趙 莉，李 智

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院,陜西 延安716000)

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)為2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)患者的常見(jiàn)心血管并發(fā)癥，可明顯增加T2DM患者的病殘率和死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。臨床中對(duì)于AMI合并T2DM患者常采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(Percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)聯(lián)合胰島素(Insulin，INS)等藥物進(jìn)行治療，但是常規(guī)的降糖藥物往往僅能夠有效降低血糖水平，在改善患者心功能等的應(yīng)用中效果有限[2]。達(dá)格列凈屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑，其主要通過(guò)抑制血糖重吸收，改善胰島素抵抗(IR)，促進(jìn)胰高血糖素水平的提高等作用機(jī)制達(dá)到降糖的作用，研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈還可通過(guò)抑制心肌細(xì)胞Ca2+超載，促進(jìn)患者心功能的改善[3]。目前關(guān)于達(dá)格列凈干預(yù)對(duì)AMI合并T2DM患者PCI術(shù)后心室重構(gòu)、心肌微灌注影響的研究較少。因此，本研究以延安大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的150例AMI合并T2DM患者為研究對(duì)象，對(duì)此進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年1月至2020年10月延安大學(xué)附屬醫(yī)院收治的AMI合并T2DM患者98例，隨機(jī)分為INS組和達(dá)格列凈組，各49例。其中INS組男31例，女18例，年齡44～74歲,平均(59.38±8.05)歲，吸煙史22例，T2DM病程3～12年，平均(7.79±2.56)年，體重指數(shù)(BMI)(27.49±2.42)kg/m2。達(dá)格列凈組男33例，女16例，年齡43～72歲，平均(59.67±8.64)歲，吸煙史24例，T2DM病程4～13年，平均(7.87±2.31)年，BMI(27.55±2.24)kg/m2。兩組T2DM病程等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，具有可比性。本研究在醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后開(kāi)展。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：首次診斷為AMI[4]，發(fā)病至就診時(shí)間≤12 h；確診為T(mén)2DM[5]；接受PCI術(shù)治療；知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期抗血小板藥物、激素等服用史；藥物過(guò)敏；肝腎功能障礙；血液系統(tǒng)疾?。话橄忍煨孕呐K病等其他心臟疾?。粐?yán)重感染；惡性腫瘤；PCI術(shù)后TIMI血流0-Ⅱ級(jí)；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)；甲狀腺疾?。缓喜⑼Y酸中毒等T2DM并發(fā)癥；自身免疫性疾病；認(rèn)知功能異常；接受隨訪。

1.2 治療方法 兩組均在PCI術(shù)之前，口服負(fù)荷劑量的阿司匹林(國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171021，100 mg)和氯吡格雷(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20123116，75 mg)，劑量分別為300 mg和600 mg。PCI術(shù)后，常規(guī)口服阿司匹林和氯吡格雷，劑量分別為100 mg/d和75 mg/d。其中INS組入院后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行INS(國(guó)藥準(zhǔn)字：S20153001，300 U)的持續(xù)靜脈泵入，初始劑量設(shè)置為每小時(shí)0.1 U/kg，待血糖水平穩(wěn)定后，改為皮下注射。根據(jù)患者血糖水平控制INS劑量，使空腹血糖(Fasting blood glucose，F(xiàn)BG)為4.4～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖為4.4～7.8 mmol/L。達(dá)格列凈組在INS組基礎(chǔ)上使用達(dá)格列凈(國(guó)藥準(zhǔn)字:J20170040，10 mg)，5～10 mg/次，1次/d。兩組均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床相關(guān)指標(biāo)： 比較兩組治療前后的體重，分別于治療前后，抽取INS組和達(dá)格列凈組患者空腹靜脈血，使用德國(guó)西門(mén)子ADVIA 2400全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者空腹血糖(Fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1c)使用日本希森美康HbA1c分析儀測(cè)定，白介素-6(Interleukin，IL-6)水平使用ELISA法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)買(mǎi)自上海研啟生物科技有限公司。

1.3.2 心室重構(gòu)指標(biāo)： 分別于治療前后，使用美國(guó)GE LOGIQ9彩色超聲診斷儀測(cè)定患者左室舒張末期內(nèi)徑(Left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室重量指數(shù)(Left ventricular mass index，LVMI)以及收縮末期容積指數(shù)(End-systolic volume index，ESVI)。

1.3.3 心肌微灌注指標(biāo)： 分別于治療前后，測(cè)定患者的TIMI 血流幀數(shù)(CTFC)和心肌灌注分級(jí)(TMPG)等指標(biāo)，分析心肌微灌注情況。

