張 偉

(周口永興醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 周口 461400)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種病因未明的肝內(nèi)膽汁淤積性慢性疾病。PBC多發(fā)于女性，以食欲減退、黃疸、皮膚瘙癢等為主要癥狀，隨著病情進(jìn)展可累及肝內(nèi)膽管造成肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌[1]。目前臨床針對(duì)PBC主要通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化、促進(jìn)膽汁排泄等措施進(jìn)行治療。熊去氧膽酸是目前臨床公認(rèn)的治療PBC有效藥物，具有強(qiáng)化肝細(xì)胞抗損傷作用，但PBC病因及病機(jī)復(fù)雜，致使部分患者經(jīng)規(guī)范治療仍未能達(dá)到預(yù)期效果[2]。復(fù)方鱉甲軟肝片具有益氣養(yǎng)血、化瘀解毒、軟堅(jiān)散結(jié)等作用，有研究[3]表明，加用此藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化效果顯著。鑒于此，筆者采用對(duì)比研究的方法探討復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的臨床效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取周口永興醫(yī)院2018年1月至2020年2月收治的PBC患者95例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組47例，男8例、女39例，年齡33～63歲、平均(47.91±4.86)歲，病程0.5～3年、平均(1.80±0.40)年，體重指數(shù)(BMI)18～25 kg·m-2、平均(21.11±1.01) kg·m-2；觀察組48例，男11例、女37例，年齡34～63歲、平均(48.46±5.66)歲，病程0.5～3年、平均(1.76±0.36)年，BMI 18～25 kg·m-2、平均(21.06±1.03)kg·m-2。2組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批批準(zhǔn)。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：1)符合PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；2)入組前未經(jīng)本研究藥物治療；3)患者及家屬自愿參與本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)病毒感染者；2)長(zhǎng)期大量飲酒者；3)門(mén)靜脈高壓癥者；4)大量腹水者；5)消化道出血者；6)藥物性肝損傷者。

1.3 治療方法

2組均適宜休息，進(jìn)食高碳水化合物、高蛋白、高維生素飲食，忌高脂、油膩性飲食，補(bǔ)充脂溶性維生素。1)對(duì)照組予以熊去氧膽酸(武漢普元藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：L20127A)治療，10 mg·(kg·次)-1，3次·d-1，溫水送服。2)觀察組予以復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，批號(hào)：Z42020772)聯(lián)合熊去氧膽酸治療，熊去氧膽酸用法用量同對(duì)照組，復(fù)方鱉甲軟肝片，4片·次-1，3 次·d-1。2組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察2組臨床療效、治療前后血清肝纖維化指標(biāo)、肝臟彈性值、Child-Pugh分級(jí)及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1)臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)PBC主要癥狀(食欲減退、黃疸、皮膚瘙癢、乏力等)進(jìn)行評(píng)分，按無(wú)、輕、中、重依次計(jì)分為0、2、4、6分。分為4個(gè)等級(jí)：癥狀積分降低95%及以上為臨床治愈；癥狀積分降低70%～94%為顯效；癥狀積分降低30%～69%為有效；癥狀積分降低不足30%為無(wú)效?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)例數(shù)/總病例數(shù)×100%。2)肝纖維化指標(biāo)，包括血清層粘連蛋白(LN)、三型前膠原N端肽(PC-Ⅲ)、四型膠原(Ⅳ-C)水平。于2組治療前后采集清晨空腹靜脈血3 mL，離心處理，轉(zhuǎn)速為3000 r·min-1，持續(xù)15 min，取上清液，保存于-80 ℃恒溫冰箱內(nèi)，待檢。采用放射免疫法檢測(cè)血清LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平，選擇日本希森美康HISCL-800全自動(dòng)放射免疫分析儀及配套試劑盒。3)肝臟彈性值。采用GE公司生產(chǎn)的超聲診斷儀(型號(hào)為L(zhǎng)OGIQE9)進(jìn)行瞬時(shí)彈性超聲掃描檢查，檢查范圍：右腋前線至右腋中線第7、8、9肋間，需連續(xù)檢測(cè)，且檢測(cè)成功次數(shù)在10次及以上，成功率≥60%，最終測(cè)定結(jié)果選擇所有次數(shù)檢測(cè)值中位數(shù)為最終肝臟彈性值。4)Child-Pugh分級(jí)：主要包括臨床生化指標(biāo)、肝性腦病、腹水、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原延長(zhǎng)時(shí)間等內(nèi)容，每項(xiàng)均按照1～3分統(tǒng)計(jì)，5～6分為A級(jí)；7～9分為B級(jí)；≥10分為C級(jí)。5)不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

