曹 璐，雍素云，張 鵬，李 茁

（陜西省人民醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710068）

近年來，重癥肺炎在兒童中的發(fā)病率和死亡率雖有所下降，但仍是死亡的首位原因［1-3］。2017年的1項關(guān)于中國兒童死亡原因調(diào)查的系統(tǒng)性研究顯示，肺炎對中國5歲以下兒童全因死亡率的影響雖在逐漸減小，但在2015年仍高達12.2%［4-5］。兒童尤其是嬰幼兒處于生長發(fā)育的特殊時期，且兒童疾病起病急、病情進展快，并發(fā)癥較多［6］，重癥肺炎仍是兒童期尤其是嬰幼兒期的常見疾病，嚴(yán)重威脅患兒的生命健康。本研究中以真實世界數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對年齡不超過2個月的重癥肺炎嬰兒的臨床資料進行評價，篩選出與嬰兒重癥肺炎死亡相關(guān)的危險因素，以使在嬰兒重癥肺炎的治療過程中，醫(yī)師和藥師通過早期識別和管理死亡預(yù)測因子，盡早建立有針對性的預(yù)防措施，從而降低該類患兒的死亡率，保障醫(yī)療安全，提高醫(yī)療質(zhì)量。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為重癥肺炎［5，7］；年齡不超過2個月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：在研究期間接受其他臨床試驗；入院24 h內(nèi)死亡；進入重癥監(jiān)護病房（ICU）48 h內(nèi)未接受抗菌藥物治療；抗菌藥物的使用總療程短于48 h；病歷信息不完整。

病例選擇與分組：選取某三甲醫(yī)院2012年1月1日至2017年1月1日兒科重癥監(jiān)護室和新生兒科重癥監(jiān)護室收治的重癥肺炎患兒604例。其中，男379例（62.75%），女225例（37.25%）；極危重肺炎207例（34.27%）；出生時體質(zhì)量偏低256例（42.38%）；胎齡小于33周102例（16.89%）；入院時體溫高于38℃10例（1.66%）；住院時長7～14 d 373例（61.75%）；死亡49例（8.11%），其中體質(zhì)量偏低36例（73.47%），極危重肺炎37例（75.51%）。依據(jù)患兒的臨床結(jié)局分為死亡組（n=555）和存活組（n=49）。

1.2 方法

1.2.1 病例信息收集

從醫(yī)院信息系統(tǒng)中收集兩組患兒的病歷信息，包括人口統(tǒng)計學(xué)信息，重癥肺炎疾病情況，實驗室檢查，病原菌培養(yǎng)，合并疾病（定義為病歷系統(tǒng)中出院診斷記錄的疾病，臨床醫(yī)師明確診斷或懷疑的疾病，不包括重癥肺炎并發(fā)癥如心力衰竭、呼吸衰竭、胸腔積液等），初始抗菌藥物治療方案（定義為進入ICU 48 h內(nèi)使用的抗菌藥物方案［7］），其他藥物使用情況，臨床治療結(jié)局（院內(nèi)病死率）。

1.2.2 混雜因素確定

混雜因素的數(shù)目主要由納入患兒病例數(shù)決定，患兒的病例數(shù)至少為混雜因素總數(shù)的10～15倍；若項目信息缺失患兒例數(shù)超過總例數(shù)的20%，則該項目被剔除；合并疾病選擇患兒例數(shù)超過總例數(shù)3%的疾病進行分析；合并用藥選擇使用藥物患兒例數(shù)超過總例數(shù)的6%，且文獻報道較多，臨床使用爭議較大，醫(yī)師較關(guān)注的藥物。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SAS9.4統(tǒng)計學(xué)軟件分析。本研究中將所有連續(xù)型數(shù)值變量以文獻［3，8-11］報道的臨界點為準(zhǔn)，轉(zhuǎn)換為分類變量，以頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素Logistic回歸分析法初步探索最終選擇的混雜因素與嬰兒重癥肺炎死亡率間的相關(guān)性，分析潛在影響嬰兒重癥肺炎臨床治療結(jié)局的因素；采用多因素Logistic回歸分析法和多元逐步回歸分析模型，明確嬰兒重癥肺炎死亡的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 合并疾病

