李盼盼，張 卓

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤放療科，遼寧 大連 116023

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種罕見侵襲型非霍奇金淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的1%，占原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的3%，病理學(xué)類型90%以上為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤［1］。近年來發(fā)病率不斷上升，與腦外淋巴瘤相比預(yù)后更差。本研究旨在探討與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后相關(guān)的臨床及病理學(xué)因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取自2013年6月—2021年5月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的42例PCNSL患者。所有患者均通過立體定向?qū)Ш侥X組織穿刺活檢或局部腫瘤切除明確病理學(xué)類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。均于治療前行顱腦MRI增強(qiáng)、血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血常規(guī)、肝腎功、免疫組織化學(xué)檢查，部分患者行PET/CT檢查。排除其他部位淋巴瘤轉(zhuǎn)移所致的繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。

1.2 療效評價(jià)

療效評價(jià)采用2005年國際原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤協(xié)作組（International PCNSL Collaborative Group，IPCG）提出的PCNSL療效評估標(biāo)準(zhǔn)，具體評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：

完全緩解（complete response，CR）：MRI強(qiáng)化病灶消失或基本消失；部分緩解（partial response，PR）：MRI強(qiáng)化病灶縮小50%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：MRI強(qiáng)化病灶無明顯變化，無其他新發(fā)病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：MRI強(qiáng)化病灶增大25%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶［2］。

1.3 觀察指標(biāo)

中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）：定義為疾病確診時間至第一次發(fā)生疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展或死亡時間（完全數(shù)據(jù)）或末次隨訪的時間（截尾數(shù)據(jù)）；中位總生存期（overall survival，OS）：定義為疾病確診時間至患者死亡（完全數(shù)據(jù)）或末次隨訪的時間（截尾數(shù)據(jù)）。截尾數(shù)據(jù)為隨訪截止日期仍健在、失訪或死于其他原因的患者。其他觀察指標(biāo)還包括1年和2年的PFS率和OS率。

1.4 隨訪

通過門診復(fù)查或電話聯(lián)系的方式，了解患者生存時間及生存狀況。隨訪時間為5～88個月，隨訪時間截止至2021年5月或患者死亡。至隨訪終點(diǎn)，42例患者中有23例（54.8%）死亡，其中21例死于腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)，2例死于其他原因，19例（45.2%）仍存活。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存分析采用 Kaplan-Meier 法，log-rank檢驗(yàn)比較組間差異。COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素生存預(yù)后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

42例患者中位發(fā)病年齡為61（13～75）歲。19例患者行腰椎穿刺腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查，未發(fā)現(xiàn)CSF播散，其中有13例蛋白升高。顱腦增強(qiáng)MRI常為單個或多發(fā)腫塊，多呈明顯強(qiáng)化，周圍可見水腫帶（圖1）。單發(fā)病灶15例，多發(fā)病灶27例。累及腦組織深部（腦室、小腦、腦干、丘腦、胼胝體、基底節(jié)）24例。

圖1 PCNSL患者治療前顱腦增強(qiáng)MRI圖像Fig.1 Brain enhanced MRI images of PCNSL patients before treatment

2.2 免疫組織化學(xué)檢測

根據(jù)病理學(xué)Hans分型，非生發(fā)中心B細(xì)胞型（non-germinal center B-cell-like lymphoma,non-GCB）30例，生發(fā)中心B細(xì)胞型（germinal center B-cell-like lymphoma，GCB）12例。免疫組織化學(xué)法檢測CD20、CD10、BCL-6、MUM-1、BCL-2、C-MYC的蛋白水平及Ki-67增殖指數(shù)，CD10、BCL-6和MUM-1的陽性臨界值定義為30%以上細(xì)胞著色，C-MYC的臨界值為40%以上，BCL-2的臨界值為70%以上，Ki-67增殖指數(shù)的臨界值為90%以上［3］。

2.3 治療方式

42例患者均接受含有HD-MTX（≥2 g/m2）方案化療，聯(lián)合的藥物包括利妥昔單抗（rituximab）、替莫唑胺（temozolomide，TMZ）、阿糖胞苷（cytrarabine，Ara-C）等。11例接受MTX單藥化療，31例接受MTX聯(lián)合其他藥物化療。其中應(yīng)用R-M方案（HD-MTX+利妥昔單抗）9例，R-MT方案（HD-MTX+利妥昔單抗+替莫唑胺）9例，MT方案6例，R-MA方案（利妥昔單抗+HD-MTX+阿糖胞苷）5例，MA方案2例。共有23例患者使用了利妥昔單抗，有19例接受了鞘內(nèi)化療（MTX 15 mg+阿糖胞苷30 mg+地塞米松5 mg；21 d為1個周期）。化療后20例（47.6%）獲得CR，5例（11.9%）獲得PR，11例（26.2%）獲得SD，6例（14.3%）獲得PD。8例在化療緩解后采用全腦放療（whole brain radiation therapy，WBRT），照射技術(shù)采用三維適形或調(diào)強(qiáng)放療，全腦劑量DT 36～40 Gy，殘留病灶同步加量DT 10～15 Gy。關(guān)于WBRT晚期神經(jīng)毒性，因受到隨訪時間的限制，僅收集1例WBRT治療5年后出現(xiàn)言語欠清、記憶力下降。4例采用自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）治療。ASCT預(yù)處理方案有3例采用BEAM方案（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、馬法蘭），1例采用CBV方案（甲氨蝶呤、卡莫司汀、依托泊苷）。移植后不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、發(fā)熱、腹瀉、黏膜炎，其中有1例重癥肺炎經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。

