江 健，沈 鵬，游煌俊，劉沖沖，李墨逸，周從陽(yáng)，王子雯，馮 珍

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.康復(fù)醫(yī)學(xué)科；b.急診科，南昌 330006)

新型冠狀病毒肺炎(新冠肺炎)是一種由SARS-CoV-2感染引起的病毒性呼吸道疾病。流行病學(xué)研究[1-2]表明，該疾病主要通過(guò)空氣傳播，具有傳播速度快、傳染性強(qiáng)的特點(diǎn)。隨著疫情防控的加強(qiáng)及疫苗的接種，新冠肺炎患者殘存的呼吸功能障礙需要受到重視，包括呼吸困難、氣短、胸痛、言語(yǔ)或運(yùn)動(dòng)功能喪失。因此，對(duì)呼吸功能障礙高?；颊叩脑缙诎l(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)對(duì)新冠肺炎患者的進(jìn)一步康復(fù)具有重要意義。

新冠肺炎患者出院1個(gè)月后的呼吸功能障礙的預(yù)測(cè)研究較少，本研究前瞻性分析新冠肺炎患者臨床資料，旨在建立新冠肺炎患者呼吸功能障礙的預(yù)測(cè)模型，采用LASSO(the least absolute shrinkage and selection operator)回歸模型分析呼吸功能障礙發(fā)生的影響因素，在此基礎(chǔ)上建立列線圖預(yù)測(cè)模型，為臨床早期、及時(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估患者呼吸功能水平，指導(dǎo)康復(fù)方案制定提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年2月1日至3月1日在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受住院治療的96例新冠肺炎患者。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：

1)符合國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳、國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室2020年3月3日發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)的通知》中關(guān)于新冠肺炎的確診病例標(biāo)準(zhǔn)，且達(dá)到解除隔離出院標(biāo)準(zhǔn)者[3]。

2)年滿18周歲。

3)意識(shí)清晰。

4)自愿參加研究并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1)生命體征不平穩(wěn)。

2)合并嚴(yán)重的肝、腎、血液病變以及內(nèi)分泌系統(tǒng)原發(fā)病。

3)有精神異常、有藥物濫用或依賴史。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)

收集患者的年齡、性別、住院時(shí)間、就醫(yī)延遲天數(shù)(DMT)、臨床分型、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、體重指數(shù)(BMI)，DMT定義為出現(xiàn)臨床癥狀至入院治療的時(shí)間間隔。于患者出院1個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行呼吸功能評(píng)定。

在本研究中，符合以下一個(gè)或多個(gè)條件的患者被定義為呼吸功能障礙：1)最大吸氣壓(PImax)低于預(yù)測(cè)值的50%[4]；2)改良英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表評(píng)分(mMRC)>0[5]；3)6 min步行試驗(yàn)步行距離<425 m[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

為提高統(tǒng)計(jì)效力，使用多重插補(bǔ)[7]減少分析中數(shù)據(jù)缺失值引起的偏差。具體來(lái)說(shuō)使用馬爾可夫鏈蒙特卡羅法(MCMC)填補(bǔ)住院時(shí)間、BMI和DMT的缺失數(shù)據(jù)。

使用LASSO回歸篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8-10]。采用多元Logistic回歸分析建立預(yù)測(cè)模型，并制作列線圖。使用一致性指數(shù)(C-index)評(píng)估該預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性[11]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

96例新冠肺炎患者中，43例出現(xiàn)呼吸功能障礙。3個(gè)變量存在數(shù)據(jù)缺失(住院時(shí)間3例、BMI 9例、DMT 3例)。年齡(43.9±13.5)歲，男性占61.5%。輕型1例，普通型63例，重型27例，危重型5例。31%的患者有吸煙史，36%的患者有基礎(chǔ)疾病，DMT(2.95±3.47)d，住院時(shí)間(18.8±7.21)d，BMI(24.3±3.46)kg·m-2。見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料

2.2 預(yù)測(cè)變量的篩選

在對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行多重插補(bǔ)后，通過(guò)LASSO邏輯回歸模型從8個(gè)潛在預(yù)測(cè)因素中選擇6個(gè)非零系數(shù)的預(yù)測(cè)變量(年齡、性別、DMT、臨床分型、吸煙史、基礎(chǔ)疾病)。見(jiàn)圖1A—B。

A:使用10次交叉驗(yàn)證和最小標(biāo)準(zhǔn)從LASSO回歸中選擇最佳參數(shù)(λ)。繪制偏似然偏差(二項(xiàng)偏差)曲線與對(duì)數(shù)(λ)的關(guān)系曲線。使用最小標(biāo)準(zhǔn)和最小標(biāo)準(zhǔn)的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)誤差在最佳值繪制垂直線。B:8個(gè)潛在預(yù)測(cè)變量的LASSO系數(shù)剖面。根據(jù)對(duì)數(shù)(λ)序列繪制了系數(shù)剖面圖。

