黃 榮,黃 凱,宋 翔,阮志忠

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院,江蘇 南京 210000)

干眼癥(dry eye disease,DED)是眼表的一種多因子致病,以淚膜穩(wěn)態(tài)喪失并伴有眼表癥狀為特征,其病因包括淚液高滲性、眼表炎癥與損傷、淚膜不穩(wěn)定和神經(jīng)感覺異常等[1]。干眼癥的誘因較多,如手機、電腦等電子屏幕和空調(diào)的過度使用及環(huán)境污染等,引發(fā)淚液的質(zhì)量、分泌量或動力學(xué)異常,導(dǎo)致淚膜的穩(wěn)定性降低,從而產(chǎn)生眼部干癢、畏光、脹痛等諸多不適癥狀[2-3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要應(yīng)用人工淚液、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及手術(shù)等方法治療干眼癥,雖然能暫時改善患者癥狀,但存在不同程度的不良反應(yīng)和并發(fā)癥[4]。針刺作為中醫(yī)特色療法,具有促進(jìn)干眼癥患者淚液分泌、不良反應(yīng)少、簡便易操作等優(yōu)勢。本文檢索截至2020年7月公開發(fā)表的針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥的隨機對照試驗(RCT)和臨床對照試驗(CCT)文獻(xiàn),采用Meta分析評價其有效性和安全性,旨在為評價針刺治療干眼癥的臨床療效提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wan Fang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)及Pub Med等數(shù)據(jù)庫中針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥的RCT和CCT文獻(xiàn),并追溯其參考文獻(xiàn),檢索時限為建庫至2020年7月。英文文獻(xiàn)檢索詞包括:dry eye disease,xerophthalmia,keratoconjunctivitissicca,DED,acupuncture,puncture,needle,needling,artificial tears;中文檢索詞包括干眼癥、角結(jié)膜干燥癥、人工淚液、潤眼液、滴眼液、針刺、針灸、毫針、體針、電針、溫針、耳針、腹針、埋線、埋針。計算機檢索式采用主題詞和自由詞、關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式,人工檢索則是通過追溯相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以免漏查。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型。在文獻(xiàn)中明確提及“隨機”字樣且注明隨機方法的RCT和提及“隨機”字樣但采用半隨機分配法或未注明隨機方法的CCT[5],是否使用盲法、語種均不受限制。②研究對象。納入患者符合臨床公認(rèn)的干眼癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)(國內(nèi)或國際干眼癥診斷標(biāo)準(zhǔn)),或符合干眼癥癥狀。③干預(yù)措施。對照組采用人工淚液(藥品的種類、名稱不限)治療,試驗組采用人工淚液聯(lián)合針刺(體針、電針、頭針、耳針、眼針、皮膚針、埋線、撳針、腹針等)治療。腧穴選擇、針刺手法、針刺深淺、留針時間及療程均不限。④基線情況。對照組與試驗組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。⑤結(jié)局指標(biāo)。反映干眼癥臨床癥狀及客觀檢查指標(biāo)改善情況,具有明確療效評定標(biāo)準(zhǔn)的各項指標(biāo),包括總有效率、淚液分泌量(SIt)、淚膜破裂時間(BUT)和角膜熒光素染色(FL)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 會議論文;試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)文獻(xiàn);存在數(shù)據(jù)不全,無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);數(shù)據(jù)存在明顯錯誤的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 由2名研究員分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取并進(jìn)行交叉對比。若有分歧,則通過雙方討論以達(dá)成一致意見或由第3位研究者協(xié)助裁決。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括研究者姓名、年份、例數(shù)、性別、年齡、病程、隨機方法、是否分配隱藏、基線情況、有無盲法、病例有無脫落、文獻(xiàn)類型、療程、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。當(dāng)納入的各研究同質(zhì)性較好,即P≥0.10,I2＜50%時,采用固定效應(yīng)模型,反之用隨機效應(yīng)模型。計數(shù)資料選擇比值比(OR)作為效應(yīng)尺度指標(biāo),計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為效應(yīng)尺度指標(biāo),計算其95%的置信區(qū)間,P＜0.05表示差異有統(tǒng)計意義[5]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索后共獲得文獻(xiàn)412篇,Note Express3.2.0軟件結(jié)合人工去除重復(fù)文獻(xiàn)182篇,剩余230篇;排除會議論文12篇,綜述、系統(tǒng)評價、個案報道、系統(tǒng)評價等81篇,動物試驗9篇,深入核查全文后共排除文獻(xiàn)77篇,最終納入文獻(xiàn)16篇,共納入干眼癥患者1062例,其中對照組526例,試驗組536例。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價 共納入RCT及CCT文獻(xiàn)16篇[6-21],納入文獻(xiàn)基線一致性良好,存在的納入偏倚風(fēng)險較小。其中RCT文獻(xiàn)9篇[6-7,14-21],CCT文獻(xiàn)7篇[8-13,16],RCT文獻(xiàn)均報告了隨機序列產(chǎn)生方法,其中應(yīng)用隨機數(shù)字表法7篇[6,14-15,17-18,21],計算機SAS軟件分配隨機數(shù)1篇[7],多中心、分層隨機分組1篇[20],CCT文獻(xiàn)中有6篇[8-13]僅包含“隨機”字樣,1篇[16]按就診時間分組。所有文獻(xiàn)均報告了病例脫落情況,其中2篇[15-16]文獻(xiàn)有脫落,并詳細(xì)說明了患者脫落原因。納入研究文獻(xiàn)中期刊論文12篇[11,13-14,17-21],學(xué)位論文4篇[6,12,15-16]。文獻(xiàn)均為國內(nèi)期刊(中文),無相符合的外文文獻(xiàn),可能存在潛在偏倚。文獻(xiàn)基本特征見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評價嚴(yán)格參照考蘭手冊,見表2。風(fēng)險偏倚評估見圖2。

