靳寶銘 王岑依

(蘇州大學體育學院 江蘇蘇州 215301)

長期久坐的生活方式會顯著增加心肺疾病、2型糖尿病、癌癥等疾病的患病風險［1］。體育運動可以增強免疫系統(tǒng)功能，有效預防慢性病的發(fā)生。過往研究已經(jīng)指出，適當強度的運動鍛煉，不僅能減輕壓力，還能維持生理穩(wěn)定，顯著改善能量代謝、神經(jīng)功能和心肺功能［2］。運動激活自噬是維持肌細胞代謝和能量穩(wěn)定的重要機制。運動鍛煉可以由多種信號傳導通路以調(diào)控自噬水平，不同類型的運動方式對肌細胞自噬活性影響亦存在差異。然而，適度的運動可促進細胞自噬，而過度運動則可能導致細胞自噬破壞，嚴重時甚至會引起程序性細胞損傷或死亡。根據(jù)運動鍛煉時間和鍛煉頻率，運動可以分為慢性運動和急性運動兩種類型。慢性運動可定義為一定時間內(nèi)反復進行一定量的運動，急性運動可定義為一次性運動。兩種運動方式對自噬的影響會因運動時長和運動干預方式的不同而改變自噬活性水平。因此，該綜述將回顧急性運動與慢性運動調(diào)控細胞自噬激活相關機制，希望為進一步探討運動調(diào)控自噬活性機制提供參考依據(jù)。

1 運動對肌細胞自噬能力的影響

肌肉是人體最豐富的組織，也是人體中主要的氨基酸儲存庫。過度或受損的細胞自噬不利于肌肉健康和功能，甚至可能導致肌肉萎縮，而最佳的自噬激活電位或能力可以維持肌肉的完整性。運動對肌細胞自噬的作用機制主要包括骨骼肌細胞自噬和心肌細胞自噬調(diào)節(jié)作用。

1.1 運動對骨骼肌自噬的影響

適度的自噬在維持骨骼肌質(zhì)量和功能調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用。高強度運動可引起骨骼肌纖維退化，導致的骨骼肌萎縮或肌肉無力，當骨骼肌過度自噬時，可能會導致自噬性肌肉萎縮或質(zhì)量維持下降。因此，運動方式和運動強度對于維持自噬調(diào)節(jié)、骨骼肌內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定平衡以及提高骨骼肌運動能力都具有特別重要意義。細胞自噬在骨骼肌質(zhì)量控制中的作用至關重要，其降解主要通過泛素蛋白酶體和自噬溶酶體降解途徑調(diào)控。雖然目前其機制尚不明確，但過度自噬可導致骨骼肌萎縮［3］。運動訓練可以增加骨骼肌細胞的自噬活性。雖然運動訓練加快了細胞更新的速度，有利于機體的穩(wěn)定，但過度訓練會改變細胞自噬的敏感性，從而導致骨骼肌質(zhì)量紊亂。因為肌肉萎縮相關基因Atrogin-1 和MuRF1 以及自噬相關基因如Atg7、Beclin1、LC3 和FoxO3 的活性會因過度運動而增加，從而導致骨骼肌細胞中蛋白質(zhì)含量的過度降解，引起細胞抵抗降低，出現(xiàn)肌肉萎縮［4］。

1.2 運動對心肌自噬的影響

心肌細胞中含有豐富的肌原纖維以執(zhí)行長時間持續(xù)收縮功能，具有高度分化的特點，激活細胞自噬可降解損傷的蛋白質(zhì)分子，為心肌細胞提供能量。心肌肥大是心肌對各種心肌疾病的適應性反應，心肌肥大往往伴隨著自噬水平的降低，也常出現(xiàn)心肌細胞中LC3蛋白表達的下降，而Atg5 和Atg7 蛋白水平的下降可導致心臟的心室擴張和收縮功能障礙［5］。自噬可降解變性蛋白并產(chǎn)生氨基酸，在心肌細胞質(zhì)量、心肌形態(tài)結(jié)構和功能以及維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定扮演著關鍵角色。心肌自噬活性的適度激活，可防止肌細胞由于超載的血流動力導致心臟受損，但當心肌自噬被過度調(diào)節(jié)或抑制時，會發(fā)生異常的心臟功能［6］。

適度運動可增加心肌細胞自噬水平，降解細胞內(nèi)代謝廢物，從而維持心肌細胞穩(wěn)態(tài)［7］。有研究表明，運動可以通過改變心肌自噬水平來改善受損的心臟功能。一定時間的運動可顯著增加衰老心肌細胞膜雙分子層的自噬體，提高自噬相關蛋白水平，從而改善心臟功能［8］。此外，運動還可以通過提高心肌BNIP3、LC3-II/LC3-I等關鍵蛋白的表達，降低p62蛋白的表達以提高心肌細胞自噬水平，減輕心肌細胞損傷［9］。

