心蓮等，共同發(fā)揮藥效起到調(diào)節(jié)炎癥因子釋放，改善血管微環(huán)境的作用。鄭進(jìn)等［52］在AS新西蘭兔中發(fā)現(xiàn)，梔子苷可能通過FOS/MAPK信號(hào)通路，降低iNOS mRNA和蛋白的表達(dá)以及IL-1β的分泌，顯著增加Arg-1 mRNA和蛋白表達(dá)以及IL-10的分泌。以上結(jié)果說明，梔子苷防治AS作用機(jī)制可能與巨噬細(xì)胞表型變化相關(guān)。此外，陳逸飛等［53］報(bào)道，通心絡(luò)可以抑制巨噬細(xì)胞向M1極化而表現(xiàn)出抗炎作用。人參皂苷Rg3是人參的主要活性成分之一，此前有報(bào)道其為PPARγ的天然配體［54］。最近研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病AS小鼠模型，人參皂苷20（S）-Rg3通過PPARγ依賴機(jī)制促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化，并在糖尿病并發(fā)AS的預(yù)防和治療中發(fā)揮作用。Rb1增強(qiáng)IL-4和（或）IL-13和STAT6磷酸化，進(jìn)而調(diào)控抗炎M2巨噬細(xì)胞極化來增加AS斑塊的穩(wěn)定性［55］。此外，補(bǔ)陽還五湯通過調(diào)控M1/M2巨噬細(xì)胞極化樞紐丙酮酸激酶與缺氧誘導(dǎo)因子1α的蛋白表達(dá)水平及其下游糖酵解酶的表達(dá)而調(diào)節(jié)M1/M2巨噬細(xì)胞極化平衡，使巨噬細(xì)胞分化偏向M2表型，達(dá)到抗炎、促進(jìn)斑塊穩(wěn)定、延緩AS進(jìn)展的作用［56］。李靜等［57］發(fā)現(xiàn)，番紅花通過促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化并可能通過抑制NF-κB P65核移位來抑制維生素D3誘導(dǎo)的大鼠冠狀動(dòng)脈粥樣硬化模型中的脂肪生成并減輕炎癥。經(jīng)木犀草素處理的巨噬細(xì)胞可抑制NLRP3炎癥小體激活并增強(qiáng)了M2巨噬細(xì)胞標(biāo)志物（Arg-1和IL-10）的表達(dá)，降低與M1巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的標(biāo)志物（TNF-α，IL-6和iNOS）的表達(dá)，表明木犀草素通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型極化來調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在AS的治療中發(fā)揮作用［58］。

2.4 調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能

關(guān)于DC在冠狀動(dòng)脈疾病中對(duì)AS的發(fā)展是促進(jìn)還是抑制作用仍存在爭(zhēng)議。但有研究表明，減少DC數(shù)量及抑制DC成熟，可降低其抗原呈遞能力和相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，提示減少DC數(shù)量、抑制DC成熟也可能成為治療AS的突破點(diǎn)。如槲皮素能夠降低DC表面標(biāo)志物CD80，CD86，MHC-Ⅱ，IL-6和IL-12的表達(dá)，其作用機(jī)制可能是通過上調(diào)結(jié)構(gòu)域抗體抑制DC成熟，進(jìn)而下調(diào)Src/PI3K/Akt-NF-κB炎癥通路，表明槲皮素通過調(diào)節(jié)DC的成熟來抑制AS病變中的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗AS作用［59］。李瑩等［60］以正常人外周血單核細(xì)胞為研究對(duì)象，將其誘導(dǎo)成未成熟的DC，在高糖培養(yǎng)條件下，DC中促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-12的表達(dá)升高，導(dǎo)致DC成熟以及ROS的生成增加，從而誘導(dǎo)DC p38 MAPK的過度活化，促進(jìn)DC攝取oxLDL并促進(jìn)AS發(fā)展。而薯蕷皂苷與DC孵育后抑制ROS的產(chǎn)生并部分抑制了SR，CD36和LOX-1基因的上調(diào)，部分逆轉(zhuǎn)p38 MAPK蛋白的上調(diào)。此外，薯蕷皂苷還能逆轉(zhuǎn)高糖飲食引起的DC IL-6和IL-12分泌增加、IL-10分泌減少的趨勢(shì)，推測(cè)薯蕷皂苷抑制DC的成熟，并減少對(duì)oxLDL的攝取，從而減緩AS的發(fā)展。另外，芍藥苷可以增加IL-10和TGF-β分泌，減少IL-12和共刺激分子的表達(dá)，抑制小鼠骨髓源性DC的成熟和免疫刺激功能［61］。最近有實(shí)驗(yàn)表明，在AS背景下，通過特異性敲除髓樣分化因子（myeloid differentia?tion factor，MyD）88（Cd11cCre+MyD88fl/fl）來阻斷DC的成熟，降低DC向T細(xì)胞呈遞抗原和激活T細(xì)胞的能力，從而導(dǎo)致病變中效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）和Treg細(xì)胞的激活受阻，最終抑制AS病變的發(fā)展。丹皮酚亦可通過降低TLR7/8信號(hào)通路中的MyD88和TLR8蛋白，抑制DC的成熟和激活，達(dá)到治療炎癥性疾病的作用［62］。

