肖超,張清山,趙文文,任韶韶,宋海平

(青島市中心醫(yī)院,山東 青島 266042 1 內(nèi)一科；2 綜合二科)

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，約50%的肺癌病人在診療過(guò)程中出現(xiàn)胸腔積液，其中約15%的病人以胸腔積液為首發(fā)表現(xiàn)[1]。胸腔積液進(jìn)展迅速，常導(dǎo)致胸悶憋氣、呼吸困難等，尤其是老年肺癌病人心肺功能差，癥狀可進(jìn)一步加劇，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量及生存期[2]。惡性胸腔積液常用的治療手段包括全身化療、利尿、補(bǔ)充人血清蛋白以及局部治療等，其中局部治療主要為胸腔穿刺置管引流后局部胸腔藥物灌注，此方法具有局部藥物濃度高、副作用小、病人可耐受等優(yōu)勢(shì)，胸膜硬化劑、化療藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等為常見(jiàn)的胸腔灌注用藥選擇[3]。但惡性胸腔積液總體療效欠佳，常在短期內(nèi)復(fù)發(fā)。目前研究發(fā)現(xiàn)，惡性胸腔積液的形成與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的分泌量增加有關(guān)[4]，VEGF在多種惡性腫瘤漿膜腔積液及血清中高表達(dá)，是當(dāng)前作用最強(qiáng)的血管通透性促進(jìn)因子，可加速血管內(nèi)液體滲出，是產(chǎn)生胸腔積液的關(guān)鍵促動(dòng)因子[5]。因此，以VEGF為靶點(diǎn)的治療可能成為控制惡性胸腔積液的重要方向。貝伐珠單抗是抗VEGF單克隆抗體，它能夠與VEGF所有亞型結(jié)合，有效抑制其生物學(xué)活性，阻礙胸腔積液形成。貝伐珠單抗與傳統(tǒng)化療藥物腔內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，但目前很少有大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)觀察其療效。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑腔內(nèi)灌注治療老年肺癌惡性胸腔積液的效果及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年6月—2019年12月,選取我科收治的老年肺癌惡性胸腔積液病人58例,其中男性27例，女性31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查找到癌細(xì)胞；治療前彩超或CT提示中量或大量胸腔積液，伴有胸悶、憋氣、胸痛等癥狀；不適合或不愿接受靜脈化療、分子靶向治療等全身治療；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(KPS評(píng)分)≥70分；年齡60～75周歲；無(wú)貝伐珠單抗治療禁忌證；血、尿常規(guī)，肝、腎功能，凝血功能無(wú)明顯異常；無(wú)明顯心功能障礙；自愿簽署知情同意書(shū)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選病人分為對(duì)照組(給予單純洛鉑胸腔灌注)和治療組(給予貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑胸腔灌注)各29例。對(duì)照組中男性11例，女性18例；年齡63～75歲，平均年齡(67.2±4.1)歲；腺癌19例，小細(xì)胞肺癌8例，大細(xì)胞肺癌2例。觀察組中男性16 例，女性13例；年齡64～75歲，平均年齡(66.7±3.7)歲；腺癌20例，小細(xì)胞肺癌6例，大細(xì)胞肺癌3例。兩組病人性別、年齡、腫瘤病理類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，治療符合目前的治療原則。

1.2 治療方法

兩組病人治療前均行胸腔B超定位明確安全穿刺點(diǎn)，行胸腔穿刺置管引流術(shù)，分次引流，直至無(wú)胸腔積液引出或B超提示胸腔積液已引流干凈。對(duì)照組胸腔灌注洛鉑30 mg/m2(溶于50 g/L葡萄糖注射液30 mL中)，用藥后夾閉引流管，囑病人每隔15 min變換體位，促進(jìn)藥物均勻分布，充分接觸胸膜。治療組給予貝伐珠單抗200 mg(溶于50 mL生理鹽水中)胸腔灌注，半小時(shí)后再灌注洛鉑(使用方法及劑量同對(duì)照組)。兩組用藥前均靜脈注射托烷司瓊5 mg預(yù)防惡心、嘔吐。兩組均每周給藥1次，連續(xù)治療3個(gè)周期。治療結(jié)束后，每4周復(fù)查胸腔彩超確定胸腔積液情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的惡性胸腔積液療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。完全緩解(CR)：胸腔積液完全吸收，癥狀消失，至少維持4周；部分緩解(PR)：胸腔積液減少50%～99%，至少維持4周不需要再次引流者；穩(wěn)定(SD)：胸腔積液減少<50%，或者增加<25%；進(jìn)展(PD)：胸腔積液增長(zhǎng)迅速，比治療前增長(zhǎng)≥25%，治療后4周內(nèi)需要再次引流者?？傆行?(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2胸腔積液中VEGF水平和紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 用藥前及用藥療程結(jié)束后3 d分別采集兩組病人胸腔積液各5 mL，送我院檢驗(yàn)科采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)VEGF水平，并紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3.3生活質(zhì)量 根據(jù)KPS評(píng)分變化分為生活質(zhì)量改善(KPS評(píng)分增加≥10分)、生活質(zhì)量穩(wěn)定(KPS評(píng)分增加或減少<10分)和生活質(zhì)量下降(KPS評(píng)分減少≥10分)。

