黎 敏 韓笑峰 劉沛霖 馬文彬 王雪貞

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 山東 濱州 256003

遠(yuǎn)端型遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(dHMN)是一組高度遺傳異質(zhì)性疾病，由Nelson和Amick等于1966年首次報(bào)道，目前尚無(wú)其發(fā)病率的準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)，且國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。1993年Harding提出了一種基于遺傳模式和表型對(duì)dHMN進(jìn)行分類的標(biāo)準(zhǔn)，共有7個(gè)亞型，其中遠(yuǎn)端型遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病V型(dHMN-V)呈常染色體顯性遺傳，由BSCL2或GARS突變所致，主要累及上肢[1]。本文報(bào)道1例與dHMN相關(guān)的BSCL2基因新突變(Exon7，c.742G>A，p.Val248Ile)，并結(jié)合病例特點(diǎn)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平，為dHMN的早期診斷提供病例參考。

1 病例資料

患者男，49歲。因“四肢肌肉萎縮、肌束顫動(dòng)伴言語(yǔ)不清1年半”于2018年11月入院。2017年5月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙上肢肌肉萎縮、肌束顫動(dòng)，以遠(yuǎn)端為著(圖1A、1B)，自覺(jué)雙上肢無(wú)力，活動(dòng)及持物可。就診于本院門(mén)診，針電極肌電圖提示所測(cè)肌肉右側(cè)三角肌、肱二頭肌及拇短展肌均可見(jiàn)正銳波、纖顫及二聯(lián)、三聯(lián)及多聯(lián)電位，輕收縮運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限及大力收縮均未見(jiàn)明顯異常。給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療后患者癥狀無(wú)緩解。2018年4月開(kāi)始出現(xiàn)雙下肢(遠(yuǎn)端為著)及肩胛區(qū)肌肉萎縮、肌束顫動(dòng)(圖1C、1D)，癥狀始終輕于上肢。2018年7月，出現(xiàn)舌肌輕度萎縮及震顫，伴言語(yǔ)不清，講話鼻音。上述癥狀逐漸加重?；颊叻裾J(rèn)家族史。入院體檢：神志清楚，對(duì)答切題，言語(yǔ)不清，構(gòu)音障礙，鼻音，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反應(yīng)靈敏，眼球各向活動(dòng)自如，無(wú)凝視及眼震，雙側(cè)面紋對(duì)稱，伸舌居中，可見(jiàn)舌肌輕度萎縮及震顫，雙上肢、雙下肢及肩胛區(qū)可見(jiàn)肌束顫動(dòng)，雙手骨間肌、大小魚(yú)際肌、雙側(cè)三角肌及肩胛區(qū)肌群、雙側(cè)脛前肌肌肉萎縮，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，雙下肢腱反射減弱，感覺(jué)及共濟(jì)檢查未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)巴氏征未引出。輔助檢查：血、尿、便常規(guī)，甲功三項(xiàng)，睪酮，免疫九項(xiàng)，ANCA，抗核提取物抗體未見(jiàn)明顯異常。腦脊液檢查未見(jiàn)明顯異常。頭顱MRI及DWI提示腦內(nèi)多發(fā)缺血灶。頸椎MRI提示C2/3、C6/7椎間盤(pán)突出。基因檢測(cè)顯示患者BSCL2基因異常，為c.742G>A(編碼區(qū)第742號(hào)核苷酸由G變?yōu)锳)的雜合核苷酸變異，位于Exon7，該變異導(dǎo)致了編碼蛋白的第248號(hào)氨基酸由Val變成了Ile(p.Val248Ile)，為錯(cuò)義突變(圖2A)?；颊叩拈L(zhǎng)女23歲，攜帶與患者相同的基因突變(圖2B)，尚未發(fā)病。其幼女14歲，未檢測(cè)到特定的突變(圖2C)。患者入院后予以改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗炎及對(duì)癥支持治療，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。出院后患者雙側(cè)肢體萎縮、肌束顫動(dòng)及言語(yǔ)不清呈漸進(jìn)性加重，逐漸出現(xiàn)負(fù)重及雙手精細(xì)活動(dòng)不能，2020年5月復(fù)查EMG示右側(cè)正中、尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)未引出肯定波形，右側(cè)正中、尺神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)均在正常范圍，雙側(cè)脛前肌、右側(cè)拇短展肌、左側(cè)脊旁肌T10、T11、胸鎖乳突肌均可見(jiàn)自發(fā)電位，MUP時(shí)限增寬，其中右側(cè)拇短展肌募集無(wú)力，雙側(cè)脛前肌募集力弱，提示廣泛神經(jīng)源性損害。診斷：dHMN。

