陳嬙，英碩，李冠華，趙曉赟，張力

（天津市胸科醫(yī)院1.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；2.心血管內(nèi)科，天津 300222）

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，每年有近200萬人死于此病。非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80%[1]。因早期無癥狀，約65%的NSCLC患者在確診時已出現(xiàn)局部進展或轉(zhuǎn)移[2]。骨、腦、肝、肺是NSCLC最常見的轉(zhuǎn)移器官，有報道最高轉(zhuǎn)移率分別可達39%、30%、24%、80%[3]?？紤]到NSCLC患者轉(zhuǎn)移和死亡的高風(fēng)險，如人們能準(zhǔn)確估計其相關(guān)危險因素、預(yù)后標(biāo)志物和轉(zhuǎn)移特征，通過早期干預(yù)可能會改善此類患者臨床結(jié)局。遺憾的是，由于研究和樣本量有限，這些因素和轉(zhuǎn)移特征沒有足夠的循證證據(jù)支持。在本項研究中，通過對Surveillance，Epidemiology and End Results（SEER）數(shù)據(jù)庫的大樣本數(shù)據(jù)挖掘，篩選1975—2016年NSCLC患者診治和生存信息，以確定M1期患者的危險、預(yù)后因素和轉(zhuǎn)移特征。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫在本項研究中，所有病例都來自于SEER數(shù)據(jù)庫（SEER.cancer.gov），這是一個公開的癌癥數(shù)據(jù)庫，覆蓋約34.6%的美國人口。使用SEER*Stat 8.3.6版本下載1975—2016年數(shù)據(jù)用于分析總體情況。

1.2 數(shù)據(jù)收集骨、腦、肝、肺的轉(zhuǎn)移信息是2010年開始記錄的。從這個數(shù)據(jù)庫中提取以下變量：確診時的年齡、種族、性別、分級、原發(fā)部位、側(cè)位、American Joint Committee on Cancer（AJCC）分期、T分期、N分期、M分期、腫瘤直徑、手術(shù)、放療、化療、轉(zhuǎn)移模式（骨、腦、肝、肺）、生存時間等。排除未知或空白數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理使用χ2檢驗比較不同的分類變量，并確定這些基線特征之間的相關(guān)性。采用單因素Logistic回歸分析對遠處轉(zhuǎn)移的影響因素進行初步評價。隨后進行多因素Logistic回歸分析，驗證危險因素。采用單變量和多變量Cox比例風(fēng)險回歸模型，確定影響總生存期（OS）的預(yù)測因素?；貧w模型均計算95%置信區(qū)間（CI）。Kaplan-Meier曲線和Log-rank檢驗用于比較不同轉(zhuǎn)移模式間的OS。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有統(tǒng)計分析均采用SPSS統(tǒng)計軟件24.0版本（IBM公司Armonk，NY，US）。

2 結(jié)果

2.1 患者資料本研究共納入26 497例NSCLC患者，其中男性12 639例（47.70%），女性13 858例（52.30%）?；颊吒鶕?jù)年齡（<35歲，35～49歲，50～64歲，65～79歲和≥80歲），種族（白種人、黑種人和其他種族），性別（男性和女性），分級（Ⅰ～Ⅳ），原發(fā)部位（主支氣管、上、中、下葉），腫瘤位于肺組織位置（單側(cè)、兩側(cè)），分級（Ⅰ～Ⅳ），T期（1～4），N期（0～3），M期（0～1），腫瘤直徑（<1 cm、1～2 cm、2～3 cm、3～4 cm、4～5 cm和≥5 cm），手術(shù)（有或無），放療（有或無），化療（有或無）分組。

2.2 遠處轉(zhuǎn)移部位骨、腦、肝、肺是常見的遠處轉(zhuǎn)移部位。確診時共發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移1 773例（6.69%），腦轉(zhuǎn)移1 471例（5.55%），肝轉(zhuǎn)移838例（3.16%），肺轉(zhuǎn)移1 737例（6.56%）。表1顯示了NSCLC患者的臨床基線特征和4個轉(zhuǎn)移部位。

表1 NSCLC患者臨床基線特征和轉(zhuǎn)移部位[n=26 497，n（%）]Tab 1 Clinical baseline characteristics and metastasis sites for with patients[n=26 497，n（%）]

