郭杰，史飛，李藝帆，張敏，柳巧玲

（北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

蕈樣肉芽腫（Mycosis fungoides，MF），又稱蕈樣霉菌病，是臨床較為常見的一種低度惡性的原發(fā)性皮膚T細胞淋巴瘤，多呈惰性進展。MF經(jīng)典型皮損以紅斑、斑塊為表現(xiàn)，實際臨床中表現(xiàn)多樣，誤診率較高，臨床確診主要依靠組織病理及免疫組化檢查。MF發(fā)生大細胞轉(zhuǎn)化時常提示預(yù)后不佳。

1 病例資料

4例患者均來自于空軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚病醫(yī)院2014年1月—2019年11月住院患者，經(jīng)組織病理及免疫組化證實存在異形細胞，腫瘤細胞體積變大。例1男，雙下肢發(fā)復(fù)紅斑、鱗屑34年，泛發(fā)全身6年。腫瘤分期ⅡA期（T2N1M0B0）。血液檢查乳酸鹽脫氫酶（LDH）升高，余無特殊異常。例2男，全身反復(fù)紅斑伴瘙癢17年，加重4個月。腫瘤分期ⅡA期（T2N1M0B0）。血液檢查尿酸升高。例3女，全身散在浸潤性紅斑伴瘙癢2年，加重6個月。腫瘤分期ⅠB期（T2N0M0B0）。血液檢查淋巴細胞百分比（LY%）升高，抗核抗體（ANA）顆粒 1∶100，抗 Sm 弱陽性。例4女，全身浸潤性紅斑伴瘙癢1年。腫瘤分期ⅡA期（T2N1M0B0）。血液檢查C反應(yīng)蛋白（CRP）升高，LY%下降，LDH升高。4例患者治療上均予阿維A、抗組胺藥、外用激素制劑和黑光治療。經(jīng)治療皮損變淺，皮損面積較前縮小。見表1。

表1 臨床資料

2 結(jié)果

2.1 一般情況 4例入院患者男女比例1∶1，年齡55～67歲，平均60.5歲。初發(fā)病時年齡32～66歲，平均47歲，其中男性平均年齡24.2歲，女性平均年齡59歲。發(fā)病至出現(xiàn)大細胞轉(zhuǎn)化的時間1～34年，平均13.5年；從性別看，男性患者平均25.5年，女性患者平均1.5年；從年齡看，2例60歲以內(nèi)患者平均9.5年，2例60歲以上患者平均17.5年。所有患者均經(jīng)病理組化診斷為“MF”；3例患者病初被誤診，占75%，誤診疾病以變態(tài)反應(yīng)性疾病為主。3例患者外周淋巴結(jié)出現(xiàn)異常，占75%，主要表現(xiàn)為頸部、鎖骨上窩、腹股溝區(qū)淋巴結(jié)增大。

2.2 發(fā)生大細胞轉(zhuǎn)化與病情進展 本文4例患者屬于中老年人群，免疫組化提示存在大細胞轉(zhuǎn)化，除外周淋巴結(jié)外無皮外其他臟器損傷，外周血未發(fā)現(xiàn)異形細胞。對比女性患者，男性患者青年期發(fā)病，病程久，皮損逐漸泛發(fā)全身，由斑片期過渡到斑塊期，并伴有外周淋巴結(jié)異常增大，從發(fā)病至發(fā)生大細胞轉(zhuǎn)化歷時較長；LDH升高見于病例1、病例4的老年患者，且二者發(fā)生大細胞轉(zhuǎn)化平均病程明顯高于余2例60歲以內(nèi)患者；這提示性別、年齡、LDH對疾病進展和發(fā)生大細胞轉(zhuǎn)化有一定影響，尤其老年女性患者，發(fā)病晚，進展較快。既往研究認為疾病晚期、高齡、男性、LDH值增高和大細胞轉(zhuǎn)化與生存率降低和疾病進展相關(guān)[1]。這提示病例1患者可能疾病進展，對病例1的半年隨訪結(jié)果示患者皮損有復(fù)發(fā)加重，但無其他臟器損傷表現(xiàn)。