合并3種以上疾病的患兒452例（74.83%），且合并疾病越多，重癥肺炎患兒的全因死亡率越高（3.29%比9.73%）。重癥肺炎患兒最常見的合并疾病為先天性心臟病，占32.62%（197/604）；其次為急性呼吸窘迫綜合征，占26.82%（162/604），且合并該疾病患兒的死亡率顯著提高（5.20%比16.05%，P＜0.001）；貧血排第3位，占24.67%（149/604），合并該疾病患兒的死亡率顯著提高（3.30%比22.82%，P＜0.001）。詳見表1。

2.2 初始抗菌藥物治療方案

604例患兒中，病原菌的送檢率和檢出率均較低。單藥治療是最常用的初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療方案，占93.71%（566/604），其中第2代頭孢菌素占54.24%（307/566），碳青霉烯類占29.68%（168/566），第3代頭孢菌素占12.72%（72/566），其他β-內(nèi)酰胺類（哌拉西林他唑巴坦和青霉素）占2.47%（14/566）；初始抗菌藥物數(shù)目不少于2種應(yīng)用較少，僅占6.29%（38/604），主要是碳青霉烯類或第3代頭孢菌素與抗病毒藥物聯(lián)用。詳見表1。

2.3 其他合并用藥

合并用藥中，合用微生態(tài)制劑患兒最多，占72.52%（438/604），死亡率顯著下降（18.07%比4.11%，P＜0.001）；合用鎮(zhèn)靜催眠藥的占42.05%（254/604），死亡率顯著提高（57.14%比40.72%，P=0.02），即鎮(zhèn)靜催眠藥可能是重癥肺炎患兒死亡的危險因素；合用支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素（包括吸入性糖皮質(zhì)激素）患兒較少，分別占6.46%（39/604）和21.69%（131/604）。詳見表1。

表1 年齡不超過2個月重癥肺炎患兒死亡相關(guān)危險因素單因素分析Tab.1 Univariate analysis of mortality risk factors for infants with severe pneumonia aged≤two months

2.4 多因素分析

多因素Logistic回歸分析最終篩選出7個與死亡相關(guān)的獨立危險因素，即出生體質(zhì)量低于1.8 kg，極危重肺炎，進行機械通氣，合并貧血、新生兒窒息或消化道出血，或在臨床治療過程中合用鎮(zhèn)靜催眠藥；1個保護性因素，即在臨床治療過程中合用微生態(tài)制劑。詳見表2。

表2 Logistic多因素分析Tab.2 Logistic multivariate regression analysis

3 討論

嬰幼兒的出生體質(zhì)量與營養(yǎng)狀態(tài)息息相關(guān)。本研究中多數(shù)嬰兒的出生體質(zhì)量處于正常水平，出生體質(zhì)量較低患兒的死亡率顯著提高，這是因為營養(yǎng)不良會嚴(yán)重影響患兒的細胞免疫和體液免疫過程，導(dǎo)致全身性免疫功能下降；同時還會導(dǎo)致患兒消化道功能紊亂，腸道細菌移位，升高院內(nèi)感染的發(fā)生率及重癥肺炎患兒的全因死亡率［12-13］。進行機械通氣為重癥肺炎強烈的死亡預(yù)測因子，其死亡率是未進行機械通氣患兒的5倍。但這并不能說明機械通氣是重癥肺炎患兒死亡的危險因素，僅能反映重癥肺炎患兒的急性狀態(tài)和嚴(yán)重程度較高，故其死亡率也相應(yīng)較高。

貧血是兒童期的常見疾病［14］，與兒童重癥肺炎死亡率具有顯著相關(guān)性。本研究中合并貧血的重癥肺炎患兒的死亡率是未合并患兒的5.6倍。MOSCHOVIS等［2］的研究顯示，合并貧血的重癥肺炎患兒的治療難度更大，臨床治療失敗率更高，這是因為重癥肺炎患兒的最終死因通常為呼吸衰竭。重癥肺炎終末期時由于通氣血流比值異常，出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥，無法為機體重要臟器輸送足夠的氧氣而死亡。合并貧血的患兒由于血紅蛋白的攜氧能力下降，加重了通氣血流比值異?，F(xiàn)象，從而增加了重癥肺炎患兒呼吸衰竭發(fā)生的風(fēng)險；同時，貧血患兒一般潛在合并營養(yǎng)不良，也會增加重癥肺炎死亡的風(fēng)險。故合并貧血可顯著升高重癥肺炎患兒的治療失敗率和死亡率。與未出現(xiàn)窒息的患兒相比，窒息患兒的死亡率顯著更高，這是因為窒息進一步加重了重癥肺炎患兒缺氧的癥狀，機體重要臟器得不到足夠的供氧，導(dǎo)致死亡［15］。故對于合并窒息的患兒，醫(yī)師應(yīng)積極尋找原發(fā)疾病，并進行吸氧等對癥治療，進行血氧監(jiān)測，明確血氧狀況，制訂后續(xù)治療策略。對于危重癥患兒合并消化道出血，若未及時進行控制，將會加速多器官功能障礙綜合征的發(fā)生，從而升高死亡率。本研究中，合并消化道出血也是重癥肺炎患兒死亡的危險因素。臨床治療過程中可通過觀察患兒大便的形態(tài)和顏色來判斷是否合并消化道出血，一旦確診應(yīng)及時進行藥物或手術(shù)治療，可顯著降低重癥肺炎患兒的死亡率［16］。

