于麗婷 王 卓 周 芬 沈雙雙 張順國 高怡瑾

上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心 1.藥劑科，2.血液/腫瘤科（上海 200127）

化療引起的惡心和嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是接受化療人群的常見不良反應(yīng)，兒童比成人更嚴重[1]。如果不使用止吐藥物，高致吐性化療（highly emetogenic chemotherapy，HEC）引起嘔吐的發(fā)生率高達90%，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，導致患者懼怕化療[2]。神經(jīng)激肽1受體拮抗劑（neurokinin-1 receptor antagonist，NK-1RA）是一類新型止吐藥物，主要通過結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍的NK-1 受體阻滯P 物質(zhì)的釋放而達到止吐作用，具有高選擇性和高親和力等優(yōu)點。急性期CINV主要與5-羥色胺（5-HT3）的釋放有關(guān)[3-4]，遲發(fā)性CINV與P物質(zhì)釋放有關(guān)[3]。目前我國NK-1類藥物主要有阿瑞匹坦（口服劑型）和福沙匹坦（注射劑）兩種藥物。國外已經(jīng)有相關(guān)兒童用藥經(jīng)驗和文獻報道（主要是阿瑞匹坦），但目前國內(nèi)兒童使用此類藥物的報道很少，暫未有比較這兩種藥物在預(yù)防兒童化療嘔吐療效與安全性方面的研究。本研究分析比較福沙匹坦和阿瑞匹坦預(yù)防HEC 化療患兒CINV的療效和不良反應(yīng)，為兒童合理使用NK-1類止吐藥物提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年5 月至2020 年12 月在上海兒童醫(yī)學中心腫瘤科接受HEC，并使用福沙匹坦或阿瑞匹坦聯(lián)合地塞米松以及昂丹司瓊預(yù)防嘔吐的患兒作為研究對象。納入標準：年齡2～12 歲且接受HEC 的患兒。排除標準：①活動性感染者；②充血性心力衰竭者；③骨髓功能異常者（絕對中性粒細胞計數(shù)＜1 000/mm3，血小板計數(shù)＜100 000/mm3）；④血清肌酐超過該年齡正常值上限（ULN）者；⑤血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶異常者，血清膽紅素超過該年齡ULN的1.5倍；⑥曾有心電圖QT延長史者；⑦在治療前1周接受腹部或骨盆放射治療或計劃接受高劑量化療或干細胞移植者；⑧在化療開始前24小時有嘔吐者；⑨存在各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤引起的惡心和/或嘔吐者；⑩激素應(yīng)用禁忌者。

將研究對象用計算機生成的隨機數(shù)學表分為兩組，使用福沙匹坦+昂丹司瓊+地塞米松的患兒納入福沙匹坦組，使用阿瑞匹坦+昂丹司瓊+地塞米松的患兒納入阿瑞匹坦組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會同意（No.SCMCIRB-K 2020120-1）。所有患兒家屬均簽署知情同意書。本研究已經(jīng)在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials.gov）注冊，注冊號為NCT04873284。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集所有患兒基線特征（診斷、年齡、性別）和體質(zhì)量變化情況。通過MASCC MAT[1]量表統(tǒng)計患兒化療后嘔吐情況；化療后每24 h 評價患兒的惡心嘔吐反應(yīng)，連續(xù)觀察至用藥后第5天。

1.2.2 止吐藥物使用方案 參考美國國家癌癥綜合網(wǎng)（national comprehensive cancer network，NCCN）止吐指南[5]以及相關(guān)研究的用藥方案[6-7]，制定給藥方案：①阿瑞匹坦，化療前1小時口服，第1 天3 mg/(kg·d)，第2、3 天為2 mg/(kg·d)；化療前30分鐘靜脈注射地塞米松，服用阿瑞匹坦后2 天內(nèi)0.225 mg/(kg·d)，其余時間0.45 mg/(kg·d)，直到最后1 劑化療結(jié)束后2 天；化療前15 分鐘靜脈注射昂丹司瓊，10 mg/(m2·d)，直到最后1劑化療結(jié)束后2天；②福沙匹坦，第1天化療前1小時靜脈滴注福沙匹坦，3 mg/(kg·d)，只用1天，其他治療與阿瑞匹坦組相同。

1.2.3 評估標準 有效性評估采用急性、延遲性和整體嘔吐達到完全緩解（complete response，CR）的比例。CR 指沒有嘔吐，沒有惡心，沒有使用補救性藥物。安全性主要是評估所有患兒在用藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)分級根據(jù)美國癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標準4.0版（common terminology criteria for adverse events，CTCAE v4.0）[8]。急性嘔吐定義為在給第1 劑化療藥后直到最后1 劑化療后24 小時內(nèi)出現(xiàn)嘔吐；延遲性嘔吐定義為在最后1 劑化療后24 小時至5 天內(nèi)出現(xiàn)嘔吐。對于療程為1 天和3天的化療，急性嘔吐分別評估到第2天和第4天。整體嘔吐包括急性和延遲性嘔吐。嘔吐的定義包括干嘔。輕度嘔吐：嘔吐1、2 次；中度：嘔吐3～5 次；重度：嘔吐≥6次。

