曹 科 羅小娟 王 纓 劉 霞 葉炳均 陳詩(shī)楊 賴建威 龍慶玲 陳運(yùn)生

深圳市兒童醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科，2.血液腫瘤科，3.內(nèi)分泌科（廣東深圳 518038）

急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童白血病的最常見類型，約占兒童惡性腫瘤的80%左右。近年來(lái)由于采用強(qiáng)烈聯(lián)合化療和風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向治療等手段，兒童白血病的治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，ALL化療后5～10年無(wú)事件生存率在我國(guó)大型兒童白血病診療中心高達(dá)80%以上。由于環(huán)磷酰胺等化療藥物的藥理毒性和靶向選擇性差等特點(diǎn)，ALL 化療生存率的提高可能伴隨著患兒性腺功能損傷并增加成年期早發(fā)性卵巢功能不全，無(wú)/少精子癥和不育不孕發(fā)病率[1-2]。目前，化療方案的療效和安全性是ALL臨床治療的焦點(diǎn)和重心。

兒童腫瘤組織建議對(duì)于>13 歲，曾接受過(guò)烷化劑或盆部放療的女童，可采用血清促性腺激素對(duì)卵巢功能進(jìn)行篩查。但對(duì)于青春期前（2～5 歲為主）的ALL 兒童，其下丘腦-垂體-性腺軸尚未激活，血清促性腺激素處于低值，雌激素和雄激素幾乎測(cè)不到，卵巢和睪丸變化幾乎處于靜止?fàn)顟B(tài)，無(wú)月經(jīng)周期和射精過(guò)程。因此，血清性激素水平、睪丸觸診等性腺發(fā)育評(píng)估，月經(jīng)周期和精液質(zhì)量改變等指標(biāo)，并不適用于評(píng)估ALL 兒童化療期間性腺損傷?？箍娎展芗に兀╝nti-Müllerian hormone，AMH）和抑制素B（inhibin B，INHB）由女性卵巢生長(zhǎng)卵泡和男性睪丸支持細(xì)胞分泌，是屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 超家族成員，是除雌、雄性激素和黃體生成素、促卵泡激素等激素外，參與兩性生殖細(xì)胞和性腺發(fā)育，反映男女性腺功能的重要生物標(biāo)志物。在正常排卵婦女中發(fā)現(xiàn)，與卵泡刺激素、雌激素相比，血清AMH水平能更好地反映卵巢卵泡池大小和卵泡數(shù)量，更能準(zhǔn)確反應(yīng)卵巢生殖功能的下降和預(yù)測(cè)絕經(jīng)期，是預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的一個(gè)可靠指標(biāo)[3]。INHB 主要由睪丸支持細(xì)胞分泌，血清INHB 水平降低與睪丸損傷相關(guān)，而且單次采血檢測(cè)結(jié)果與激發(fā)試驗(yàn)后睪酮水平兩者間存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)，因此，血清INHB可間接反映男性睪丸支持細(xì)胞的數(shù)量和活性，被推薦為評(píng)估青春期前睪丸功能有效、可靠的非侵入性標(biāo)志物[4-5]。目前，AMH 和INHB 在生殖領(lǐng)域和評(píng)估化療對(duì)成人惡性腫瘤的性腺功能損傷研究中應(yīng)用較多[6-8]，但對(duì)ALL 兒童性腺功能損傷的評(píng)估鮮有報(bào)道。本研究依據(jù)華南地區(qū)兒童ALL治療協(xié)助組2016化療方案（south China children’s leukemia group，SCCLG-ALL-2016），連續(xù)監(jiān)測(cè)低、中、高危三型ALL兒童化療前及化療后血清AMH、INHB激素水平，旨在了解不同強(qiáng)度的化療對(duì)ALL兒童性腺功能激素指標(biāo)的影響，評(píng)估化療期間性腺功能損傷程度。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性隊(duì)列研究，收集2017年4月至2020年8月期間深圳市兒童醫(yī)院血液腫瘤科收治的ALL患兒臨床資料。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①青春期前兒童（女1～10 歲、男1～12 歲），由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)分泌醫(yī)師評(píng)估入組兒童第二性征發(fā)育（男童睪丸、陰莖和陰毛生長(zhǎng)，女童乳房、陰毛生長(zhǎng)的Tanner 分期均為Ⅰ期）；②確診為ALL；③新發(fā)患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①成熟B、急性混合型白血?。虎诘诙[瘤；③曾經(jīng)接受過(guò)放療或化療；④繼發(fā)于免疫缺陷?。虎莅樘剖暇C合征的ALL；⑥中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或睪丸白血??；⑦入組前1個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素超過(guò)1周；⑧隱睪癥、性早熟、特納綜合征等影響性腺功能疾病。