1.3.4不良反應(yīng) 按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)(4.0版)評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

納入研究的58例病人，均按要求完成了胸腔灌注治療及臨床療效評(píng)價(jià)。治療組和對(duì)照組治療總有效率分別為82.80%和55.17%，治療組的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=2.051，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組病人的療效比較(n=29，例)

2.2 兩組治療前后胸腔積液中VEGF水平和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

治療前兩組病人胸腔積液中VEGF水平和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組VEGF水平和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯降低，與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.317～16.183，P<0.05)；且治療組VEGF水平和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)治療前后差值明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.995、3.901，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后胸腔積液中VEGF水平和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

2.3 兩組治療后生活質(zhì)量變化情況比較

兩組治療后生活質(zhì)量均有改善，治療組生活質(zhì)量的改善率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=2.219，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后生活質(zhì)量變化情況(n=29，例(χ/%))

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組病人均順利完成治療，均無(wú)治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。治療組高血壓的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(z=2.035，P<0.05)。治療組發(fā)生高血壓6例，多數(shù)表現(xiàn)為1～2級(jí)，只有1例為3級(jí)，對(duì)癥治療后血壓平穩(wěn)。兩組消化道反應(yīng)及血液學(xué)不良反應(yīng)等發(fā)生率比較差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組病人發(fā)生不良反應(yīng)比較(n=29，例)

3 討 論

惡性胸腔積液是臨床上常見(jiàn)的肺癌晚期并發(fā)癥，肺癌惡性胸腔積液病人中位生存時(shí)間僅為3～12個(gè)月[6-7]。老年病人體質(zhì)較弱，尤其是既往經(jīng)過(guò)多線化療后出現(xiàn)胸腔積液者一般狀況較差，無(wú)法耐受全身治療，臨床以控制局部癥狀為首要任務(wù)，以胸腔內(nèi)用藥為主要治療手段[8]。腔內(nèi)灌注用藥主要包括胸膜粘連劑(如滑石粉、OK432等)和以殺滅癌細(xì)胞為主的化療藥物、生物免疫制劑等。前者可使胸膜粘連閉鎖，固定胸膜，但抗腫瘤作用不明顯，胸膜轉(zhuǎn)移灶仍存在，胸腔積液易反復(fù)發(fā)生；后者雖然可暫時(shí)緩解癥狀，但復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。因此，迫切需要探索新的治療藥物及用藥策略。

隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)VEGF與惡性漿膜腔積液的形成、預(yù)后均密切相關(guān)[4,9]。腫瘤細(xì)胞侵襲胸膜誘導(dǎo)分泌VEGF，VEGF具有雙重作用，它可以誘導(dǎo)胸腔產(chǎn)生大量結(jié)構(gòu)異常的腫瘤新生血管(高度滲漏)，是導(dǎo)致惡性胸腔積液的關(guān)鍵遞質(zhì)。與良性疾病引起的胸腔積液相比，惡性胸腔積液中VEGF水平明顯升高[10-11]。研究證實(shí)，胸腔積液中VEGF高水平以及血性胸腔積液的病人生存期更短，預(yù)后更差[12-13]，因此降低VEGF水平對(duì)改善病人長(zhǎng)期生存具有重要意義?；谝陨蠙C(jī)制，針對(duì)VEGF靶點(diǎn)的治療如干預(yù)VEGF的生成或表達(dá)等可能成為有效控制胸腔積液的重要手段?？寡苌伤幬锶缰亟M人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)、貝伐珠單抗等為目前研究熱點(diǎn)。恩度是我國(guó)自主研發(fā)的重組血管內(nèi)皮抑素，已有多項(xiàng)研究證實(shí)，恩度治療胸腔積液療效顯著并可降低VEGF表達(dá)，但其有一定的心臟毒性[14-16]。秦叔逵等[17]報(bào)道，腔內(nèi)灌注恩度治療胸腔積液有效率為62%，心律失常發(fā)生率達(dá)4.76%。貝伐珠單抗是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)抗血管生成藥物，是一種VEGF單克隆抗體，能特異性結(jié)合并下調(diào)VEGF的表達(dá)[18-19]。國(guó)內(nèi)外研究表明，靜脈輸注貝伐珠單抗聯(lián)合化療相較于單純化療可顯著提高胸腔積液控制率[20-21]。但部分晚期胸腔積液病人不能耐受全身治療，NIE等[22]比較了胸腔內(nèi)灌注和靜脈輸注貝伐珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的效果，結(jié)果顯示腔內(nèi)灌注的療效和安全性均高于靜脈輸注。馬泰等[23]的回顧性分析研究表明，貝伐珠單抗腔內(nèi)給藥可以延長(zhǎng)病人的穿刺引流間隔時(shí)間，減緩積液生成速度。DU等[24]研究證實(shí)，貝伐珠單抗和順鉑聯(lián)合腔內(nèi)給藥與傳統(tǒng)單用順鉑相比較，可以進(jìn)一步提高客觀緩解率(ORR)，并顯著降低胸腔積液中VEGF水平。但消化道反應(yīng)和腎毒性阻礙了順鉑在部分肺癌晚期病人中的應(yīng)用[25]。另外，順鉑常在早期作為肺癌的一線用藥，行多周期化療后出現(xiàn)惡性胸腔積液的病人可能在一定程度上出現(xiàn)了耐藥[26]。洛鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，其毒性更小，更容易溶解，穩(wěn)定性更好[27]。石鑫等[28]研究結(jié)果表明，洛鉑30 mg/m2腔內(nèi)注射治療胸腹腔積液有效率達(dá)75.6%。有Meta分析共納入12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)順鉑與洛鉑胸腔灌注治療胸腔積液的效果，其結(jié)果顯示，洛鉑的ORR、疾病控制率(DCR)均顯著優(yōu)于順鉑，且腎毒性、胃腸道反應(yīng)更低[29]。呂金燕等[30]研究結(jié)果表明，在順鉑耐藥后給予洛鉑胸腔灌注仍有較好療效，洛鉑與順鉑無(wú)交叉耐藥。本研究旨在觀察貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑腔內(nèi)灌注對(duì)老年肺癌胸腔積液的療效及安全性。

本研究結(jié)果顯示，治療組的總有效率達(dá)82.8%，治療組的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，且生活質(zhì)量改善率明顯高于對(duì)照組。治療后兩組胸腔積液中VEGF水平均下降，但治療組下降幅度更為明顯。說(shuō)明在洛鉑化療基礎(chǔ)上，貝伐珠單抗的加入可利用其自身生物效應(yīng)進(jìn)一步消耗VEGF，更好地抑制腫瘤血管生成，提高療效，胸腔積液中VEGF水平的變化可能成為預(yù)測(cè)治療效果的指標(biāo)之一。血性胸腔積液是惡性腫瘤晚期病人獨(dú)立的預(yù)后不良因素[31]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組病人胸腔積液中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均有明顯的下降，但治療組下降值明顯高于對(duì)照組。隨著VEGF表達(dá)水平下降，其增加血管通透性的作用減弱，紅細(xì)胞從血管腔隙進(jìn)入胸膜腔減少，使血性積液轉(zhuǎn)為黃色，并可進(jìn)一步改善貧血、胸痛癥狀，從而提高病人的生活質(zhì)量、改善預(yù)后。在安全性方面，兩組病人消化道反應(yīng)及血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組高血壓發(fā)生率較對(duì)照組明顯升高，但高血壓多數(shù)表現(xiàn)為1～2級(jí)，口服降壓藥物治療后血壓控制良好。無(wú)貝伐珠單抗相關(guān)嚴(yán)重不良事件如胃腸道穿孔、大咯血等發(fā)生，不良反應(yīng)均在可耐受范圍內(nèi)。

綜上所述，應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑胸腔灌注治療老年肺癌惡性胸腔積液近期效果顯著，能夠降低胸腔積液中VEGF水平，安全性好，不良反應(yīng)可控，為惡性胸腔積液的治療提供了一種新的用藥策略。但本研究病例數(shù)相對(duì)較少，觀察時(shí)間較短，貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑胸腔灌注治療老年肺癌惡性胸腔積液的遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步觀察。