1.2.4 骨髓抑制WHO 分級標準[9]白細胞減少1～2 級：WBC（2.0～3.9）×109/L，3～4 級：WBC＜1.9×109/L；中性粒細胞減少1～2級：中性粒細胞計數(shù)（1～1.9）×109/L，3～4級：中性粒細胞計數(shù)＜0.9×109/L；血小板減少：PLT＜99×109/L。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2、校正χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗。單向有序列聯(lián)表組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本特征

本研究共納入122例患兒，男83例、女39例，中位年齡8.0（4.8～11.0）歲。其中福沙匹坦組62例、阿瑞匹坦組60例，兩組患兒性別、年齡、體質(zhì)量，是否接受過化療、是否用過阿瑞匹坦/福沙匹坦的比例，以及診斷分布的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 福沙匹坦組與阿瑞匹坦組臨床特征比較

根據(jù)NCCN 止吐指南[5]和Dupuis等[10]制定的小兒嘔吐分級策略，兩組患兒使用的聯(lián)合或單藥化療方案均為HEC藥物。兩組間化療方案分布的差異無統(tǒng)計學意義（Fisher精確概率法，P=0.876）。見表2。

表2 122例患兒所接受的化療方案及比例[n (%)]

2.2 NK-1RA的有效性

本研究122 例接受HEC 治療的患兒，在使用NK-1RA預(yù)防CINV后，急性、延遲性和整體嘔吐達到CR 的比例（即無嘔吐率）分別為88.5%、71.3%和65.6%。

急性嘔吐階段，福沙匹坦和阿瑞匹坦兩組間嘔吐嚴重程度分布差異有統(tǒng)計學意義（Z=5.55，P＜0.05）；福沙匹坦組無嘔吐（CR）率較高。延遲性嘔吐和整體性嘔吐，福沙匹坦和阿瑞匹坦兩組間嘔吐嚴重程度分布差異均無統(tǒng)計學意義（Z=0.03、1.10，P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不同嘔吐類型有效性比較[n (%)]

2.3 NK-1RA不良反應(yīng)

采用NK-1 RA 預(yù)防CINV，本組患兒未出現(xiàn)嚴重不良事件。福沙匹坦組和阿瑞匹坦組頭痛、厭食和乏力等一般不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)比較[n (%)]

3 討論

根據(jù)美國臨床腫瘤學會臨床實踐指南[11]，≥6個月兒童使用高嘔吐風險的單藥或多藥聯(lián)合的化療方案，都應(yīng)聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑三種藥物預(yù)防CINV。安大略兒科腫瘤學組也建議，6 個月以上接受HEC 的兒童應(yīng)給予格拉司瓊或昂丹司瓊或帕洛諾司瓊+地塞米松+阿瑞吡坦預(yù)防CINV[12]，該指南也強調(diào)了兒童使用福沙匹坦的必要性。雖然我國已經(jīng)批準阿瑞匹坦和福沙匹坦上市，但目前尚無這兩種藥物在兒童患者中應(yīng)用的臨床研究報道。

國內(nèi)外采用阿瑞匹坦預(yù)防成年患者CINV 的研究已經(jīng)比較成熟。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，成人結(jié)直腸癌患者使用阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松三藥聯(lián)合預(yù)防奧沙利鉑所致CINV 的CR 率與僅用5-HT3受體拮抗劑+地塞米松相比，急性嘔吐率無差異（94.7% 對 92.4%，P=0.37），延遲性和整體性嘔吐率有顯著性差異（95.7% 對 84.7%，P=0.02；95.7 對 83.6%，P=0.01）[13]。另有研究分析阿瑞匹坦在中國成人肺癌患者中預(yù)防高劑量順鉑引起惡心和嘔吐的療效（Ⅲ期臨床試驗），發(fā)現(xiàn)阿瑞匹坦組（地塞米松+格拉司瓊+阿瑞匹坦）預(yù)防嘔吐優(yōu)于對照組（地塞米松+格拉司瓊+安慰劑），特別是延遲性嘔吐的CR率組間差異更明顯（72.7% 對 59.9%，P=0.019）[14]。國外兒童使用阿瑞匹坦預(yù)防CINV的臨床研究也顯示了其止吐療效的優(yōu)越性。一項Ⅲ期隨機對照臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，相較對照組（昂丹司瓊+地塞米松+安慰劑），阿瑞匹坦（昂丹司瓊+地塞米松+阿瑞匹坦）用于預(yù)防兒童CINV的CR率顯著提高（26% 對 51%，P＜0.001）[6]。本研究中阿瑞匹坦預(yù)防HEC 導致的急性、延遲性和整體嘔吐的CR率分別為82%、70%和60%，與上述成人和兒童的研究結(jié)果相一致。