選取同期在院兒童保健科健康體檢，年齡和性別相匹配的健康兒童57例作為對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄入組ALL 患兒性別、年齡，臨床危險(xiǎn)度分型和化療方案。

1.2.2 危險(xiǎn)度分型 依據(jù)患兒臨床特征、細(xì)胞免疫學(xué)與生物學(xué)特征、對(duì)治療反應(yīng)，將臨床危險(xiǎn)度分為高危型、中危型、低危型3 組。低危型：①潑尼松7天反應(yīng)佳，第8天外周血幼稚細(xì)胞＜1.0×109/L；②年齡≥1歲且＜10歲；③WBC＜50×109/L；④誘導(dǎo)化療第15天骨髓M1（原淋+幼淋＜5%）；⑤誘導(dǎo)化療第33天骨髓 M1；符合以上①～⑤標(biāo)準(zhǔn)，或初診時(shí)有以下兩項(xiàng)之一且符合微小殘留病的低危標(biāo)準(zhǔn)，①t(12;21)/(TEL-AML1)(ETV6-RUNX1)陽(yáng)性；②超二倍體（＞50）且伴4、10號(hào)三倍體。中危型：潑尼松7天反應(yīng)佳，且符合以下1項(xiàng)或多項(xiàng)，①年齡<1歲或≥10歲；②WBC≥50×109/L；③T-ALL；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）或/和睪丸白血?。虎葙M(fèi)城染色體陽(yáng)性ALL（Ph+ALL）或費(fèi)城染色體樣ALL（Ph-like ALL）；⑥t(1;19)(E2A-PBX1)陽(yáng)性；⑦t(9;22)(BCR-ABL 1)陽(yáng)性；⑧第15 天骨髓M 2（5%≤原淋+幼淋＜25%），且第33天骨髓 M1。高危型：符合以下任何1 項(xiàng)或多項(xiàng)，①潑尼松反應(yīng)差，第8 天外周血幼稚細(xì)胞≥1.0×109/L；②第15 天骨髓M3（原淋+幼淋≥25%）；③第33天骨髓未緩解M2及M3（原淋+幼淋≥5%）；④t(4;11)(MLLAF4)或其他MLL基因重排陽(yáng)性；⑤低二倍體（≤44）；⑥21號(hào)染色體內(nèi)部擴(kuò)增（iAMP21）陽(yáng)性；⑦IKZF陽(yáng)性；⑧MEF2D重排或ZNF384重排；⑨TCF3-HLF/t(17;19)(q 22;p 13)；⑩誘導(dǎo)治療后（第33 天）評(píng)估縱隔瘤灶沒(méi)有縮小到最初腫瘤體積的1/3或鞏固治療前仍存在瘤灶者。