2.2.1 骨轉(zhuǎn)移 骨轉(zhuǎn)移多見于年齡35～49歲、男性、Ⅲ級、原發(fā)部位為主支氣管、T4期、N3期、腫瘤直徑≥5 cm、無手術(shù)、放療和化療（P均<0.001）的患者。

2.2.2 腦轉(zhuǎn)移 年齡35～49歲、黑種人、男性、Ⅳ級、原發(fā)部位為主支氣管、T4期、N3期、腫瘤直徑≥5 cm、無手術(shù)、放療、化療（均P<0.001）治療和雙側(cè)性（P=0.022）是腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。

2.2.3 肝轉(zhuǎn)移 男性、Ⅳ級、原發(fā)部位主支氣管、T4期、N3期、腫瘤直徑≥5 cm、無手術(shù)、放療、化療（均P<0.001）、雙側(cè)性（P=0.022）的患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高。

2.2.4 肺轉(zhuǎn)移 肺轉(zhuǎn)移多見于黑種人、男性、Ⅲ級、原發(fā)部位主支氣管、雙側(cè)、T4期、N3期、腫瘤直徑≥5 cm、無手術(shù)、放療、化療（均P<0.001）、年齡35～49歲（P=0.015）。

2.2.5 轉(zhuǎn)移模式 5 453例M1期患者中，近1/4（24.28%）出現(xiàn)一個以上的轉(zhuǎn)移部位。單一部位轉(zhuǎn)移（10.46%）是最常見的轉(zhuǎn)移方式，其中孤立性肺轉(zhuǎn)移所占比例最高（3.49%），肝轉(zhuǎn)移最少（0.91%）。兩個轉(zhuǎn)移部位以骨+肺最常見（1.03%）。3個轉(zhuǎn)移部位以骨+肝+肺為主（0.38%）。4處轉(zhuǎn)移54例（0.20%）。余1 355例患者伴有其他部位轉(zhuǎn)移。

2.3 NSCLC患者遠處轉(zhuǎn)移的危險因素采用Logistic回歸分析明確遠處轉(zhuǎn)移的危險因素。在校正所有因素后，多因素Logistic回歸分析中，較高的分級（Ⅲ～Ⅳ）（P均<0.001）、T分期（2～4）（均P<0.000 1）、N分期（1～3）（均P<0.000 1）、雙側(cè)性（P<0.001）和較大的腫瘤直徑（≥4 cm）（分別為P=0.019和P=0.009）是NSCLC遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，見表2。

2.4 生存期末次隨訪累計死亡12 912例（48.73%）。無遠處轉(zhuǎn)移患者的中位OS為69個月，有遠處轉(zhuǎn)移患者的中位OS為6個月（P<0.001）。孤立性肺轉(zhuǎn)移患者中位OS最長（10個月）。兩種轉(zhuǎn)移組合間無顯著差異（P=0.424）。骨+腦+肺（3個月）和骨+肝+肺（3個月）的中位OS較其他組合長（P=0.025）。4個轉(zhuǎn)移部位的患者中位OS最短（2個月）。其他部位、單一轉(zhuǎn)移部位、2處轉(zhuǎn)移部位、3處轉(zhuǎn)移部位、4處轉(zhuǎn)移的中位OS分別為7個月、6個月、4個月、3個月、2個月（P<0.001），見表2。

表2 NSCLC患者遠處轉(zhuǎn)移的危險因素(n=26 497)Tab 2 Risk factors for distant metastasis of NSCLC patients(n=26 497)

無遠處轉(zhuǎn)移患者1、3、5年OS率分別為83.18%、68.07%、62.88%。而遠處轉(zhuǎn)移患者1、3、5年OS率分別為29.38%、14.01%、11.90%（P均<0.001）。孤立性肺轉(zhuǎn)移患者1、3、5年OS率最高（分別為44.97%、26.05%、22.16%）。其他部位1、3、5年OS率次之（分別為35.21%、17.16%、14.20%）。4個轉(zhuǎn)移部位的1、3、5年OS率最低（分別為7.41%、0、0）。表3列出了不同轉(zhuǎn)移模式的NSCLC患者的1年、3年、5年OS率。