1.3.4 不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events，MACE)： 對(duì)患者出院后進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，隨訪方式為門(mén)診或電話，比較兩組再發(fā)AMI、死亡、心絞痛、心力衰竭等的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后臨床相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組的BMI、hs-CRP、FBG、HbA1c、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，INS組BMI明顯增加，達(dá)格列凈組BMI明顯下降，達(dá)格列凈組BMI明顯低于INS組(P<0.05)。治療后，兩組hs-CRP、FBG、HbA1c、IL-6水平均明顯下降，其中達(dá)格列凈組下降更明顯(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后臨床相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較 治療前，兩組的LVEDD、LVMI以及ESVI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，INS組和達(dá)格列凈組的LVEDD、ESVI明顯下降，LVMI明顯上升，其中，達(dá)格列凈組的LVEDD、LVMI以及ESVI變化均明顯優(yōu)于INS組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后心肌微灌注指標(biāo)比較 治療前，兩組的CTFC和TMPG水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組的CTFC和TMPG水平明顯下降，其中達(dá)格列凈組下降更明顯(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后心肌微灌注指標(biāo)比較(幀)

2.4 兩組MACE發(fā)生情況比較 達(dá)格列凈組的MACE發(fā)生情況明顯低于INS組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良心血管事件發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

T2DM為我國(guó)居民的高發(fā)疾病，發(fā)生率約為11.6%，目前認(rèn)為，T2DM患者長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)，可增強(qiáng)血管內(nèi)皮損傷，促使血小板活化，使發(fā)生AMI的風(fēng)險(xiǎn)高于非T2DM患者[6]。AMI合并T2DM患者PCI治療后常采用INS進(jìn)行降糖治療，但是極易引發(fā)低血糖，并可促使患者BMI的增加，效果有限[7]。目前認(rèn)為，SGLT2為葡萄糖重吸收的主要運(yùn)載體，在機(jī)體血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，達(dá)格列凈屬于SGLT2抑制劑，可明顯降低血糖水平，提高肝臟等對(duì)INS的敏感性，同時(shí)并不增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性好[8]。通過(guò)明確達(dá)格列凈干預(yù)對(duì)患者PCI術(shù)后心室重構(gòu)、心肌微灌注的影響，可為AMI合并T2DM患者的治療提供相關(guān)依據(jù)。

INS的使用可減少尿糖排泄，有助于脂質(zhì)合成，促使患者體重的增加[9]。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與肥胖相關(guān)，對(duì)于T2DM患者，單獨(dú)使用INS可增加減重難度，降低INS的治療效果[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后達(dá)格列凈組的體重明顯低于INS組，F(xiàn)BG、HbA1c水平明顯低于INS組，這可能由于達(dá)格列凈可加強(qiáng)尿糖排泄、促進(jìn)體脂消耗，進(jìn)而有助于減輕患者體重和INS抵抗，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)INS的敏感性，使FBG、HbA1c得以進(jìn)一步改善[11]。研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈聯(lián)合INS治療T2DM，可有效降低INS用量，減輕INS抵抗指數(shù)，促進(jìn)患者體重的下降，且安全性好[12]。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者處于長(zhǎng)期慢性炎癥狀態(tài)，其中以hs-CRP、IL-6等炎癥因子水平偏高為主要特征，可促使T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成以及破裂，增加AMI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后達(dá)格列凈組的hs-CRP、IL-6的水平明顯低于INS組，提示達(dá)格列凈對(duì)AMI合并T2DM的治療可能通過(guò)抑制hs-CRP、IL-6等炎癥因子水平進(jìn)行，但是具體機(jī)制仍需深入研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組的心室重構(gòu)指標(biāo)和心肌微灌注指標(biāo)均明顯優(yōu)于INS組，這可能是由于達(dá)格列凈能夠明顯減緩心肌缺血過(guò)程中的Na+內(nèi)流，以及Ca2+超載，促進(jìn)患者心功能的改善[14]。此外，達(dá)格列凈還可通過(guò)Nfr2/ARE等通路，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到阻礙心肌纖維化和心室肥大，提高心肌舒張功能，促進(jìn)心肌重構(gòu)和心肌微灌注改善的效果[15]。血脂水平的增高可促使機(jī)體糖脂代謝異常，加強(qiáng)血管內(nèi)皮損傷，促使血管內(nèi)微血栓的形成，進(jìn)而使MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高[16]。尿酸可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，降低INS敏感性，而與MACE的發(fā)生明顯相關(guān)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組的MACE發(fā)生情況明顯低于INS組，這可能是由于達(dá)格列凈能夠通過(guò)促進(jìn)尿糖排泄，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)脂肪的分解，降低血尿酸水平，進(jìn)而使炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕，達(dá)到抑制微血管病變，增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性的效果，使MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯下降[18]。目前認(rèn)為，達(dá)格列凈可明顯改善機(jī)體中三酰甘油和血尿酸水平，促使高密度脂蛋白水平的提高，進(jìn)而達(dá)到改善機(jī)體糖脂代謝的效果[19]。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可明顯改善心絞痛合并T2DM患者的心血管結(jié)局，且并未增加生殖系統(tǒng)感染等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可明顯改善巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，減輕1型糖尿病小鼠的動(dòng)脈硬化程度。

綜上所述，達(dá)格列凈干預(yù)可明顯抑制AMI合并T2DM患者PCI術(shù)后的炎癥指標(biāo)，促進(jìn)血糖指標(biāo)、心室重構(gòu)、心肌微灌注的改善，以及MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的下降。