1.2.3 治療方案 按SCCLG-ALL-2016方案進(jìn)行規(guī)范化療，總流程包括誘導(dǎo)緩解、鞏固、再誘導(dǎo)和維持治療。誘導(dǎo)緩解階段采用VDLD 方案（醋酸潑尼松+長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+培門冬酶+地塞米松）和CAM方案（環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+6-巰基嘌呤+長(zhǎng)春新堿）早期強(qiáng)化治療，低危組1 輪，中危、高危組2 輪。鞏固治療階段：低危組以甲氨蝶呤2 g/m2、中危組以甲氨蝶呤5g/m2進(jìn)行4輪化療，每2周1次，為期56天，每次大劑量甲氨蝶呤（5 g/m2）化療時(shí)需給予腰穿鞘注治療，同時(shí)口服巰嘌呤[25mg/(m2·d)]化療56 天；高?；純盒杞o予2 輪HR-1’、HR-2’、HR-3’方案，化療藥物包括：地塞米松、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、大劑量甲氨蝶呤（5 g/m2）、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、培門冬酶、異環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、依托泊苷。再誘導(dǎo)階段：采用VDLD方案（低危組3輪，中、高危組4 輪）和CAM 方案。維持治療階段：6-巰基嘌呤+甲氨碟呤+地塞米松+長(zhǎng)春新堿治療。在整個(gè)化療期間需定期腰穿鞘注預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血??；總療程2.0～2.5年。

1.2.4 樣本采集 分別于化療前，化療后3、6、12、18 個(gè)月共5 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，于上午8 點(diǎn)空腹抽取靜脈血3 mL，相對(duì)離心力1 200×g，離心5分鐘后取血清。收集同期在院兒童保健科健康體檢兒童生化常規(guī)檢測(cè)的剩余血清標(biāo)本，于-40℃冰箱凍存?zhèn)錂z。

1.2.5 檢測(cè)方法 血清AMH、INHB水平、黃體生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、雌二醇（E2）和睪酮（T）均采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)，儀器為深圳市亞輝龍生物科技股份有限公司的iFlash 3000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，使用儀器配套專用試劑盒，嚴(yán)格按照儀器標(biāo)準(zhǔn)操作程序和試劑盒說(shuō)明書操作檢測(cè)，室內(nèi)質(zhì)量控制在控。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（P25～P75）表示，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布數(shù)據(jù)后，再行相關(guān)檢驗(yàn)。多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，若符合球形假設(shè)檢驗(yàn)則行兩因素方差分析，若因變量方差協(xié)方差矩陣不相等，行Greenhouse&Geisser方法（ε＜0.75）或者Huynh-Feldt方法（ε≥0.75）矯正。相關(guān)性分析采用Spearman 秩相關(guān)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入112 例ALL 患兒，男58 例、女54 例，中位年齡4.1（2.5～6.1）歲（范圍1～9歲）。其中男童高危型14例、中危型29例、低危型15例；女童高危型10例、中危型29例、低危組15例。正常對(duì)照組57例，男28例、女29例，中位年齡4.0（2.5～6.3）歲。

2.2 ALL 患兒化療前血清AMH、INHB 和性激素水平

無(wú)論男、女，ALL 高危組、中危組、低危型組與對(duì)照組之間年齡，血清AMH、INHB 和LH、FSH 水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。無(wú)論ALL 高危組、中危組、低危型組還是對(duì)照組（t=7.97～16.38，P均＜0.01），女童組血清AMH、INHB 水平均明顯低于男童組，F(xiàn)SH 明顯高于男童組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.02～6.52，P均＜0.01）。見表1。

表1 ALL兒童化療前血清AMH、INHB和性激素水平比較分析

經(jīng)Spearman 秩相關(guān)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，女童化療前血清AMH水平與年齡呈正相關(guān)（r=0.37，P=0.006），男童AMH、INHB水平與年齡呈負(fù)相關(guān)（r=-0.48，P＜0.001；r=-0.32，P=0.014）。