表3 不同轉(zhuǎn)移部位的OS率(n=26 497，%)Tab 3 The OS rates of different metastatic sites(n=26 497，%)

Kaplan-Meier圖可以直觀反映生存時間的差異?？傮w而言，有遠處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者OS較無遠處轉(zhuǎn)移的患者更短（P<0.001）。對于一個轉(zhuǎn)移部位來說，Kaplan-Meier圖顯示肺轉(zhuǎn)移患者的OS最長（P<0.001）。在兩個轉(zhuǎn)移部位的模式中，所有組合之間OS沒有顯著差異（P=0.424）。骨+腦+肺轉(zhuǎn)移的患者在3個轉(zhuǎn)移部位中OS較長（P=0.025），有趣的是，在所有轉(zhuǎn)移部位中，其他部位轉(zhuǎn)移患者OS最長，而具有4個部位轉(zhuǎn)移的患者OS最短（P<0.001）。OS的生存曲線如圖1所示。

圖1 不同轉(zhuǎn)移特征患者間OS差異的Kaplan-Meier曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve of OS among different metastatic features in patients

2.5 影響NSCLC伴遠處轉(zhuǎn)移患者OS的預(yù)測因素通過多因素Cox回歸分析，在校正所有變量后，發(fā)現(xiàn)更高的分級（Ⅱ～Ⅳ）（P<0.001），所有N期（1～3）（P<0.001）和較大的腫瘤直徑（≥5 cm）（P=0.009）是M1期的NSCLC患者OS較差的獨立預(yù)測因素，而其他種族（美國印第安人、亞洲人和太平洋島民）、女性、肺上葉、手術(shù)、放療和化療與OS更好相關(guān)。OS的Cox回歸分析細節(jié)見表4。

表4 M1期NSCLC患者OS的單因素和多因素Cox回歸分析Tab 4 Univariate and multivariate Cox regression analysis of OS in NSCLC patients with M1 stage

3 討論

既往很少有大規(guī)模的臨床研究系統(tǒng)性地描述M1期NSCLC患者的危險、預(yù)后因素和轉(zhuǎn)移特征。因此，筆者從SEER數(shù)據(jù)庫中提取大量病例數(shù)據(jù)進行回顧性分析。骨、腦、肝、肺是最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位。本研究中NSCLC患者遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較其他研究低，主要是因為筆者選取的樣本中M1期患者的比例較低[4]。筆者還發(fā)現(xiàn)發(fā)生率最高的轉(zhuǎn)移模式是一個部位，其中肺是最常見的受累器官。這一現(xiàn)象部分可以通過肺內(nèi)轉(zhuǎn)移定義的明確和診斷技術(shù)的改進來解釋[5]。在兩個轉(zhuǎn)移部位中，骨+肺所占比例最大。在3個轉(zhuǎn)移部位中，骨+肝+肺比其他組合更常見。4個轉(zhuǎn)移部位的患者占比最少。

本研究通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，較高的分級（Ⅲ～Ⅳ）、T分期（2～4）、N分期（1～3）、雙側(cè)分布、較大的腫瘤直徑（≥4 cm）是NSCLC遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。最近的一項研究顯示，年齡<70歲、腺癌或大細胞肺癌、腫瘤直徑>3 cm、腫瘤分級≥Ⅱ、N期（1～3）與腦轉(zhuǎn)移相關(guān)。不同腫瘤浸潤部位對遠處轉(zhuǎn)移也有影響。Shimada等[6]研究表明，伴瘤外血管侵犯的NSCLC患者遠處轉(zhuǎn)移率高于瘤內(nèi)血管侵犯患者。Tian等[7]研究表明，臟層胸膜浸潤與遠處轉(zhuǎn)移率的增加密切相關(guān)。此外，肋間肌或肋骨被侵犯促進遠處轉(zhuǎn)移，可能是由于血供豐富所致[8]。NSCLC也可通過淋巴結(jié)進行遠處轉(zhuǎn)移[9]。在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)原發(fā)雙側(cè)NSCLC是遠處轉(zhuǎn)移的一個危險因素。1975年，同時多原發(fā)肺癌（synchronous multiple primary lung cancer，sMPLC）和異時多原發(fā)肺癌（metachronous multiple primary lung cancer，mMPLC）由Martini和Melamed[10]首先提出。隨著計算機斷層掃描和組織病理學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的患者被診斷為MPLC。但目前的TNM分期系統(tǒng)并沒有應(yīng)用于MPLC，因此治療方案存在爭議。