2.5 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能

淋巴細(xì)胞是由骨髓造血干細(xì)胞分化而來。腎主骨生髓，中醫(yī)常采用補(bǔ)腎益肺健脾法調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)。另外，活血通絡(luò)、清熱涼血潤(rùn)燥可調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡，使得免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常。如玄參滋陰降火調(diào)理腎經(jīng)，雷公藤殺蟲解毒，活血通絡(luò)歸腎經(jīng)；杏仁益肺；黃芪、甘草、當(dāng)歸補(bǔ)肺脾之氣；赤芍、地龍、川芎、牛黃等清熱平肝。

特定的T細(xì)胞亞群對(duì)AS的發(fā)生產(chǎn)生不同（保護(hù)或促進(jìn)）的作用。在AS中，Th1細(xì)胞的促AS作用和Treg細(xì)胞的動(dòng)脈保護(hù)特性現(xiàn)在已被廣泛接受。然而，Th2和Th17細(xì)胞對(duì)于AS的作用仍有爭(zhēng)議。CD4+T細(xì)胞的亞群具有顯著多樣性，表明其尚未最終分化，因而可根據(jù)局部微環(huán)境變化進(jìn)行功能和表型切換。紫草素（shikonin，SKN）是一種具有抗炎活性的天然萘醌，已有實(shí)驗(yàn)證明其具有心臟保護(hù)作用［63］。最近的研究表明，在高同型半胱氨酸血癥加速誘導(dǎo)的AS動(dòng)物模型中，SKN治療后斑塊中CD4+T細(xì)胞的數(shù)量減少，并降低了脾CD4+T細(xì)胞IFN-γ的分泌，從而抑制巨噬細(xì)胞極化至促炎狀態(tài)。表明SKN通過降低CD4+T細(xì)胞炎癥活化來減輕AS。生物學(xué)機(jī)制研究表明促炎細(xì)胞和Treg之間的失衡會(huì)導(dǎo)致AS。因而通過調(diào)控Treg細(xì)胞活性來恢復(fù)免疫系統(tǒng)平衡對(duì)預(yù)防心血管疾病具有很好的應(yīng)用前景。提高Treg細(xì)胞比例，增強(qiáng)Treg細(xì)胞的免疫抑制能力，可作為治療AS性心血管疾病的基礎(chǔ)免疫治療手段［20］。呂建珍等［64］將攜帶FOXP3shRNA 的慢病毒注入ApoE-/-小鼠體內(nèi)，杏仁苷處理后對(duì)FOXP3的mRNA和蛋白水平進(jìn)行測(cè)定，顯示杏仁苷處理的小鼠Treg細(xì)胞數(shù)量增加。實(shí)驗(yàn)表明，杏仁苷通過抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)Treg細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能來調(diào)控AS的形成和穩(wěn)定斑塊。另外，補(bǔ)陽還五湯可以增加ApoE-/-AS小鼠脾和外周血中Treg細(xì)胞的數(shù)量，增加CD4+T細(xì)胞中Treg細(xì)胞的比例，并調(diào)節(jié)炎癥因子的水平。補(bǔ)陽還五湯還能增加體內(nèi)與Treg細(xì)胞分化途徑相關(guān)的TGF-β和Smad2 mRNA和蛋白水平。在體外模型中，補(bǔ)陽還五湯提高了FOXP3、TGF-β和Smad2的mRNA水平［65］。綜上，補(bǔ)陽還五湯可恢復(fù)CD4+T細(xì)胞之間的免疫平衡，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抑制了炎癥反應(yīng)，因而能增強(qiáng)AS斑塊的穩(wěn)定性。《神醫(yī)秘傳》中著名的中藥配方四妙勇安湯通過抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分化和募集，增加Treg細(xì)胞的比例，進(jìn)而減少促炎因子的分泌，改善與AS相關(guān)的病理變化，并可抑制西式飲食誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠脂質(zhì)沉積［66］。