2.3 ALL化療前、后血清AMH和INHB水平比較

采用重復(fù)測(cè)量方差分析發(fā)現(xiàn)，男童低危型、中危型、高危型之間血清AMH 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.05，P=0.362），男童化療前后不同時(shí)間點(diǎn)的血清AMH 水平差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.65，P=0.105），時(shí)間與危險(xiǎn)度分型對(duì)于血清AMH水平不存在交互效應(yīng)（F=1.20，P=0.304）。男童低危型、中危型、高危型之間血清INHB 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.60，P=0.036），男童化療前后不同時(shí)間之間血清INHB水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=81.67，P＜0.001），時(shí)間與危險(xiǎn)度分型對(duì)于血清INHB水平存在交互效應(yīng)（F=5.12，P＜0.001）。見表2。

表2 ALL男童化療前、后血清AMH和INHB水平比較分析

采用重復(fù)測(cè)量方差分析發(fā)現(xiàn)，女童低危型、中危型、高危型之間血清AMH 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.62，P=0.551），女童化療前后不同時(shí)間之間血清AMH水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=21.32，P＜0.001），時(shí)間與危險(xiǎn)度分型對(duì)于血清AMH水平存在交互效應(yīng)（F=2.33，P=0.029）。女童低危型、中危型、高危型之間血清INHB 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.675，P=0.523），女童化療前后不同時(shí)間之間血清INHB水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.226，P=0.300），時(shí)間與危險(xiǎn)度分型對(duì)于血清INHB水平不存在交互效應(yīng)（F=0.664，P=0.721）。見表3。

表3 ALL女童化療前、后血清AMH和INHB水平比較分析

3 討論

本研究將ALL兒童化療前血清AMH、INHB和性激素水平與正常對(duì)照組相比，結(jié)果并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示ALL本身不會(huì)顯著改變AMH和INHB水平。對(duì)健康兒童性激素調(diào)查顯示，不同性別、不同年齡組間的性激素水平存在顯著差異，新生嬰兒期和青春期變化波動(dòng)較大，而幼兒期至學(xué)齡期則相對(duì)穩(wěn)定[9]。本研究對(duì)象年齡跨度較大（1～9 歲），與年齡進(jìn)行相關(guān)性分析，提示女童血清AMH水平隨年齡增長(zhǎng)有升高趨勢(shì)，而男童血清AMH和INHB隨年齡增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)。同時(shí)，女童組血清AMH、INHB水平均顯著低于男童組，而FSH 高于男童組，與已報(bào)道的性激素參考值調(diào)查結(jié)果相似[10]。因此，本研究分析化療對(duì)ALL患兒性腺功能激素指標(biāo)的影響，比較同一個(gè)體化療前后血清AMH、INHB水平變化，能減少年齡和性別相關(guān)的個(gè)體差異造成的組間偏倚，能更客觀反映化療期間性腺功能的損傷。

ALL 治療與霍奇金淋巴瘤和骨盆/腹部實(shí)體腫瘤相比，烷基化劑等化療劑量和放療強(qiáng)度相對(duì)較小，對(duì)于青春期前兒童，白血病化療是否導(dǎo)致其性腺功能損傷，尚不明確。本研究對(duì)ALL 兒童化療前、后AMH 和INHB 激素指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果表明盡管ALL兒童尚處于青春前期，SCCLG-ALL-2016化療仍可導(dǎo)致其性腺功能激素指標(biāo)改變，而且化療對(duì)高危型的影響程度高于低、中危型，提示ALL患兒在化療期間性腺功能存在不同程度的損傷，與國(guó)外最近研究結(jié)果[11]相一致。長(zhǎng)期臨床隨訪顯示，兒童期因白血病、實(shí)體腫瘤接受高劑量放化療的男性患兒，成年后發(fā)生無(wú)精或少精癥的比例高達(dá)80.2%～92.6%，性功能明顯較正常人差[12]。女性發(fā)生卵巢早衰性不孕風(fēng)險(xiǎn)增加，或者雖然能夠自然受孕，但存在月經(jīng)不規(guī)則，性腺激素紊亂，竇卵泡數(shù)較低等情況[13]，提示卵巢儲(chǔ)備功能下降和“生育窗口期”縮短。在ALL治療目標(biāo)達(dá)到臨床緩解，進(jìn)而提高生活質(zhì)量的今天，生育能力的保存是至關(guān)重要的，化療可能導(dǎo)致性腺潛在的損傷應(yīng)充分告知。