2.4 生存預(yù)后分析

全組患者中位PFS為21個月，中位OS為34個月，1年P(guān)FS率為63.7%，2年P(guān)FS率為47.0%；1年OS率為70.8%，2年OS率為55.6%（圖2、3）。單因素生存分析：影響PFS的因素是：MTX單藥/多藥化療、是否應(yīng)用鞘內(nèi)化療、是否聯(lián)合利妥昔單抗。影響OS的因素包括美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、C-MYC、BCL-2及C-MYC雙表達(dá)、MTX單藥/多藥化療、是否應(yīng)用鞘內(nèi)化療、是否聯(lián)合利妥昔單抗（表1）。多因素分析結(jié)果顯示，利妥昔單抗是影響患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。ECOG評分、利妥昔單抗是影響患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素（表3）。

表3 42例PCNSL患者OS多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of OS in 42 PCNSL patients

圖2 42例PCNSL患者OS生存曲線Fig.2 OS survival curve of 42 PCNSL patients

圖3 42例PCNSL患者PFS生存曲線Fig.3 PFS survival curve of 42 PCNSL patients

表1 42例PCNSL患者臨床特征及單因素分析Tab.1 Clinical characteristics and univariate analysis of 42 PCNSL patients

續(xù)表 1

3 討 論

PCNSL可發(fā)生于任何年齡段，多發(fā)于中老年人，男性多于女性。本組患者中男女比例為1.33∶1.00，中位發(fā)病年齡61歲，與既往報(bào)道大致相同。PCNSL的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，人免疫缺陷病毒感染、器官移植后應(yīng)用免疫抑制劑等引起的免疫缺陷是發(fā)生PCNSL的不良因素。

PCNSL的病理學(xué)形態(tài)可分為GCB型和non-GCB 型，其中non-GCB占大多數(shù)，既往報(bào)道兩型之間預(yù)后無差別［4］，在本研究中也未發(fā)現(xiàn)起源細(xì)胞與預(yù)后之間的相關(guān)性，這與以前的報(bào)道一致。

PCNSL絕大多數(shù)來源于B淋巴細(xì)胞，通常表達(dá)成熟B細(xì)胞標(biāo)志物。近年，諸多研究認(rèn)為系統(tǒng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中BCL-2、C-MYC基因變異及相關(guān)蛋白表達(dá)均與不良預(yù)后相關(guān)［5］。而在PCNSL中也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道BCL-2/C-MYC蛋白表達(dá)與PCNSL患者不良預(yù)后相關(guān)［6-7］。Hatzl等［7］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，BCL-2和C-MYC蛋白雙表達(dá)是預(yù)測PCNSL不良結(jié)局的有效指標(biāo)。關(guān)于 BCL-6是否與預(yù)后相關(guān)，各文獻(xiàn)報(bào)道不同，甚至出現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果。有研究表明，BCL-6表達(dá)與較短的PFS相關(guān)，而與OS不相關(guān)［9］。而Chen等［10］則報(bào)道，BCL-6蛋白表達(dá)與更長的PFS（P=0.006）和OS（P=0.05）相關(guān)。此外，有學(xué)者提出，高Ki-67（≥90%）是PCNSL患者不良OS的獨(dú)立預(yù)后因素［11］。本組研究顯示，C-MYC（+）、BCL-2和C-MYC雙表達(dá)與較差的OS（P=0.009）相關(guān)，與上述研究部分相符。但BCL-6、BCL-2、Ki-67與預(yù)后均無相關(guān)性。因本研究是一項(xiàng)回顧性研究，抗體的使用及患者之間的治療方式并不完全相同，且免疫組織化學(xué)表達(dá)分級高度依賴于觀察者，而定義陽性的最佳免疫組織化學(xué)臨界值也是一個持續(xù)爭論的問題。因此，需要進(jìn)一步的前瞻性研究來確定具有指導(dǎo)PCNSL危險(xiǎn)分層的預(yù)后標(biāo)志物，以便制定更合適的治療方案。

PCNSL目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，單純的手術(shù)切除腫瘤對于PCNSL患者并沒有明顯的生存獲益，以HD-MTX為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療已經(jīng)成為首選治療手段，鞏固治療主要包括WBRT及ASCT。

MTX是治療PCNSL最有效的藥物，能透過血腦屏障。單一MTX化療的效果有限，緩解率低，要進(jìn)一步提高療效，需要聯(lián)合利妥昔單抗、阿糖胞苷、替莫唑胺等藥物［12］。

