陳立娟，李斌，楊麗昕，敬小青 (承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000)

矮小癥(short stature，SS)指在相似生活環(huán)境下患兒的個(gè)體身高低于同性別、同年齡、同種族正常人群平均身高達(dá)2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SD)，或低于第3百分位數(shù)者[1]。目前，兒童矮小癥已成為兒童保健生長(zhǎng)發(fā)育門(mén)診的常見(jiàn)病之一，身材矮小不僅影響患兒的生理發(fā)育，對(duì)患兒的心理健康也會(huì)產(chǎn)生巨大的負(fù)面影響，必須積極進(jìn)行治療干預(yù)，否則患兒達(dá)到理想身高的可能性幾乎為零[2]。目前臨床研究顯示，矮小癥患兒存在生長(zhǎng)受限、骨代謝指標(biāo)異常等情況，骨代謝指標(biāo)異?？捎绊懝巧L(zhǎng)發(fā)育，進(jìn)而導(dǎo)致生長(zhǎng)受限，最終導(dǎo)致矮小癥的發(fā)生[3]。因此尋找有效促進(jìn)矮小癥患兒生長(zhǎng)發(fā)育的藥物對(duì)促進(jìn)患兒生長(zhǎng)具有重要的作用，本研究將賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒、重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合應(yīng)用于矮小癥患兒的治療中，分析其對(duì)患兒骨代謝的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2019年1月就診于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院并接受治療的矮小癥患兒60例作為研究對(duì)象，按照完全隨機(jī)法分為單藥A組、單藥B組和聯(lián)合治療組各20例，另外選取因各種原因未進(jìn)行臨床藥物治療的20例患兒為對(duì)照組，四組患兒性別、年齡、身高、疾病類(lèi)型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究所有患兒家屬均知情，并簽署了知情同意書(shū)，且經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)文號(hào)：(2016)倫審第58號(hào)]。

表1 四組患兒一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)身高低于同種族、同性別、同年齡患兒均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上，或者低于正常兒童生長(zhǎng)曲線第3百分位數(shù)以下；(2)患兒出生時(shí)的身長(zhǎng)及體質(zhì)量都正常，且身材勻稱(chēng)；(3)生長(zhǎng)速率慢或正常，一般每年≤4 cm，骨齡正?；蜓舆t；(4)不存在營(yíng)養(yǎng)障礙與全身器質(zhì)性疾病，染色體檢查正常[4]；(5)單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組患兒療程≥1年，對(duì)照組患兒隨訪≥1年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除頭顱腫瘤、染色體異常、先天遺傳代謝性疾病和營(yíng)養(yǎng)不良；(2)排除先天畸形、慢性疾病、遺傳代謝病和其他內(nèi)分泌疾病；(3)未按規(guī)定劑量及療程用藥及未按要求隨訪[4]。

藥物來(lái)源：重組人生長(zhǎng)激素注射液(長(zhǎng)春金賽藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20063031，規(guī)格：30 IU/10 mg，每瓶3 mL)；賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒(哈藥集團(tuán)三精兒童大藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H23022569，每袋5 g，每袋含鹽酸賴(lài)氨酸0.5 g，磷酸氫鈣0.5 g，輔料為蔗糖)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 單藥A組采用重組人生長(zhǎng)激素治療，每晚睡前0.5 h皮下注射重組人生長(zhǎng)激素0.15 U/(kg·d)，連續(xù)用藥12個(gè)月。單藥B組采用賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒治療，每次1袋，每日2次，溫開(kāi)水沖服，即為每日口服賴(lài)氨酸1 g+磷酸氫鈣1 g，連續(xù)用藥12個(gè)月。聯(lián)合治療組采用賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療，重組人生長(zhǎng)激素用法用量同單藥A組，賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒用法用量同單藥B組，連續(xù)用藥12個(gè)月。

1.2.2 垂體磁共振(magnetic resonance，MRI)檢查 所有患兒治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月時(shí)采用GE signa HDX 1.5 T超導(dǎo)MR成像系統(tǒng)進(jìn)行垂體MRI掃描，得出垂體冠狀高徑、冠狀寬徑、矢狀前后徑。

1.2.3 生長(zhǎng)發(fā)育情況評(píng)價(jià) 采用身高、體質(zhì)量測(cè)量?jī)x檢測(cè)所有患兒治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月身高、體質(zhì)量，首先讓患兒以立正的姿勢(shì)進(jìn)行測(cè)量，雙眼目視前方，挺胸收腹，兩手自然下垂，手指并攏，腳跟靠攏，腳尖分開(kāi) 60度，連續(xù)測(cè)量3次取平均值。計(jì)算年生長(zhǎng)速率，年生長(zhǎng)速率為(治療后身高-治療前身高)/時(shí)間間隔×12。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI=體質(zhì)量/身高2。