A. 雙手骨間肌明顯萎縮；B. 雙手大小魚(yú)際肌明顯萎縮；C. 雙下肢肌肉萎縮；D.肩胛下肌明顯萎縮。

患者(A)及其長(zhǎng)女(B)基因測(cè)序結(jié)果顯示c.742G>A(p.Val248Ile)雜合突變(箭頭所示)；患者幼女(C)基因測(cè)序未檢測(cè)到特定的突變(箭頭所示)。

2 討論

dHMN又稱遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥(dSMA)，臨床罕見(jiàn)，主要表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端肌肉緩慢進(jìn)行性無(wú)力、萎縮，而無(wú)明顯的感覺(jué)異常，多呈常染色體顯性遺傳，也可呈常染色體隱性遺傳或X連鎖隱性遺傳，亦可散發(fā)。近年來(lái)隨著全基因組測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步，已鑒定出與dHMN相關(guān)的至少11個(gè)致病基因和4個(gè)基因組，但仍有超過(guò)80%的dHMN患者尚未發(fā)現(xiàn)明確的基因突變[2]。dHMN亞型之間的高度臨床異質(zhì)性很大程度上源于不同的基因突變。

dHMN-V主要表現(xiàn)為上肢受累，常自一側(cè)或雙側(cè)上肢起病，手部肌肉如大魚(yú)際肌，小魚(yú)際肌，手背骨間肌等肌肉萎縮無(wú)力及遇冷攣縮，累及或不累及下肢遠(yuǎn)端，查體可見(jiàn)腱反射減弱或消失，肌電圖檢查提示神經(jīng)源性損害，本病具有遺傳異質(zhì)性，進(jìn)展緩慢，目前國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)幾個(gè)家系被報(bào)道[3-5]。研究發(fā)現(xiàn)BSCL2或GARS基因突變均可導(dǎo)致dHMN-V，已鑒定的BSCL2基因常染色體顯性遺傳突變有p.Asn88Ser，p.Ser90Leu，p.Ser90Trp和p.Arg90His[6-8]。

人類BSCL2基因位于染色體11q13，編碼一種稱為seipin的完整膜蛋白，定位于真核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。seipin在睪丸及神經(jīng)組織(大腦和脊髓)中高度表達(dá)[9]。目前，關(guān)于dHMN中BSCL2突變分子發(fā)病機(jī)制的大部分研究集中在由未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)激活引起的功能毒性增加[10]。突變的seipin由于其錯(cuò)誤折疊引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，啟動(dòng)UPR，使細(xì)胞通過(guò)停止進(jìn)一步的蛋白質(zhì)翻譯和促進(jìn)蛋白質(zhì)重折疊或降解來(lái)降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白質(zhì)負(fù)荷。如果這些措施無(wú)法緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，UPR則啟動(dòng)促凋亡途徑進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變[2]。這可能是dHMN的發(fā)病機(jī)制。p.Asn88Ser和p.Ser90Leu突變位于3號(hào)外顯子(Exon3)，發(fā)生在一些上肢發(fā)病的dHMN患者中。研究發(fā)現(xiàn)，BSCL2中的p.Asn88Ser和p.Ser90Leu錯(cuò)義突變破壞N端糖基化位點(diǎn)，導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)形成，表達(dá)這兩種突變蛋白的細(xì)胞上調(diào)BIP和HCOP(UPR的標(biāo)志物)，引起細(xì)胞凋亡增加[10]，導(dǎo)致致命的神經(jīng)退行性綜合征。

本例患者為中年男性，緩慢起病，臨床表現(xiàn)為四肢肌肉萎縮、肌束顫動(dòng)，遠(yuǎn)端為著，上肢重于下肢，伴言語(yǔ)不清，具有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn)的體征，病情呈進(jìn)行性加重，EMG檢查提示廣泛的神經(jīng)源性損害，感覺(jué)系統(tǒng)始終未受累，基因檢測(cè)結(jié)果提示BSCL2錯(cuò)義突變，綜合臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果診斷為dHMN。

在dHMN患者中，由于BSCL2基因外顯率不完全，臨床表型及遺傳有廣泛的變異性，不同位點(diǎn)在致病機(jī)制和臨床表現(xiàn)上存在很大的差異，提示本病的基因型和臨床表型之間關(guān)聯(lián)復(fù)雜。關(guān)于BSCL2基因突變可引起dHMN早已得到證實(shí)，而本例患者的BSCL2基因p.Val248Ile突變，至今尚未見(jiàn)報(bào)道。患者長(zhǎng)女具有相同的基因突變，目前尚未出現(xiàn)臨床癥狀，有待觀察和隨訪。此突變位點(diǎn)的致病性仍需更多的臨床案例印證，但其提示在已鑒定的突變之外存在尚未可知的致病突變。遺傳學(xué)檢測(cè)對(duì)dHMN診斷具有重要價(jià)值，有助于揭示其復(fù)雜的分子病理機(jī)制，這些研究的發(fā)展必將使得dHMN的預(yù)防與治療成為可能。