Schmitt等［13］證實(shí)，利妥昔單抗聯(lián)合以MTX為基礎(chǔ)的化療可改善PCNSL患者的PFS，但并未改善OS。IELSG32隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)MTX及阿糖胞苷基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗和塞替派，客觀緩解率（objective response rate，ORR）提高了34%，2年P(guān)FS率提高了25%，2年OS率提高了27%［14］。本研究的生存分析顯示，在MTX為基礎(chǔ)的化療中加入利妥昔單抗可以延長患者的PFS及OS，與以往報(bào)道部分相符。說明利妥昔單抗在PCNSL患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值是值得肯定的。

有報(bào)道MTX聯(lián)合阿糖胞苷（MA方案）可顯著改善療效。IELSG20試驗(yàn)中，79例PCNSL患者給予MA方案和單用MTX的CR率分別為46%vs18%（P=0.006）；ORR率分別為69%vs40%，（P=0.009）［15］。替莫唑胺可透過血腦屏障，且毒性較小，尤其對于老年患者具有良好的耐受性。Wang等［16］比較MT（MTX+替莫唑胺）和MA化療方案在41例PCNSL患者中的療效和毒性，兩組的ORR相當(dāng)。本研究中有15例患者應(yīng)用替莫唑胺，7例應(yīng)用阿糖胞苷，均較MTX單藥化療獲得更高的PFS及OS，也證明替莫唑胺和阿糖胞苷與MTX聯(lián)合在PCNSL患者治療中有較好的療效。

PCNSL患者腦膜受累很常見，實(shí)際臨床中預(yù)防性鞘內(nèi)化療經(jīng)常與全身化療聯(lián)合使用。Taguchi等［17］研究顯示，接受預(yù)防性鞘內(nèi)化療（MTX、阿糖胞苷、甲潑尼龍）的患者與未鞘內(nèi)預(yù)防的患者在2年P(guān)FS率及中位OS等方面并沒有顯示出生存獲益。然而，Pels等［18］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)從最初的化療方案中省略鞘內(nèi)化療時，早期復(fù)發(fā)率增加，這與相同方案但使用鞘內(nèi)化療所獲得的結(jié)果相反。本組病例單因素分析結(jié)果顯示，全身化療基礎(chǔ)上加入鞘內(nèi)注射能有效延長患者的PFS及OS。關(guān)于預(yù)防性鞘內(nèi)化療的療效及常規(guī)應(yīng)用，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

WBRT與ASCT是PCNSL兩種有效的鞏固治療手段，對于防治復(fù)發(fā)及延長生存具有重要意義。IELSG32Ⅱ期研究顯示，WBRT和ASCT組患者的2年P(guān)FS率為80%vs69%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種鞏固療法的耐受性都很好，但接受ASCT治療的患者的血液學(xué)毒性更常見，尤其對于＞70歲的患者［19］。Houillier等［20］研究顯示，ASCT組超過一半的患者在治療后3年內(nèi)認(rèn)知功能穩(wěn)定或改善，而大多數(shù)WBRT組的患者的認(rèn)知功能下降。綜上，WBRT和ASCT作為誘導(dǎo)化療后的鞏固治療都是可行和有效的，但ASCT較少引起患者認(rèn)知功能障礙，為其優(yōu)勢。實(shí)際治療方案應(yīng)根據(jù)患者的年齡、體能狀態(tài)、合并癥以及對誘導(dǎo)化療的耐受性等具體情況而選擇。本研究中，與未接受鞏固治療的患者相比，接受鞏固治療患者的中位PFS及OS較高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步的亞組分析顯示，ASCT組的中位PFS及OS較WBRT組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析得出此結(jié)果的原因可能是樣本量偏少及隨訪時間的限制。

國際結(jié)外淋巴瘤研究組（International Extranodal Lymphoma Study Group，IELSG）明確了5項(xiàng)與PCNSL預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)，其中包括年齡（≥60歲），ECOG評分（≥2），血清LDH水平升高，CSF蛋白濃度升高以及是否累及深部腦區(qū)（即腦室周圍區(qū)，基底節(jié)，腦干，小腦）。將該預(yù)后評分模型分為三個風(fēng)險(xiǎn)組：低風(fēng)險(xiǎn)組（0～1分），中風(fēng)險(xiǎn)組（2～3分），高風(fēng)險(xiǎn)組（4～5分），兩年總體存活率分別為80%，48%和15%［21］。由于本研究僅部分患者接受CSF蛋白檢測，該預(yù)后評分不適用本組病例資料。本研究分析結(jié)果顯示，ECOG評分≥2與較低的OS相關(guān)，而年齡、血清LDH水平、是否累及深部腦區(qū)與預(yù)后不相關(guān)。由于本組病例數(shù)較少，可能影響結(jié)果而導(dǎo)致與其他研究報(bào)告不一致。

盡管近年來，在治療PCNSL方面取得了重大進(jìn)展，但PCNSL患者的預(yù)后仍然很差，早期診斷和及時采取有效治療是提高生存期的關(guān)鍵。有關(guān)PCNSL的預(yù)后標(biāo)志物，尚需深入研究。目前治療這種疾病仍然具有挑戰(zhàn)性，有待進(jìn)一步探索。