1.2.4 骨代謝指標(biāo)檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)患兒治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月骨鈣素、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(type Ⅰ collagen crosslinked carboxy-terminal peptide，ⅠCTP)水平。采用羅氏cobase601電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)患兒治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BAP)水平。

1.2.5 促甲狀腺激素(TSH)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGF-BP3)水平檢測(cè) 抽取患兒治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月清晨空腹靜脈血3 mL，以離心半徑5 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心處理10 min，分離上層血清，保存?zhèn)溆?。采用放射免疫分析法檢測(cè)患兒治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月TSH水平。采用德國(guó)西門(mén)子全自動(dòng)Immulite 2000化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)儀檢測(cè)患兒治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月IGF-1、IGF-BP3水平。

1.2.6 維生素D水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)患兒治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月維生素D水平，使用羅氏E602電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)患兒治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月25-羥基維生素D水平。

1.2.7 血鈣、血磷、堿性磷酸酶檢測(cè) 使用羅氏E602電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)患兒治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平。

1.2.8 臨床療效評(píng)價(jià) 根據(jù)單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組患兒年生長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)臨床療效，包括顯效、有效、無(wú)效3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：年生長(zhǎng)速率≥7 cm；有效：5 cm≤年生長(zhǎng)速率<7 cm；無(wú)效：年生長(zhǎng)速度<5 cm。總有效率=顯效率+有效率。

1.2.9 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組患兒用藥期間血糖升高、惡心嘔吐、皮膚紅腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 垂體MRI檢查結(jié)果比較

治療前四組患兒垂體MRI檢查結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個(gè)月、12個(gè)月單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組垂體冠狀高徑、冠狀寬徑、矢狀前后徑高于對(duì)照組，且聯(lián)合治療組高于單藥A組、單藥B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 垂體MRI檢查結(jié)果比較

2.2 生長(zhǎng)發(fā)育情況比較

治療前四組患兒身高、體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個(gè)月、12個(gè)月單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組身高、體質(zhì)量、生長(zhǎng)速率、BMI高于對(duì)照組，且聯(lián)合治療組高于單藥A組、單藥B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。單藥A組、單藥B組生長(zhǎng)發(fā)育情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 生長(zhǎng)發(fā)育情況比較

2.3 骨代謝指標(biāo)水平比較

治療前四組患兒骨鈣素、BAP、ⅠCTP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個(gè)月、12個(gè)月單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組骨鈣素、BAP、ⅠCTP水平高于對(duì)照組，且聯(lián)合治療組高于單藥A組、單藥B組(P<0.05)。單藥A組、單藥B組骨鈣素、BAP、ⅠCTP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 骨代謝指標(biāo)水平比較

2.4 TSH、IGF-1、IGF-BP3水平比較

四組患兒不同時(shí)間點(diǎn)TSH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前四組患兒IGF-1、IGF-BP3水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個(gè)月、12個(gè)月單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組IGF-1、IGF-BP3水平高于對(duì)照組，且聯(lián)合治療組IGF-1、IGF-BP3水平高于單藥A組、單藥B組(P<0.05)。單藥A組、單藥B組IGF-1、IGF-BP3水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 TSH、IGF-1、IGF-BP3水平比較

2.5 維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平比較

治療前四組患兒維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個(gè)月、12個(gè)月單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平高于對(duì)照組，且聯(lián)合治療組高于單藥A組、單藥B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。單藥A組、單藥B組維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平比較

2.6 臨床療效和不良反應(yīng)比較

三組患兒臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.556，P>0.05)；三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.019，P>0.05)，見(jiàn)表7。

表7 三組患兒臨床療效和不良反應(yīng)比較

3 討論

矮小癥是指身高低于同年齡同性別同種族兒童正常參考值達(dá)2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或低于第3百分位數(shù)，而且不存在內(nèi)分泌性、全身性及營(yíng)養(yǎng)性疾病，染色體無(wú)異常，組織器官未發(fā)生器質(zhì)性病變，不存在慢性病變且骨骼發(fā)育正常[5-6]。目前臨床上對(duì)于矮小癥的具體發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，仍無(wú)特效治療方案，因此尋找有效促進(jìn)矮小癥患兒生長(zhǎng)發(fā)育的藥物具有重要的意義。