Th17/Treg平衡在自身免疫性和炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。范慶紅等［67］發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸（Angong Niuhuang Pill，ANP）降低Th17細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)水平，增加Treg細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的表達(dá)水平，證明ANP通過調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，抑制慢性炎癥，減少斑塊膠原纖維，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠早期和中期AS模型具有抑制作用。蛇藤總黃酮預(yù)處理細(xì)胞，降低刀豆蛋白A（Con A）刺激下Th17細(xì)胞百分比和轉(zhuǎn)錄因子RORγt水平。蛇藤總黃酮預(yù)處理在抑制Th17細(xì)胞的同時(shí)，顯著抑制Con A刺激下Treg細(xì)胞水平和轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的表達(dá)，維持活化淋巴細(xì)胞中Treg/Th17的平衡［68］。用黃芪、丹參、三七和降香油組成的芪參益氣丸（Qishen Yiqi droplet，QSYQ）喂食ApoE-/-小鼠可抑制CD36的表達(dá)，促進(jìn)FOXP3的表達(dá)，降低IL-17a的表達(dá)［69］。表明QSYQ通過調(diào)節(jié)AS病變中Treg的功能，抑制斑塊和脾中的輔助性Th17細(xì)胞，促進(jìn)肝膽固醇排泄，因而具有抗AS作用。

B細(xì)胞在AS中的功能最初是由Caligiuri和他的同事發(fā)現(xiàn)［70］。研究人員在對(duì)ApoE-/-小鼠進(jìn)行脾B細(xì)胞移植的脾切除術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，這一操作加重了AS發(fā)展，而通過移植脾細(xì)胞逆轉(zhuǎn)了這一癥狀。與此相一致，相關(guān)研究表明，與高膽固醇飲食喂養(yǎng)的野生型骨髓重組小鼠相比，B細(xì)胞缺陷的野生型骨髓重組小鼠的AS斑塊形成更為明顯，表明B細(xì)胞具有整體的保護(hù)作用。中藥柴銀顆?？娠@著增加T淋巴細(xì)胞和總B淋巴細(xì)胞百分比，減少炎癥因子的表達(dá)，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［71］。Han等［72］發(fā)現(xiàn)，三萜皂苷可通過減少Treg細(xì)胞數(shù)量，增加B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞和CD28+T細(xì)胞數(shù)量，并減少NF-κB、COX-2和微體前列腺素E合成酶1等炎癥因子的分泌來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