2.3 個(gè)性化預(yù)測(cè)列線圖模型的構(gòu)建

使用6個(gè)預(yù)測(cè)因素(性別、年齡、DMT、臨床分型、吸煙史、基礎(chǔ)疾病)和患者出院1個(gè)月后呼吸功能障礙情況構(gòu)建了新冠肺炎患者出院1個(gè)月后呼吸功能障礙預(yù)測(cè)列線圖(圖2)。每個(gè)預(yù)測(cè)變量對(duì)應(yīng)于一個(gè)特定點(diǎn)，方法是向上畫(huà)一條直線指向點(diǎn)軸。當(dāng)積分之和位于總積分軸上后，通過(guò)直接向下拉向預(yù)測(cè)概率軸，該點(diǎn)表示患者出院1個(gè)月后存在呼吸功能障礙的概率。如患者DMT是0，向上劃一條線對(duì)應(yīng)的分值就是17.5，性別女對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)為27.5，年齡30對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)是10，疾病嚴(yán)重程度中度的對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)是85，有吸煙史對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)17.5，無(wú)基礎(chǔ)疾病對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)為0，總分為17.5+27.5+10+85+17.5=157.5，在總分上找到157.5的位置向下劃線得出符合這種條件的患者出院1個(gè)月后存在呼吸功能障礙的概率為0.82(82%)。由圖2可知，通過(guò)將每個(gè)預(yù)測(cè)變量相對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)相加，總分越高表明患者出院1個(gè)月后存在呼吸功能障礙的概率高，即年齡較大、女性、更加嚴(yán)重的臨床分型、有基礎(chǔ)疾病、有吸煙史、DMT較短，則后期出現(xiàn)呼吸功能障礙的可能性越高。

每個(gè)預(yù)測(cè)變量對(duì)應(yīng)于一個(gè)特定點(diǎn)，方法是向上畫(huà)一條直線指向點(diǎn)軸。當(dāng)積分之和位于總積分軸上后，通過(guò)直接向下拉向預(yù)測(cè)概率軸，該點(diǎn)表示患者出院1個(gè)月后存在呼吸功能障礙的概率。(注：Delayed Medical Treatment:DMT；gender:性別；age:年齡；clinical classification:臨床分型；smoking history:吸煙史；underlying disease:基礎(chǔ)疾病)

2.4 列線圖的性能驗(yàn)證

區(qū)分度是指模型正確區(qū)分非事件和事件的能力，可使用C-index進(jìn)行評(píng)估。C-index類(lèi)似于受試者工作特征曲線(ROC)的曲線下面積(AUC)。本次構(gòu)建的列線圖C-index為0.78(95%CI:0.69～0.87)，表明該模型具有良好的判別能力(圖3A)。校準(zhǔn)度衡量的是預(yù)測(cè)概率與實(shí)際結(jié)果在數(shù)值上的吻合程度。這是根據(jù)模型按升序產(chǎn)生的預(yù)測(cè)概率將數(shù)據(jù)分成10組(十進(jìn)制)來(lái)繪制的。然后，對(duì)于每十分位數(shù)，將實(shí)際事件發(fā)生率與Logistic方法估計(jì)的平均預(yù)測(cè)概率進(jìn)行比較。校準(zhǔn)圖測(cè)量預(yù)測(cè)概率與實(shí)際結(jié)果在數(shù)值上的吻合程度。本模型中的校準(zhǔn)是充分的，并且模型具有良好的校準(zhǔn)度(圖3B)。

A：ROC曲線。C-index為0.78(95%CI:0.69～0.87)。B：校準(zhǔn)圖。顯示了基于列線圖的預(yù)測(cè)概率與研究隊(duì)列的實(shí)際值之間的關(guān)系。X軸代表了預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的下降，Y軸顯示了呼吸功能障礙的預(yù)測(cè)和實(shí)際概率。