從免疫組化來看，除病例1患者免疫組化表型表現(xiàn)為 CD4（-）/CD8（+）外，余患者表現(xiàn)為 CD4（+）/CD8（±）。MF的經(jīng)典免疫表型主要以CD2、CD3、CD4、CD5、CD45Ro、T 細胞受體（TCR）β 陽性表達和 CD8、CD30 陰性表達為主[2]。CD4（-）/CD8（+）表型較為少見，MF的一些亞型也可為CD8（+）。病例1病程34年出現(xiàn)大細胞轉(zhuǎn)化，較余患者病情進展最緩慢，這與一項回顧性研究認為CD8（+）表型MF較CD4（+）更惰性相一致[3]。免疫表型與MF發(fā)生大細胞轉(zhuǎn)化的關(guān)系目前未有相關(guān)研究報道。鑒與MF是由T淋巴細胞異?？寺∷?，CD4與CD8是兩類T淋巴細胞亞型常見的表型，免疫表型的不同對疾病的進展和發(fā)生大細胞轉(zhuǎn)化的影響尚需進一步研究。

3 討論

MF是以軀干、臀部及大腿等非曝光部位持久性紅斑伴表面細小鱗屑和瘙癢為表現(xiàn)的一種罕見的原發(fā)性皮膚T淋巴細胞瘤（CTCL），經(jīng)多年緩慢進展為斑塊/腫瘤。本病發(fā)病率男性多于女性，成人多發(fā)，病程呈慢性漸進性[4-5]。臨床表現(xiàn)多變，多被誤診為濕疹、銀屑病，初次誤診率為38.26%[6]。鑒于這種與其他病癥相似性及病理特征不典型性的特征，本病又被稱為超級“模仿者”[7]，為臨床診斷和治療帶來困難。組織病理及免疫組化檢查在MF中至關(guān)重要。Alibert-Bazin分型將MF分為3個階段：斑片期、斑塊期、腫瘤期。另按照TNMB分類標準又將MF分為Ⅰ-Ⅳ期[8-9]。有研究表明Ⅰa期MF患者的生存壽命與常人無異[9]，一旦進入腫瘤期，患者的5年生存率低至45%，平均生存期不足4年[10]。大細胞轉(zhuǎn)化是MF病情進展的獨立因素之一。

蕈樣肉芽腫大細胞轉(zhuǎn)化（MF-LCT）是指組織學(xué)上發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞體積變大，約是正常小淋巴細胞的4倍，并且大細胞的比例超過25%或者局部形成小結(jié)節(jié)。大細胞轉(zhuǎn)化通多發(fā)生在MF的晚期（Ⅳ期、腫瘤期），占晚期MF的20%～50%，其平均5年生存率低于20%[11]。既往報道2例老年女性MF-LCT患者，發(fā)生大細胞轉(zhuǎn)化時處于MF晚期-腫瘤期[12-13]。研究顯示年齡＞60歲、病情分期處于Ⅲ/Ⅳ期、LDH是導(dǎo)致MF-LCT生存期縮短的原因[14]。本文4例患者平均年齡＞60歲，在MF斑塊期即發(fā)生大細胞轉(zhuǎn)化，尤其2位老年女性患者，發(fā)病晚，進展較快。因本病例臨床少見，臨床特征不明顯，需要皮損的病理及免疫組化檢查方能確診，故研究樣本較少。MF發(fā)生大細胞轉(zhuǎn)化的臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)、發(fā)病病因、及治療或干預(yù)方案還需要進一步擴大樣本量分析。