福沙匹坦是阿瑞吡坦的前藥，靜脈給藥后在血液中激活。美國食品和藥物管理局（FDA）于2018年4 月批準6 個月以上兒童可使用福沙匹坦[15]。FDA建議，2～12 歲的兒童使用福沙匹坦劑量為4 mg/kg，上限為150 mg，滴注1 小時以上。對于腫瘤患兒，福沙匹坦特別有吸引力，因為很多腫瘤患兒無法口服藥物。成人臨床研究表明，福沙匹坦聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松預(yù)防中度致吐性化療（如果不使用止吐藥物，中度致吐性化療引起嘔吐的發(fā)生率為30%～90%）引起的CINV有效[11,16]，主要表現(xiàn)為對預(yù)防延遲性嘔吐和整體嘔吐的CR 率優(yōu)于昂丹司瓊+地塞米松（78.9% 對 68.5%，P＜0.001；77.1%對 66.9%，P＜0.001），但是對于急性嘔吐兩者間無顯著性差異（93.2% 對 91.0%，P=0.184）。有關(guān)福沙匹坦預(yù)防兒童CINV 的有效性和安全性的臨床數(shù)據(jù)很少。相關(guān)研究提示，福沙匹坦預(yù)防兒童中高度致吐化療方案的CINV急性、延遲性和整體嘔吐的CR率分別為86%、79%和70%[7]。另有研究選取0.5～18歲的患兒，比較了福沙匹坦和昂丹司瓊預(yù)防CINV有效性的區(qū)別，結(jié)果提示昂丹司瓊組的急性和延遲嘔吐率都顯著高于福沙匹坦組（66.7% 對 25%，P＜0.001；79.5% 對 42.5%，P＜0.001）[17]。一項研究分析了83 例血液腫瘤患兒的303 個療程，發(fā)現(xiàn)福沙匹坦組（福沙匹坦+格拉司瓊+地塞米松）與對照組（格拉司瓊+地塞米松）相比，急性和延遲性嘔吐次數(shù)明顯減少，兩組的不良事件無顯著差異[18]。本研究中，福沙匹坦預(yù)防兒童HEC所致CINV的CR率（包括急性、延遲性和整體嘔吐CR 率）與成人及國外兒童相關(guān)研究結(jié)果相符。既往研究中，福沙匹坦最常見的不良反應(yīng)是靜脈炎，成人靜脈炎的發(fā)生率為2%[16]。由于本研究中所有化療患兒都通過中心靜脈通路（經(jīng)外周中心靜脈置管或化療泵）進行靜脈給藥，因此并沒有靜脈炎發(fā)生。

成人患者中已經(jīng)開展了比較阿瑞匹坦和福沙匹坦療效的研究。一項國內(nèi)成人患者中進行的隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，福沙匹坦預(yù)防HEC 所致整體嘔吐CR率不低于阿瑞匹坦（90.9% 對 94.2%，P=0.13）[19]。相關(guān)研究回顧性分析了阿瑞匹坦和福沙匹坦在兒科患者中的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)兩組間整體嘔吐CR 率無顯著差異（45%對42.2%，P=0.85）[20]，但該研究并沒有比較兩組間預(yù)防急性和延遲性嘔吐的區(qū)別。相關(guān)研究對阿瑞匹坦和福沙匹坦預(yù)防成人使用順鉑（≥60 mg/m2）引起的CINV進行比較，發(fā)現(xiàn)兩組之間急性嘔吐完全控制率（無嘔吐、無干嘔、無惡心癥狀），延遲性和整體性嘔吐的差異均無統(tǒng)計學意義[21]。而本研究發(fā)現(xiàn)，急性嘔吐階段，福沙匹坦組和阿瑞匹坦組間嘔吐嚴重程度分布差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；福沙匹坦組無嘔吐率較高。此外，本研究提示，在不良反應(yīng)方面，福沙匹坦與阿瑞匹坦無明顯差異，且均無嚴重不良事件。

本研究也存在一定局限性。首先，使用多日化療方案的患兒只在第1天注射了福沙匹坦，然而，F(xiàn)DA建議兒童（6個月至17歲）接受多日化療方案應(yīng)在第1天注射用福沙匹坦，在第2天和第3天口服阿瑞匹坦，但這并不影響對這兩種藥物預(yù)防急性嘔吐效果的評估；其次，本研究中納入了部分淋巴瘤患兒，這些患兒化療方案中有激素，可能會對最后的統(tǒng)計結(jié)果產(chǎn)生影響；再次，美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南推薦地塞米松和昂丹司瓊的使用頻次是每8小時1次，但是由于臨床護理無法承受相應(yīng)工作量，本研究中給藥頻次僅為每12小時1次；最后，本研究屬于單中心研究，可能存在數(shù)據(jù)偏移，有待于進一步多中心前瞻性臨床研究證實。

綜上所述，采用福沙匹坦或阿瑞匹坦+昂丹司瓊+地塞米松預(yù)防腫瘤患兒HEC所致CINV有效且安全。雖然，本研究中福沙匹坦比阿瑞匹坦對急性嘔吐預(yù)防更有效，但有待多中心前瞻性隨機研究驗證，從而為兒科臨床合理選擇NK-1類藥物提供更為翔實的依據(jù)。