2 急性運動誘導自噬

2.1 急性運動對骨骼肌自噬影響的機制

研究表明，以12.3m/min 進行一次50min 的跑臺訓練后，小鼠的LC3-II、Beclinl、Atg7和AMP2表達水平降低，自噬活性降低［10］。相反，一次訓練90min 后55%VO2max，LC3-II 表達明顯增加，LC3-II/LC3-I 比值也顯著增加［11］。這種看似矛盾的結(jié)果，應考慮是否與運動干預的時長和強度差異引起能量消耗水平出現(xiàn)差異有關。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，急性運動后，LC3-II/LC3-I 比值降低，而將VO2max運動強度增加到70%時，LC3-II/LC3-I 比值則表現(xiàn)為顯著升高，p62 蛋白表達顯著降低［12］。這表明，低強度運動可能降低了能量消耗，從而導致自噬過程的啟動失敗。

急性運動結(jié)束收集肌細胞樣本的時間差異，也可能成為影響自噬活性的因素之一，運動后自噬活性的變化具有較高的時間敏感性。一項急性跑臺運動研究發(fā)現(xiàn)，小鼠骨骼肌的LC3-II蛋白表達在運動15min后降低，隨后在30～80min逐漸升高。相反，p62蛋白在急性運動后，立刻出現(xiàn)了表達升高，在30～60min表達又逐漸下降；同樣，骨骼肌細胞中Bcl2-Beclinl復合物的表達在停止運動初期（15min）出現(xiàn)降低，而到30min 后幾乎檢測不到［13］。此外，骨骼肌糖原水平的高低亦對自噬活性有重要影響。研究顯示，骨骼肌中自噬小體的數(shù)量會在小鼠中禁食24h 后出現(xiàn)增加，而在一次速度12 m/min，時長為2h 的運動干預后，肌細胞中LC3-II/LC3-I比值表現(xiàn)出下降趨勢，表明小鼠在禁食情況進行運動鍛煉會抑制其骨骼肌細胞自噬活性［14］。運動可以在肌糖原缺乏的情況下抑制自噬活性，這可能是由于機體為預防骨骼肌受到過度降解而形成的一種保護機制。

2.2 急性運動影響心肌自噬的機制

在細胞內(nèi)參與細胞自噬的蛋白中，Atg8 和Atg6 在哺乳動物中也被稱為LC-3 和Beclin1，mTOR 信號通路和泛素樣蛋白系統(tǒng)都參與了細胞自噬的調(diào)控過程［15］。由于炎癥反應、蛋白質(zhì)合成與降解、細胞凋亡等多種因素可能在一定程度上參與骨骼肌的能量代謝或衰老過程，自噬對維持機體的運動能力，保持健康狀態(tài)扮演著重要角色。心肌細胞凋亡與維持心臟穩(wěn)態(tài)和參與心臟病理過程密切相關［16］。急性運動降低了Bcl-2 蛋白的表達，特別是當急性運動持續(xù)時間超過1.5h時，凋亡相關的Bcl-2表達明顯減少［17］。由此可推斷，急性運動可能同時激活自噬與凋亡信號通路，在急性運動時突然受到大強度的運動刺激誘導肌細胞迅速凋亡，而機體無法在短時間內(nèi)迅速激活相關調(diào)節(jié)機制抑制凋亡［18］。

急性運動可促進自噬相關蛋白Beclin1 的表達。不同形式的運動可以不同程度地增加心肌組織中細胞自噬相關蛋白Beclin1的水平，從而增強組織細胞的自噬活性，并有助于維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，合理消除自由基和衰老蛋白，為細胞代謝提供能量。有研究表明，跑臺運動和游泳運動比自由轉(zhuǎn)輪運動自噬相關蛋白Beclin1的增幅更大，說明跑臺運動和游泳運動更能提高細胞自噬相關蛋白Beclin1 的水平，增強細胞自噬活性［19］。已有大量的文獻報道，由于心肌細胞分化再生能力很低，而細胞自噬可促進心肌保護有效對抗損傷，因此，心肌細胞自噬在保護心臟功能上發(fā)揮著顯著作用。