生長(zhǎng)激素屬于一種由腺垂體所分泌的蛋白質(zhì)，在機(jī)體處于正常狀態(tài)時(shí)，可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、骨細(xì)胞增殖、骨骼生長(zhǎng)等，而矮小癥患兒往往存在生長(zhǎng)激素缺乏[7-9]。重組人生長(zhǎng)激素是由191個(gè)氨基酸殘基或者N端具有一甲硫氨酸的192個(gè)氨基酸殘基所組成的蛋白，與生長(zhǎng)激素的作用相同，可促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，適用于治療矮小癥[10-12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，人體中所必須的氨基酸家族成員賴(lài)氨酸具有促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、改善中樞神經(jīng)功能、增強(qiáng)免疫的作用，機(jī)體長(zhǎng)期缺乏賴(lài)氨酸會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)停滯不前，適當(dāng)補(bǔ)充賴(lài)氨酸對(duì)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育具有促進(jìn)作用[13-14]。賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒屬于一種可促進(jìn)幼兒正常生長(zhǎng)發(fā)育的藥物，其所含賴(lài)氨酸是維持人體氮平衡的必須氨基酸之一，具有促進(jìn)人體生長(zhǎng)的作用，鈣離子參與骨鈣的形成與骨折后骨組織的重建以及肌肉收縮、神經(jīng)傳遞、凝血機(jī)制，并降低毛細(xì)血管的通透性等[15]。本研究將賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒用于輔助重組人生長(zhǎng)激素治療小兒矮小癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合治療效果較為理想，表現(xiàn)為骨鈣素、BAP、Ⅰ型膠原C端肽等骨代謝指標(biāo)表達(dá)異常被糾正。

矮小癥患兒疾病的發(fā)生與機(jī)體維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶缺乏和垂體發(fā)育不足明顯相關(guān)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，在重組人生長(zhǎng)激素的基礎(chǔ)上使用賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒輔助治療的患兒維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶含量明顯升高，且經(jīng)MRI檢查顯示，患兒垂體發(fā)育恢復(fù)正常，提示兩者聯(lián)合可增加機(jī)體賴(lài)氨酸含量，改善生長(zhǎng)停滯不前現(xiàn)象。

各部位的骨細(xì)胞皆有促甲狀腺激素受體存在，主要通過(guò)生長(zhǎng)激素促進(jìn)軟骨成長(zhǎng)，其次促甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝酶都在軟骨細(xì)胞和骨骼細(xì)胞中，說(shuō)明軟骨細(xì)胞和骨骼細(xì)胞是促甲狀腺激素的生理靶細(xì)胞[18]。在患兒治療過(guò)程中藥物可能會(huì)損傷患兒甲狀腺功能，臨床上多采用TSH評(píng)價(jià)甲狀腺功能，TSH是由腺垂體分泌的，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞的增殖、甲狀腺激素的合成和分泌，成分為糖蛋白，可以促進(jìn)甲狀腺機(jī)能和促使腺體增大[19]。本研究中患兒治療前后TSH含量無(wú)明顯改變，提示兩者在促進(jìn)患兒生長(zhǎng)發(fā)育的同時(shí)不會(huì)影響甲狀腺功能，應(yīng)用較為安全。

矮小癥的發(fā)生與機(jī)體內(nèi)多物質(zhì)分泌異常相關(guān)，如IGF-1、IGF-BP3等與生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)的物質(zhì)，生長(zhǎng)激素屬于促生長(zhǎng)最重要的一種激素，刺激軟骨組織同時(shí)在局部產(chǎn)生大量IGF-1，促使軟骨組織細(xì)胞大量繁殖，促進(jìn)骨生長(zhǎng)、蛋白質(zhì)的合成、脂肪的分解，影響機(jī)體的糖、水、礦物質(zhì)代謝[20-21]。臨床研究顯示，生長(zhǎng)激素具有促進(jìn)肝臟產(chǎn)生IGF-1、IGF-BP3的作用，血液循環(huán)中的IGF-1在靶細(xì)胞的生物利用度由IGF-BP3調(diào)節(jié)，可促進(jìn)骨骼細(xì)胞增殖、分化，在個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育中具有重要的作用[22-23]。本研究采用IGF-1、IGF-BP3水平變化評(píng)估患兒生長(zhǎng)發(fā)育情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒輔助治療的患兒IGF-1、IGF-BP3含量升高，提示賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆?？纱龠M(jìn)賴(lài)氨酸人體生長(zhǎng)，鈣促進(jìn)骨鈣的形成，最終改善矮小癥狀。

綜上所述，賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療矮小癥患兒，可改善骨代謝異常，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，效果顯著。本研究存在一定的局限性，首次將兩者應(yīng)用于矮小癥的治療中，且所納入的樣本量較少，在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)可能存在一定的偏倚，因此，結(jié)果還需后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證，并深入研究其具體作用機(jī)制。