于彥玲 闞小堤 鄭院青

作者單位：中國平煤神馬集團職業(yè)病防治院呼吸科，河南 平頂山 467000

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種肺氣流受限伴多種病理性改變的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。多項研究表明[1～4]：COPD 與全身性炎癥改變以及慢性病貧血（Anemia of chronic disease，ACD）的發(fā)生密切相關(guān)。有文獻報道[5]：ACD 為一種慢性免疫激活紊亂性疾病，其發(fā)病機理與促炎細(xì)胞因子水平升高有關(guān)，如白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ干擾素（IFN-γ）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥介質(zhì)可通過一系列不同的機制損害正常紅細(xì)胞而引起ACD 發(fā)生。Vasquez 等[6]研究發(fā)現(xiàn)COPD 人群中ACD 的患病率為7.5%～21.0%。然而，關(guān)于炎癥與COPD 合并ACD關(guān)系的研究較少，因此本研究通過比較炎癥介質(zhì)水平與COPD 發(fā)生ACD 的相關(guān)性，為COPD 合并ACD的早診斷和早治療提供一定的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象采用前瞻性病例對照研究，選取2019年3月～2021年3月我院60 例無貧血的穩(wěn)定期COPD 患者作為對照組，60 例穩(wěn)定期COPD 合并ACD 患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 周歲；②臨床穩(wěn)定期COPD；③知情并同意參加本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有急性或慢性感染；②除COPD以外的全身性炎癥或自身免疫性疾??；③患有腎小球濾過率（eGFR）＜60ml·min-1·1.73m-2的腎??；④甲狀腺疾病、哮喘病史、肝硬化；⑤有心力衰竭（左心室射血分?jǐn)?shù)＜55%）、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死或未控制的心律失常病史；⑥有惡性腫瘤史、血液疾病史以及過去3 個月內(nèi)有胃腸道或其他出血病史。

通過詳細(xì)的病史、體格檢查和肺功能檢測以確定COPD 穩(wěn)定期患者。穩(wěn)定期COPD 患者均采血進行血常規(guī)和生化指標(biāo)檢測，以及血清鐵、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力（TIBC）、維生素B12和葉酸水平檢測。本研究方案獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)，參與者在參與研究前均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用標(biāo)準(zhǔn)肺量計技術(shù)（PFT）獲得患者肺容量、吸氣量、彌散量和呼氣流量，將沙丁胺醇給藥后15min 測量的第1 秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量（FVC）比值＜0.7 定義為患有COPD。如果患者在之前3 個月內(nèi)未發(fā)生急性加重、住院、呼吸道感染或藥物變化，則將其描述為臨床穩(wěn)定期。

ACD診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血紅蛋白（Hb）：男性＜130g/L，女性＜120g/L；②無任何其他潛在原因引起的貧血；③血清鐵蛋白濃度正常或升高（＞30ng/ml）；④TIBC降低（＜250mg/dl）；⑤轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低（＞15%且＜50%）；⑥葉酸水平正常。

1.3 檢測方法使用自動分析儀測量血常規(guī)和生化指標(biāo)，通過流式細(xì)胞微珠陣列（CBA）和流式細(xì)胞術(shù)測定血清IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平。使用酶聯(lián)免疫吸附劑測定（ELISA）試劑盒檢測血清促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平，使用IMMAGE?800 免疫化學(xué)系統(tǒng)通過速率散射比濁法測定CRP水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗分布的正態(tài)性。為了評估兩個研究組之間的差異，對分類變量使用χ2檢驗，對連續(xù)變量使用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗。使用Spearman 相關(guān)性檢驗分析各參數(shù)之間的相關(guān)性，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較觀察組Hb 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=9.861，P=0.002）。而兩組在年齡、性別、FEV1、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、紅細(xì)胞平均體積（MCV）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量（MCH）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）和動脈血氧分壓（PO2）等指標(biāo)之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組外周血清炎癥指標(biāo)和EPO 水平比較觀察組外周血清中IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、CRP 等炎癥指標(biāo)和EPO 水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 外周血清炎癥指標(biāo)和EPO 水平比較（±s）