MF的病因和發(fā)病機制尚不明確。目前2種假說“持續(xù)性抗原刺激學(xué)說”和“潛在病毒介質(zhì)學(xué)說”認為機體在某些抗原/病毒介質(zhì)的刺激下誘發(fā)T細胞惡變轉(zhuǎn)化和病毒抗原持續(xù)表達[15]。根據(jù)MF病理上大小不等異型淋巴細胞增生和嗜表皮的特點，研究認為MF與皮膚淋巴細胞歸巢、淋巴細胞凋亡機制和基因調(diào)控相關(guān)。趨化因子家族作為信使介導(dǎo)T淋巴細胞從血管向真表皮遷移。已有研究檢測到人胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子（TARC/CCL17）在MF患者血清中呈高表達[16]。MF-LCT作為MF的特殊類型，發(fā)生機制亦不明確?；虮磉_異常下，MF腫瘤細胞的各種染色體畸變可能是導(dǎo)致MF-LCT的原因之一。Marosvári等[17]以實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）技術(shù)檢測到大細胞轉(zhuǎn)化的蕈樣肉芽腫和親毛囊性蕈樣肉芽腫患者較對照組（濕疹、盤狀紅斑狼瘡）高表達miR-93-5p，miR-181及amiR-34a；miR-181b和miR-326在MF-LCT中高表達。miR-93-5p和miR-181a以及miR-181b可能通過下調(diào)腫瘤抑制因子（PTEN）而分別發(fā)揮其致癌作用。

MF的治療主要依據(jù)英國皮膚病學(xué)協(xié)會和英國皮膚淋巴瘤小組[18]制定的關(guān)于皮膚T細胞淋巴瘤的診療指南，皮膚導(dǎo)向療法（SDTs）、放/化學(xué)療法、光療、外周血干細胞移植和支持治療是目前常用療法。MF-LCT作為一種組織學(xué)指標與臨床分期不相關(guān)，但影響預(yù)后，需要系統(tǒng)治療。皮損局限的MFLCT患者選擇局部放療，療效不佳或病情頑固時基于臨床分期進行臨床管理和系統(tǒng)治療。若皮損泛發(fā)或伴有皮外組織、臟器受損，則以系統(tǒng)治療為主，并重復(fù)影像學(xué)檢查；治療反應(yīng)不明顯時，可進入臨床試驗或選擇同種異體干細胞移植。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）認為對任何癌癥患者的最佳管理是臨床試驗，鼓勵CTCL患者參與臨床試驗。系統(tǒng)療法主要包括化療、免疫制劑，小分子靶向藥，組蛋白乙酰酶抑制劑?？笴D30抗體-藥物偶聯(lián)物維汀-布侖妥昔單抗被作為MF晚期的二線治療選擇[19]。近期一項研究表明，用維汀-布侖妥昔單抗治療以口腔皮損為表現(xiàn)的伴CD30+大細胞轉(zhuǎn)化的MF療效顯著，不良反應(yīng)該較放療小[20]。此外吉西他濱、阿霉素脂質(zhì)體、普拉曲沙和羅米地辛被推薦用于MF-LCT[21]。支持療法通過保護皮膚屏障、減輕瘙癢和控制感染來輔助改善皮損狀況。

MF臨床表現(xiàn)多樣，誤診率高，尤其疾病早期臨床和病理均不典型，需多次組織病檢聯(lián)合TCR基因重排輔助診斷。正確的診斷和分期對于MF患者選擇合適治療方案至關(guān)重要。大細胞轉(zhuǎn)化作為MF預(yù)后不良的一個獨立標志，常發(fā)生于高齡晚期MF患者中，臨床中需要對合并疾病進展高危險因素的MF患者定期隨訪，必要時行多次組織病理檢查，以便早發(fā)現(xiàn)早評估和治療，延長生存期。MF目前并無特效治療，所有MF患者都是評估新治療方法的臨床試驗候選對象，以期從中發(fā)現(xiàn)更準確有效的治療方針。