與對(duì)照組比較，觀察組總有效率顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

與治療前比較，2組血清LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均顯著降低，且觀察組治療后上述指標(biāo)水平降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后肝臟彈性值、Child-Pugh分級(jí)比較

與治療前比較，2組肝臟彈性值、Child-Pugh分級(jí)均顯著下降，且觀察組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后肝臟彈性值、Child-Pugh分級(jí)比較

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組惡心1例，腹瀉1例；對(duì)照組稀便1例，癥狀均輕微。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(4.17%)與對(duì)照組(2.13%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000 0，P=0.985 3)。

3 討論

目前PBC發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床較一致的觀點(diǎn)是，此病的發(fā)生、發(fā)展與自身免疫狀態(tài)關(guān)系密切[5]。PBC患者確診后若未得到有效治療可能在5～15年內(nèi)死于各種并發(fā)癥或肝衰竭。因此，積極完善治療方案，緩解PBC病情是當(dāng)前臨床研究熱點(diǎn)之一[6]。

熊去氧膽酸的藥效機(jī)制在于其能調(diào)節(jié)免疫、提升肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、促使內(nèi)源性膽酸生成、保護(hù)細(xì)胞及抑制疏水膽堿所致膽管細(xì)胞、肝細(xì)胞凋亡過(guò)程。臨床已證實(shí)，長(zhǎng)期應(yīng)用熊去氧膽酸可在一定程度上緩解PBC各類癥狀，改善肝功能，最大程度抑制病情惡化[7]。復(fù)方鱉甲軟肝片是一種中藥制劑，其配方由三七、黃芪、當(dāng)歸、赤藥、莪術(shù)、連翹等中藥材組成。其中三七散瘀滯血；黃芪、當(dāng)歸補(bǔ)益氣血；赤藥散瘀止痛，涼血清熱；莪術(shù)破血行氣，消瘀止痛；連翹清熱解毒散結(jié)，補(bǔ)氣養(yǎng)血。有研究[8]表明，加用復(fù)方鱉甲軟肝片治療PBC能進(jìn)一步提高療效，效果顯著。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率93.8%顯著高于對(duì)照組的78.7%(P<0.05)，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肝臟彈性值、Child-Pugh分級(jí)是臨床常用肝纖維化及肝功能評(píng)價(jià)工具，二者值越高提示肝病情越嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組肝臟彈性值、Child-Pugh分級(jí)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，提示復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合熊去氧膽酸可減輕肝纖維程度，改善肝功能。筆者分析其機(jī)制主要是因?yàn)閺?fù)方鱉甲軟肝片中的有效成分可抑制肝星狀細(xì)胞增殖過(guò)程，并降低膠原蛋白合成繼而阻斷肝纖維發(fā)生發(fā)展過(guò)程，與熊去氧膽酸聯(lián)合具有協(xié)同增效作用。LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C是評(píng)價(jià)肝纖維化程度的良好指標(biāo)，文獻(xiàn)[9]顯示，肝纖維化、肝硬化患者血清LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平顯著升高，且其水平變化與病情程度及病情轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，證實(shí)加用復(fù)方鱉甲軟肝片可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)因子表達(dá)緩解PBC病情。

綜上所述，復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC能通過(guò)減輕肝纖維化程度，改善肝功能，提高治療效果且安全性高。