圖2 針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥納入文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚圖

表1 針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥納入文獻(xiàn)基本特征表

表2 針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價表

2.3 臨床應(yīng)用分析及Meta分析

(1)臨床應(yīng)用分析 16篇[6-21]納入文獻(xiàn)涉及的干預(yù)措施包括針刺、撳針、人工淚液、透明質(zhì)酸鈉、羥甲基纖維素鈉、玻璃酸鈉滴眼液、愛麗滴眼液、聚乙二醇眼液、新淚然滴眼液、淚然滴眼液。每項研究均可通過比較直接觀察到針刺作為干預(yù)因素的獨立效應(yīng)。結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、SIt、BUT及FL。所有文獻(xiàn)研究結(jié)論均為療效肯定,針刺方式均為每日1次或隔日1次,療程為10～60d不等,除馮進(jìn)元[13]、段建偉等[17]僅采用總有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)外,其他文獻(xiàn)均采用總有效率、SIt、BUT及FL中的3項或4項作為結(jié)局指標(biāo)。見表3。

表3 針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥臨床應(yīng)用分析

(2)總有效率 16篇[6-21]研究包含總有效率,所有研究結(jié)果按眼別或病例進(jìn)行統(tǒng)計,異質(zhì)性檢驗顯示各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(I2＝0%,P＝0.99),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示在總有效率方面,針刺聯(lián)合人工淚液優(yōu)于人工淚液[OR＝3.83,95%CI(2.84,5.16),P＜0.00001]。見圖3。

圖3 針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥總有效率比較森林圖

(3)淚液分泌量 14篇[6-12,14-16,18-21]研究包含SIt,異質(zhì)性檢驗顯示各研究結(jié)果間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2＝94%,P＜0.00001),采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示在增加淚液分泌量方面,針刺聯(lián)合人工淚液優(yōu)于人工淚液[SMD＝2.16,95%CI(1.55,2.77),P＜0.00001]。見圖4。

圖4 針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥淚液分泌量比較森林圖

(4)淚膜破裂時間 14篇[6-12,14-16,18-21]研究包含BUT,異質(zhì)性檢驗顯示各研究結(jié)果間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2＝92%,P＜0.00001),采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示在延長淚膜破裂時間方面,針刺聯(lián)合人工淚液優(yōu)于人工淚液[SMD＝1.59,95%CI(1.11,2.06),P＜0.00001]。見圖5。

圖5 針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥淚膜破裂時間比較森林圖

(5)角膜熒光染色 8篇[7,10-12,14-15,18,20]研究包含F(xiàn)L,異質(zhì)性檢驗顯示各研究結(jié)果間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2＝99%,P＜0.00001),采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示在改善角結(jié)膜熒光染色評分方面,針刺聯(lián)合人工淚液優(yōu)于人工淚液[SMD＝－0.05,95%CI(－1.32,－0.38),P＝0.0004]。見圖6。

圖6 針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥角膜熒光染色比較森林圖

(6)敏感性分析 逐一剔除單個研究后,重新進(jìn)行Meta分析,分別計算各研究的效應(yīng)合并值。結(jié)果顯示各研究結(jié)果敏感性較低,穩(wěn)定性和可靠性相對較好,不需要排除任何文獻(xiàn)。