ALL化療方案中環(huán)磷酰胺作為雙功能烷化劑和細(xì)胞周期非特異性藥物，在臨床治療中的生殖毒性是決定性腺損傷的關(guān)鍵因素。研究表明，環(huán)磷酰胺通過(guò)上調(diào)卵母細(xì)胞PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路，啟動(dòng)卵泡的募集和生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致卵巢卵泡儲(chǔ)備的集體閉鎖-耗盡[14]。其他細(xì)胞抑制劑，如阿糖胞苷或阿霉素，雖然實(shí)質(zhì)上對(duì)性腺功能的毒性較小，但可損傷DNA，通過(guò)卵母細(xì)胞和原始卵泡顆粒細(xì)胞凋亡等不同機(jī)制導(dǎo)致卵泡閉鎖[15-16]。一項(xiàng)利用人卵巢異種移植模型，對(duì)原始卵泡卵母細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果顯示，注射環(huán)磷酰胺后12h，即可出現(xiàn)原始卵泡DNA損傷顯著增加和細(xì)胞凋亡高峰，導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備大量喪失[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明環(huán)磷酰胺可誘導(dǎo)小鼠睪丸所有階段的生殖細(xì)胞凋亡，以精原細(xì)胞和精母細(xì)胞最為顯著[18-19]。環(huán)磷酰胺一方面對(duì)睪丸支持細(xì)胞（sertoli cells，SC）具有明顯的氧化應(yīng)激損傷作用，損害睪丸生精細(xì)胞形成精子所依賴的微環(huán)境，繼而干擾SC細(xì)胞內(nèi)分泌功能，抑制INHB 等精原細(xì)胞生長(zhǎng)因子的分泌功能，導(dǎo)致未成熟睪丸損傷；另一方面通過(guò)對(duì)睪丸組織信號(hào)傳導(dǎo)通路的損傷，誘導(dǎo)已經(jīng)分化的精原細(xì)胞及精母細(xì)胞顯著凋亡，并干擾“幸存”的未分化精原細(xì)胞的正常增殖及分化，最終導(dǎo)致無(wú)精、少精癥和精子質(zhì)量下降[20]。