雖然有研究表明B細(xì)胞對(duì)免疫性疾病具有保護(hù)作用，但最近的數(shù)據(jù)對(duì)這一觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。利妥昔單抗是一種針對(duì)CD20（B細(xì)胞表面標(biāo)志物）的單克隆抗體，導(dǎo)致的B細(xì)胞衰竭對(duì)自身免疫缺陷患者產(chǎn)生有益作用，抗CD20介導(dǎo)的B細(xì)胞損耗在ApoE-/-和Ldlr-/-小鼠中顯著減小了AS斑塊面積；研究證明，這是由于B細(xì)胞亞群具有強(qiáng)烈特異性作用，如體內(nèi)抗CD20治療在給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)優(yōu)先消耗B2細(xì)胞［73-74］。另外，在 Tin 等［75］的研究中，CD20抗體消耗B細(xì)胞阻止了隨后的IgG在AS斑塊中的蓄積和心肌梗死誘導(dǎo)的AS加速形成，這是由于B2細(xì)胞在CD20抗體治療中有效消耗，而B1細(xì)胞數(shù)量基本保持不變，進(jìn)而引發(fā)B細(xì)胞減少，但其病變卻出現(xiàn)緩解的現(xiàn)象［24］?；贐淋巴細(xì)胞對(duì)AS的確切作用尚未定論，因而突顯出針對(duì)不同B細(xì)胞亞群干預(yù)的必要性［76］。擴(kuò)大B1細(xì)胞范圍和增加天然IgM可能具有有益的抗AS作用，B2細(xì)胞耗盡療法同樣可能具有抗AS作用，由此逐漸形成基于增加B1細(xì)胞數(shù)量或損耗B2細(xì)胞數(shù)量作為抗AS新的治療策略。雷公藤甲素（triptolide）可顯著降低血清TNF-α和IL-6等細(xì)胞因子水平，而IL-6的生物學(xué)功能是促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖和分化。提示雷公藤甲素可能通過抑制B淋巴細(xì)胞的數(shù)目來抑制免疫反應(yīng)［77］。另外，二氫青蒿素（dihydroartemisinim，DHA）是青蒿素的衍生物，可增加輔助T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的比例，減少脾和循環(huán)B細(xì)胞的數(shù)量。此外，DHA可以減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生［78］。研究表明，除了抗寄生蟲活性外，青蒿素及其衍生物還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。郭冉等［79］發(fā)現(xiàn)，沉香中提取的苯乙基色酮衍生物GYF-21可輕度抑制由IgM，抗CD40和IL-4聯(lián)合作用所誘導(dǎo)的B細(xì)胞存活、活化和增殖，而對(duì)抗CD40和IL-4聯(lián)合作用誘導(dǎo)的B細(xì)胞分化有微弱促進(jìn)作用。此外，苯乙基色酮衍生物GYF-21強(qiáng)烈抑制B細(xì)胞活化因子刺激的B細(xì)胞的存活、活化、增殖和分化，表明苯乙基色酮衍生物GYF-21可導(dǎo)致B2細(xì)胞凋亡，小幅度升高B1細(xì)胞的比例，即可達(dá)到治療自身免疫性疾病的功效。

3 結(jié)語

在AS發(fā)病過程中，免疫細(xì)胞活化具體表現(xiàn)為單核細(xì)胞黏附聚集、泡沫細(xì)胞形成、M1/M2巨噬細(xì)胞分化、DC成熟與淋巴細(xì)胞分化等。多項(xiàng)研究表明，免疫細(xì)胞的活化是作為脂質(zhì)代謝、炎癥和免疫反應(yīng)等復(fù)雜機(jī)制的一部分，在AS中起著重要作用。中藥主要是從防止內(nèi)皮受損，抑制單核細(xì)胞遷移、聚集和黏附，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝、自噬和氧化應(yīng)激，抑制M1巨噬細(xì)胞極化或促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，減少DC的數(shù)目、抑制DC成熟，減少Th1細(xì)胞比例、調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡、減少B2或增加B1細(xì)胞數(shù)目等幾個(gè)方面防治AS。其中益氣活血、化瘀祛痰通絡(luò)、清熱解毒類中藥當(dāng)為首選，這與AS的病理變化和臨床表現(xiàn)相關(guān)。AS是在絡(luò)氣郁滯或虛滯久病不愈基礎(chǔ)上繼發(fā)“濁、痰、瘀、毒”進(jìn)而引起脈道不利、臟腑功能失調(diào)。益氣活血、化瘀祛痰類中藥可使機(jī)體氣足載血、布津有力，進(jìn)而改善單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞聚集、脂質(zhì)沉積等病理現(xiàn)象；輔以清熱解毒類中藥去毒邪，改善血管微環(huán)境，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化、淋巴細(xì)胞功能等。

通過免疫調(diào)節(jié)策略來控制AS是一個(gè)很有吸引力的治療方法［80］。但由于AS斑塊的復(fù)雜性和免疫細(xì)胞之間發(fā)生的動(dòng)態(tài)相互作用，為這類療法的發(fā)展帶來許多挑戰(zhàn)［81］，因而需要更深入了解免疫細(xì)胞及其影響AS的機(jī)制。對(duì)免疫細(xì)胞及其機(jī)制的進(jìn)一步研究將有助于從免疫調(diào)控角度闡明AS的發(fā)病機(jī)制，為AS的治療提供更有效、更為安全的方法。