表2 外周血清炎癥指標(biāo)和EPO 水平比較（±s）

指標(biāo)觀察組（n=60）對照組（n=60）tP IL-1（pg/ml）31.6±2.916.3±3.49.563 0.009 IL-6（pg/ml）26.5±1.714.9±1.410.764 0.003 IL-10（pg/ml）20.6±2.44.5±0.87.943 0.012 TNF-α（pg/ml）37.3±5.19.4±1.76.977 0.024 IFN-γ（μg/ml）16.1±1.42.6±0.812.753 0.001 CRP（mg/L）18.0±3.16.4±1.74.071 0.036 EPO（mIU/ml）21.4±3.79.6±2.33.965 0.041

2.3 外周血清炎癥指標(biāo)和EPO 與COPD 合并ACD發(fā)生的相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析，探討外周血清炎癥指標(biāo)和EPO 與COPD 合并ACD 發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果顯示IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、CRP 等炎癥指標(biāo)和EPO 與COPD 合并ACD發(fā)生均呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r依次為2.605、3.287、1.905、2.672、3.027、1.683、3.129，P＜0.05。

3 討論

炎癥細(xì)胞因子可通過幾種途徑損害正常的紅細(xì)胞生成過程。有文獻報道[7]：一些炎癥細(xì)胞因子能抑制EPO 生成，下調(diào)骨髓紅系祖細(xì)胞的分化，進而導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血癥狀。Yu 等[8]研究發(fā)現(xiàn)：IL-10 升高可增加對紅系祖細(xì)胞的抑制從而引起貧血，并且在B 細(xì)胞淋巴瘤患者中IL-10 升高與貧血相關(guān)。在克羅恩病患者中，使用IL-10 作為免疫調(diào)節(jié)劑治療可導(dǎo)致ACD 的發(fā)生[9]。多項研究認(rèn)為炎癥與ACD 的發(fā)生密切相關(guān)，炎癥是ACD 的誘發(fā)因素[10～12]。并且研究還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)ACD 患者對EPO耐藥，而炎癥被認(rèn)為是其對EPO 耐藥的主要原因[13，14]。有學(xué)者分析炎癥細(xì)胞因子如CRP、IL-1、TNF-α 和IFN-γ 對正常紅細(xì)胞生成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPO 治療的耐藥性與上述炎癥細(xì)胞因子水平升高密切相關(guān)[15]。

最近還有文獻報道COPD 合并ACD 的發(fā)生可能是由于IFN-γ 和/或TNF-α 等炎癥因子抑制EPO 的產(chǎn)生，從而刺激鐵調(diào)素的產(chǎn)生，鐵調(diào)素是一種主要在肝細(xì)胞中合成的25 個氨基酸的肽，是鐵穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子[16]。此外，還有研究表明鐵調(diào)素被急性炎癥因子（如CRP、IL-1、IL-6 和IL-10）刺激后發(fā)生上調(diào)，大量鐵羈留于細(xì)胞內(nèi)，無法釋放被利用，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞的生成減少，導(dǎo)致骨髓對EPO 的反應(yīng)受損，從而誘發(fā)貧血[17，18]。

本研究檢測了穩(wěn)定期COPD 合并ACD 患者和穩(wěn)定期COPD 無貧血患者炎癥因子和EPO 水平，發(fā)現(xiàn)COPD 合并ACD 患者主要炎癥指標(biāo)（IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ 和CRP）及EPO 水平均明顯高于無貧血的穩(wěn)定期COPD 患者，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。上述結(jié)果表明炎癥因子和EPO 水平與COPD 合并ACD 的發(fā)生密切相關(guān)。但是本研究也存在一定的局限性：①本研究是一項單中心研究，因此需要更廣泛的多中心前瞻性隊列研究來充分驗證本研究的結(jié)果；②本研究僅得出了一些炎癥指標(biāo)與COPD 合并ACD 的發(fā)生具有相關(guān)性，但是具體炎癥細(xì)胞因子水平對判斷COPD 合并ACD 的特異性和敏感度還需要進一步的研究。

總之，本研究表明炎癥介質(zhì)（IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ 和CRP）及EPO 水平是診斷穩(wěn)定期COPD 患者是否合并ACD 的重要指標(biāo)，早期判斷COPD 患者合并ACD 對采取積極有效的治療具有重要意義，未來研究的重點可能是炎癥細(xì)胞因子對判斷COPD 合并ACD 的特異性和敏感度。