ALL 的臨床危險(xiǎn)度分為低危、中危和高危型組。烷基化劑等化療藥物劑量和療程在不同的危險(xiǎn)組之間有差異，其生殖毒性大小和性腺功能損傷程度不一。SCCLG-ALL-2016 化療方案中低危型組環(huán)磷酰胺累積劑量2 g/m2，中危型組3 g/m2，而高危型組使用的環(huán)磷酰胺劑量高達(dá)5 g/m2。環(huán)磷酰胺的性腺毒性依賴于劑量，但其導(dǎo)致性腺損傷的臨界劑量尚未確定。對(duì)ALL 兒童化療后長(zhǎng)期幸存者的精液質(zhì)量和生育能力研究顯示，＜10 g/m2的環(huán)磷酰胺累積劑量（聯(lián)合預(yù)防性顱照射）治療男性癌癥幸存者時(shí)，未能觀察到精液質(zhì)量和激素水平的變化[21]。而其他研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺總劑量為5.0～7.5 g/m2時(shí)精液參數(shù)即可發(fā)生異常[22-23]。本研究結(jié)果顯示，女童和男童低危、中危和高危型3組均分別出現(xiàn)血清AMH和INHB水平下降，而高危型組下降程度和持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。提示高危型組患兒接受了更高強(qiáng)度的化療，對(duì)性腺功能的影響更為明顯，應(yīng)重視對(duì)其遠(yuǎn)期性腺功能的隨訪觀察。低危、中危型組雖然環(huán)磷酰胺累積劑量較低，但與其他性腺毒性細(xì)胞抑制劑聯(lián)用，仍存在性腺功能紊亂的可能。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，ALL女童化療后血清AMH水平出現(xiàn)明顯下降，但在12～18 月后能恢復(fù)至化療前水平，而男童則在相同時(shí)間內(nèi)未觀察到INHB水平回升。與成年乳腺癌患者化療結(jié)束6 個(gè)月后，AMH 未恢復(fù)至基線水平相比[24]，化療后女童卵巢儲(chǔ)備功能似乎具有一定的恢復(fù)代償機(jī)制。有研究報(bào)道，ALL 女童治療后的時(shí)間間隔與血清AMH 水平呈正相關(guān)，化療結(jié)束10 年以上女性AMH 水平明顯高于10年以下者，提示女童卵巢功能存在部分恢復(fù)的可能[11]。未成熟女性AMH 水平隨著卵泡的生長(zhǎng)而升高，在生殖早期，盡管原始卵泡池下降，生長(zhǎng)卵泡數(shù)量和AMH 水平卻保持相對(duì)穩(wěn)定，表明維持生長(zhǎng)卵泡數(shù)量恒定的補(bǔ)償機(jī)制是存在的，提示青春前期女童卵子儲(chǔ)蓄池功能大于成年女性，推測(cè)其對(duì)化療的敏感性低于成年期女性[25]。另外，新近病例報(bào)告描述了同卵雙胞胎姐妹均接受白血病化療和骨髓移植后截然不同的生育結(jié)果，姐姐在2 歲診斷治療，27 歲時(shí)自然受孕并順產(chǎn)一個(gè)健康女嬰；而妹妹則在青春期月經(jīng)初潮后（15歲）診斷治療，10年后復(fù)發(fā)接受再次化療和骨髓移植，28歲發(fā)生卵巢早衰而不孕[13]，推斷青春期前的狀態(tài)對(duì)卵巢衰竭起到了保護(hù)作用。

目前研究表明，生殖細(xì)胞和組織（卵細(xì)胞、精子、卵巢和睪丸組織）在超低溫條件下能長(zhǎng)期存活。惡性腫瘤患者化療前，可采用凍存胚胎、生殖細(xì)胞和組織等方法保留生育能力，待化療結(jié)束后再行胚胎著床、生殖細(xì)胞受孕或生殖組織再植[26]。另有研究表明，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）可抑制成熟女性下丘腦-垂體-卵巢軸功能，保持在青春前期狀態(tài)，對(duì)腫瘤患者化療后卵巢功能具有一定的保護(hù)作用。針對(duì)化療所致生殖細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的關(guān)鍵基因或蛋白抑制劑的新藥研發(fā)也是熱點(diǎn)。然而，目前針對(duì)青春前期患兒生育潛能的保護(hù)，仍面臨諸多技術(shù)難題和倫理挑戰(zhàn)，需要多學(xué)科通力合作以提高生存率和保護(hù)生育力。

綜上，本研究比較不同強(qiáng)度的化療對(duì)ALL兒童性腺功能激素指標(biāo)的影響，提示ALL 兒童在化療期間性腺功能存在不同程度的損傷。血清AMH 和INHB對(duì)ALL兒童化療后短期內(nèi)性腺損傷的監(jiān)測(cè)評(píng)估具有臨床意義，對(duì)如何在治療癌癥的同時(shí)最大限度地保護(hù)性腺功能具有積極意義?；熀箅S訪時(shí)間短，是本研究的不足之處，有待進(jìn)一步采用多中心前瞻性研究，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步明確兒童期ALL 化療對(duì)青春發(fā)育、遠(yuǎn)期性腺功能損傷和成年后孕育等臨床結(jié)局影響。