3 慢性運動誘導自噬

3.1 慢性運動影響骨骼肌自噬的機制

慢性運動中運動的時長和選取的肌肉類型對研究骨骼肌自噬活性有著顯著影響。在一項研究中，對小鼠進行速度30m/min，每天60min，為期5天的跑臺干預后，骨骼肌纖維中Beclinl、Atg4、Atg7、Atg12與LC3蛋白水平均未發(fā)現(xiàn)變化［20］。相比之下，另一些研究結(jié)果則表明，運動干預4周后，小鼠比目魚肌中的LC3II蛋白以及LC3II／LC3I 比值均出現(xiàn)了明顯升高，Beclin1、線粒體自噬蛋白BNIP3、Atg6和Atg7等也表現(xiàn)出上升趨勢，p62 蛋白則表達明顯下降［21］。而不同骨骼肌纖維組織在面對自噬的刺激則會產(chǎn)生不同的反應。研究顯示，運動干預4周后，比目魚肌和跖骨肌肉中自噬相關蛋白Atg6、Atg7、BNIP3、COX-4、PGC-1α 均會出現(xiàn)明顯上調(diào)，但比目魚肌自噬相關蛋白水平明顯高于跖骨肌，這提示不同類型肌纖維組織對運動干預誘導自噬活性水平影響并不相同［22］。盡管不同類型的鍛煉形式都能增加肌細胞的自噬活性，但過度延長鍛煉時長可能又會引起骨骼肌發(fā)生適應性改變。研究顯示，大鼠經(jīng)過36周的長時間運動干預后，其骨骼肌Beclinl、LC3 II／LC3 I、P62 等蛋白表達水平均無明顯變化［23］。這項結(jié)果表明，持續(xù)延長運動干預周期可能使骨骼肌組織對運動刺激出現(xiàn)適應，而引起自噬活性不再進一步改變。

3.2 慢性運動影響心肌自噬的機制

適度的運動可以刺激細胞自噬水平的增加，從而預防或減輕各種心臟病的發(fā)展。運動可有效誘導自噬，長時間的鍛煉可增加正常心肌細胞中自噬相關蛋白的表達。研究發(fā)現(xiàn)，慢性運動能夠通過上調(diào)LC3-I、LC3-II和Beclin1的表達，降低p62蛋白水平的表達，增加心肌細胞自噬水平，進而進一步增強個體機能對運動鍛煉的適應性［24］。與此同時，慢性運動還可以可刺激信號通路的代償激活增加自噬水平，消除心肌細胞中損傷的蛋白和代謝物，減少心肌細胞損傷從而維持心臟代謝平衡。自噬降解受損細胞器和蛋白質(zhì)后產(chǎn)生的生物分子也可成為合成代謝所需的底物，為維持心肌細胞的結(jié)構和正常生理功能提供物質(zhì)基礎［25］。與急性運動不同，慢性運動可誘導自噬并抑制細胞凋亡，這表明慢性運動能更好地維持細胞穩(wěn)態(tài)。心臟重量和血流動力能夠刺激心肌中自噬相關蛋白Beclinl 增長，但值得注意的是，在心肌特異性Beclinl表達劑量不足時，心臟重量和血流動力學外滲應激并未發(fā)現(xiàn)有明顯變化，這可能是心肌細胞通過抑制自噬來調(diào)節(jié)應激誘導的心肌肥厚［26］。另一方面，心肌細胞通過線粒體的自噬也可以明顯促進心肌細胞的內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過跑步、游泳等不同運動方式的長期運動鍛煉后，小鼠心肌細胞內(nèi)線粒體的數(shù)量和體積明顯增加，這表明長期堅持中等強度的運動鍛煉，可提升肌細胞中線粒體的數(shù)量和質(zhì)量［27］。

圖1 急性與慢性運動誘導自噬信號通路可能機制

4 結(jié)語

綜上所述，運動鍛煉具有雙重調(diào)節(jié)作用。適當?shù)倪\動強度可上調(diào)細胞自噬水平，降解細胞內(nèi)殘基和破壞細胞器，維持細胞內(nèi)穩(wěn)定。大強度運動可能會使細胞自噬過度激活，導致細胞質(zhì)和細胞器過度下降，造成細胞損傷和疲勞。同時，長期的運動鍛煉可增強細胞自噬激活的可塑性，進一步改善細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性和能量代謝的平衡，對提高肌肉運動適應性和運動能力具有重要作用。當前，有關運動與自噬活性的研究仍處于初步探索階段，不同運動對自噬的具體激活機制尚需進一步研究。未來的實驗研究可以從運動能量代謝途徑和因子變化的來源來探討運動對自噬的影響，以為進一步探討運動促進健康提供堅實的基礎依據(jù)。