3 討論

新冠肺炎是一種病毒性呼吸道疾病，在全世界范圍內(nèi)以不可預(yù)測(cè)的速度傳播，對(duì)全球經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生造成重大影響。目前已有一些研究[12]致力于建立新冠肺炎的預(yù)測(cè)模型，主要包括用于預(yù)測(cè)在一般人群中發(fā)展新冠肺炎或新冠肺炎入院的風(fēng)險(xiǎn)模型、疑似感染患者的診斷模型以及預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重疾病進(jìn)展或住院時(shí)間的預(yù)后模型。然而，對(duì)新冠肺炎出院患者后遺癥的預(yù)測(cè)模型尚未見(jiàn)報(bào)道。新冠肺炎患者治愈后將在出院后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)存在伴隨呼吸困難、氣短、胸痛胸悶、言語(yǔ)或運(yùn)動(dòng)功能喪失等癥狀，對(duì)康復(fù)結(jié)局產(chǎn)生不良影響。探究影響呼吸功能障礙程度的影響因素，盡早預(yù)測(cè)新冠肺炎患者出院后的呼吸功能障礙，以幫助醫(yī)護(hù)人員在分配有限的醫(yī)療資源時(shí)對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)，并及時(shí)調(diào)整治療方案，提高療效，降低呼吸功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

本研究探討了新冠肺炎出院患者的年齡、性別、住院時(shí)間、DMT、臨床分型、吸煙史、基礎(chǔ)疾病以及身體質(zhì)量指數(shù)與呼吸功能障礙的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)年齡、性別、DMT、臨床分型、吸煙史、基礎(chǔ)疾病與出院后呼吸功能障礙顯著相關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)新冠肺炎出院患者呼吸功能障礙有一定的預(yù)測(cè)作用。本研究建立的模型具有良好的區(qū)分度，并與內(nèi)部驗(yàn)證一致。年齡較大、女性、更加嚴(yán)重的臨床分型、有基礎(chǔ)疾病、有吸煙史、DMT較短，則后期出現(xiàn)呼吸功能障礙的可能性越高。

一些研究[13-16]表明，新冠肺炎患者年齡與死亡率呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，患者年齡越大，存在呼吸功能障礙的可能性越大。T細(xì)胞和B細(xì)胞功能的下降取決于年齡和Ⅱ型細(xì)胞因子的增生，這可能導(dǎo)致對(duì)病毒復(fù)制和載量的控制力下降，使促炎反應(yīng)進(jìn)一步惡化，從而導(dǎo)致疾病的嚴(yán)重程度增加及不良預(yù)后[17]。NASIRI等[18]發(fā)現(xiàn)，男性和女性在重癥監(jiān)護(hù)室入院方面沒(méi)有顯著差異。另一方面，性別影響死亡率，新冠肺炎女性的死亡率明顯低于男性[OR=3.4；95%CI:1.2～9.1，P=0.01]。這與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)的早期冠狀病毒流行導(dǎo)致男性死亡率高于女性的狀況類(lèi)似。本研究發(fā)現(xiàn)，患有新冠肺炎的女性在出院后更有可能持續(xù)存在呼吸功能障礙，可能與女性呼吸功能恢復(fù)較慢有關(guān)。據(jù)報(bào)道[19]，糖尿病、高血壓、心臟病、慢性肺病和癌癥等基礎(chǔ)疾病是導(dǎo)致嚴(yán)重疾病和死亡的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)1590例新冠肺炎患者基礎(chǔ)疾病及其影響的研究[20]表明，循環(huán)或內(nèi)分泌相關(guān)疾病在新冠肺炎患者中較為常見(jiàn)，患有一種或多種基礎(chǔ)疾病的患者臨床預(yù)后較差。本研究的結(jié)果提示，存在基礎(chǔ)疾病的患者出現(xiàn)呼吸功能障礙的概率更高。

一項(xiàng)Meta分析[21]顯示，與非重型組相比，重型/危重型組吸煙者的比例更高[吸煙:OR=2.04，95%CI:1.32～3.15，P=0.000 6]。同樣，在本研究中，吸煙患者的呼吸功能障礙概率較不吸煙患者更高。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，更嚴(yán)重的臨床分型預(yù)示著呼吸功能障礙的可能性越大。肺是新型冠狀病毒最重要的靶器官[22]，臨床分型代表了疾病的嚴(yán)重程度，而嚴(yán)重程度會(huì)導(dǎo)致患者更易出現(xiàn)呼吸障礙。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，DMT越短，呼吸功能障礙的概率越高。出現(xiàn)該結(jié)果的原因不明，尚需進(jìn)一步的研究。

綜上所述，年齡、性別、DMT、臨床分型、吸煙史、基礎(chǔ)疾病是發(fā)生新冠肺炎后呼吸功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究建立的列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)能力和區(qū)分度，可為早期篩查高風(fēng)險(xiǎn)呼吸功能障礙人群提供參考。本研究的優(yōu)點(diǎn)在于臨床醫(yī)生可以較容易地獲得使用該模型所需的數(shù)據(jù)。不過(guò)，該模型尚需后期通過(guò)外部驗(yàn)證來(lái)證明其具體預(yù)測(cè)性能。