鎮(zhèn)靜催眠藥主要用于緩解重癥肺炎患兒的煩躁不安情緒，延緩或阻止呼吸衰竭和心力衰竭的發(fā)生，或用于機械通氣患兒的鎮(zhèn)靜。為了減少鎮(zhèn)靜催眠藥與重癥肺炎患兒死亡間相關(guān)性研究結(jié)果的偏倚，本研究中納入的鎮(zhèn)靜催眠藥排除了用于機械通氣患兒鎮(zhèn)靜的藥物，最終僅納入苯巴比妥、水合氯醛、咪達唑侖、地西泮，其中苯巴比妥的使用頻率最高。在以疾病的嚴(yán)重程度和進行機械通氣控制危險因素的前提下，使用鎮(zhèn)靜催眠藥可顯著升高重癥肺炎患兒的死亡率，這是因為鎮(zhèn)靜催眠藥可抑制患兒的呼吸功能，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)呼吸暫停甚至呼吸衰竭［17-18］。因此，一般不建議常規(guī)使用鎮(zhèn)靜催眠藥物，僅限于重癥肺炎患兒存在嚴(yán)重的煩躁不安、情緒激動或必須使用鎮(zhèn)靜催眠藥物時，同時應(yīng)密切監(jiān)護［19］。本研究中與未使用微生態(tài)制劑的患兒相比，使用該藥的重癥肺炎患兒死亡率顯著降低，這是因為微生態(tài)制劑可通過恢復(fù)非致病菌群與病原菌競爭力，抑制病原菌的過度生長；調(diào)整機體局部和全身性免疫力，提高機體抵抗力；微生態(tài)制劑定植在消化道中，既可降低腸道的通透性，又可競爭性抑制致病菌附著，從而降低病原菌定植易位的可能，防止院內(nèi)感染的發(fā)生，降低危重癥患兒的全因死亡率［20-22］。

抗菌藥物的應(yīng)用是重癥肺炎患兒治療過程中最關(guān)鍵、最有效的環(huán)節(jié)。本研究中約1/2的重癥肺炎患兒在初始經(jīng)驗性治療時選擇碳青霉烯類或第3代頭孢菌素等抗菌藥物；其等級均高于指南推薦的抗菌藥物治療方案［23-25］，即在真實臨床環(huán)境中，抗菌藥物指南依從性較低。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，指南推薦的抗菌藥物與其他抗菌藥物包括廣譜抗菌藥物在嬰兒重癥肺炎臨床療效方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即在重癥肺炎患兒的初始經(jīng)驗性治療時，等級高于指南推薦的抗菌藥物的療效并不優(yōu)于指南推薦的抗菌藥物，且前者還會增加病原菌耐藥的發(fā)生風(fēng)險。QUEEN等［24］在2014年進行的1項關(guān)于兒童重癥肺炎初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療效果的研究結(jié)果表明，使用廣譜抗菌藥物患兒的臨床治療結(jié)局與使用窄譜抗菌藥物的患兒相似，與本研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，疾病的嚴(yán)重程度、患兒的營養(yǎng)狀態(tài)、合并疾病、臨床治療方案、合用藥物等均可對重癥肺炎患兒的臨床結(jié)局產(chǎn)生較大影響，故醫(yī)師和藥師在重癥肺炎患兒的臨床治療過程中，應(yīng)早期識別死亡危險因素，并建立相應(yīng)的預(yù)防措施，以降低死亡率，提高合理用藥水平和醫(yī)療質(zhì)量。