在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)無轉(zhuǎn)移患者的中位OS和OS率明顯優(yōu)于轉(zhuǎn)移患者。M1期患者中位OS和OS率與轉(zhuǎn)移部位數(shù)呈負相關(guān)。這些特征與其他腫瘤相似[11]。值得注意的是，孤立性肺轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后比其他轉(zhuǎn)移部位要好得多。1995年，Hellman和Weichselbaum提出了“寡轉(zhuǎn)移”（oligmetastasis）的概念，即對某些腫瘤而言，只有一個或有限數(shù)量的轉(zhuǎn)移器官。局部治療寡轉(zhuǎn)移部位可獲得長期生存[12]。

在本研究中，更高的分級、N期和更大的腫瘤直徑是M1期NSCLC患者OS較差的獨立預(yù)測因素。而其他種族、女性、肺上葉、手術(shù)、放療和化療與更好的OS相關(guān)。分級對NSCLC患者的生存預(yù)測價值較差。與高分化型相比，未分化型、低分化型和中分化型的死亡風(fēng)險均增加[13]。此外，腫瘤直徑大、腫瘤分級高和淋巴轉(zhuǎn)移與不良OS相關(guān)[14]。一項大型隊列研究表明，男性NSCLC患者預(yù)后較女性差。這一現(xiàn)象是由許多因素造成的，如女性年齡較輕、吸煙較少、身體狀況較好、表皮生長因子受體（EGFR）陽性的情況較多等[15]，但另有研究卻發(fā)現(xiàn)某些因子（如活化T細胞核轉(zhuǎn)錄因子2）在女性及非吸煙NSCLC患者中高表達[16]。一項與NSCLC患者的種族和預(yù)后差異相關(guān)的研究指出，種族是OS的獨立預(yù)后因素。與白種人患者[17]相比，亞洲患者發(fā)生EGFR突變更常見、吸煙者更少、免疫治療后生存改善更明顯。而在本研究中，白種人和黑種人患者的OS沒有差異。但一項研究分析，考慮到社會經(jīng)濟地位[18]，黑種人患者的生存率比白人患者低。值得注意的是，一項納入了10項研究的薈萃分析表明，位于肺上葉的NSCLC患者的5年生存率高于其他葉患者。這一特點可以用以下幾個原因解釋。首先，下葉腫瘤的準(zhǔn)確分期難以確定。其次，下葉腫瘤更容易侵襲擴散到附近的組織[19]。對于伴有遠處轉(zhuǎn)移的NSCLC，治療是最值得關(guān)注的。本研究認為手術(shù)、放療、化療可改善M1期患者的預(yù)后。筆者知道，這類患者應(yīng)根據(jù)病理模式、分子遺傳特征和身體狀況，初步給予全身治療，以期延長生存時間，減緩疾病進展，提高生活質(zhì)量。聯(lián)合化療是[20]NSCLC的一線治療。此外，放射治療是一種有效的治療方案[21]。Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期NSCLC患者可采用手術(shù)治療[22]。但對于Ⅳ期患者是否能從手術(shù)中獲益仍存在爭議。一些研究表明，對于寡轉(zhuǎn)移病灶的患者，通過手術(shù)或放射治療可以改善預(yù)后[23-25]。

本研究入組樣本量大，但仍有一定的局限性。（1）這是一項回顧性研究，證據(jù)水平低于前瞻性隊列研究。（2）統(tǒng)計偏倚可能是由于白種人患者比例高造成的。（3）SEER數(shù)據(jù)庫沒有提供更多的轉(zhuǎn)移部位和更多的信息，如死亡原因、手術(shù)、化療、放療方案和其他藥物。（4）雖然免疫治療、靶向治療及程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑等已廣泛應(yīng)用于臨床工作中，但SEER數(shù)據(jù)庫并未提供相關(guān)資料。

綜上所述，較高的分級、T分期、N分期、雙側(cè)性、較大的腫瘤直徑（≥4 cm）是NSCLC遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。更高的分級、N期和更大的腫瘤直徑被確定為M1期患者較差OS的獨立預(yù)測因素。