(7)發(fā)表偏倚分析 以結(jié)局指標(biāo)總有效率繪制倒漏斗圖,結(jié)果顯示散點分布相對對稱且較為集中于頂部,表明發(fā)表性偏倚相對較低。見圖7。

圖7 針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥總有效率漏斗圖

以結(jié)局指標(biāo)SIt、BUT作漏斗圖,采用Egger檢驗對發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測,結(jié)果分別為P＝0.643、P＝0.642,均大于0.05,提示未發(fā)現(xiàn)顯著的發(fā)表偏倚。見圖8、9。

圖8 淚液分泌量的Egger檢驗

圖9 淚膜破裂時間的Egger檢驗

(8)安全性分析 納入研究中,1篇[16]報道了眼瞼充血、瘙癢、皮下出血等不良反應(yīng)。其余文獻(xiàn)均未出現(xiàn)不良反應(yīng)及并發(fā)癥,證明針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥安全性相對較高。

(9)文獻(xiàn)質(zhì)量 本次Meta分析納入16篇[6-21]RCT/CCT文獻(xiàn),試驗期間脫落患者較少,文獻(xiàn)的整體質(zhì)量相對不高,只有1個試驗為多中心研究,缺乏協(xié)作性臨床研究,對評價結(jié)果產(chǎn)生一定影響。且文獻(xiàn)均無雙盲,但鑒于針刺的臨床研究很難達(dá)到雙盲,故納入文獻(xiàn)質(zhì)量對臨床有一定的指導(dǎo)意義。

3 討論

干眼癥發(fā)病因素諸多,發(fā)病機制復(fù)雜,治療方式局限,易反復(fù)發(fā)作,患者易從心理、生理及社會功能等方面產(chǎn)生不同程度的障礙[22],目前比較公認(rèn)的治療方式為人工淚液治療,代表性的人工淚液類藥物包括玻璃酸鈉、羥丙基甲基纖維素等[23]。相關(guān)研究表明,人工淚液能促進(jìn)淚液分泌,但頻繁使用會導(dǎo)致眼表炎性反應(yīng)加重,使某些淚液動力學(xué)異常的患者不耐受[24]。

干眼癥屬中醫(yī)“白澀癥”“神水枯悴”“神水將枯”等范疇,?審視瑤函?首次提出“白澀癥”一詞,并將其癥狀描述為“不腫不赤,爽快不得,沙澀昏矇”。諸多醫(yī)家認(rèn)為該病多與五臟失調(diào)、津液不足相關(guān),如?諸病源候論?言:“夫五臟六腑皆有津液,通于目者為淚。”該病是氣血津液不足、陰精耗損、津液枯竭所致,治療應(yīng)以益氣生津、滋陰潤目為主。針刺療法則通過調(diào)神理氣、疏經(jīng)通絡(luò)達(dá)到調(diào)節(jié)患者五臟六腑的作用。

李鏡等[25]發(fā)現(xiàn)以“多氣多血之經(jīng)”足太陽膀胱經(jīng)和眼周穴位為主針刺治療干眼癥,療效優(yōu)于人工淚液。廖良等[26]發(fā)現(xiàn),運用滋水涵木針法聯(lián)合人工淚液可促進(jìn)干眼癥患者淚液分泌,改善患者情緒并提高生活質(zhì)量。彭清華等[27]發(fā)現(xiàn)針刺具有雙向調(diào)節(jié)性激素水平的作用。此外,針刺可改善兔神經(jīng)反射敏感性[28],提高淚腺組織中血管活性肽的濃度,提高乙酰膽堿含量,刺激淚腺細(xì)胞,促進(jìn)淚液分泌[29],并抑制淚腺上皮細(xì)胞的凋亡[30]。

本研究存在局限性,僅納入已發(fā)表的文獻(xiàn),可能存在一定的發(fā)表偏倚;各研究對象的病程、療程和復(fù)合干預(yù)措施存在差異;Meta分析本身是對現(xiàn)有資料進(jìn)行綜合分析,具有一定局限性,隨著新的臨床證據(jù)的不斷出現(xiàn),其結(jié)論應(yīng)逐步更新;納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn),存在語種的偏倚性。

綜上所述,針刺聯(lián)合人工淚液優(yōu)于單純使用人工淚液,療效顯著,且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。由于納入的研究普遍樣本量小,針刺難以雙盲,且針刺的穴位、形式、深淺、刺激量均存在一定差異,導(dǎo)致研究結(jié)論存在一定偏倚,仍需大量高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步為針刺聯(lián)合人工淚液治療干眼癥提供有力證據(jù)。