疼痛是日常生活中最為常見的身心體驗(yàn)。正常的痛覺感知可以保護(hù)機(jī)體免受進(jìn)一步損傷，而長期慢性疼痛，作為一種病癥，常常合并焦慮、抑郁、失眠等癥狀，是最為常見的失能原因，影響全球約20%的人口

。盡管目前已經(jīng)有多種治療慢性疼痛的方法，但療效并不滿意

。此外，阿片類鎮(zhèn)痛藥還會(huì)產(chǎn)生依賴、成癮等不良反應(yīng)

，因此，慢性疼痛已成為一個(gè)全球性公共衛(wèi)生難題。疼痛的中樞敏化機(jī)制（中樞對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)性增加）被認(rèn)為是導(dǎo)致慢性疼痛難以治療的重要原因

。隨著研究的不斷深入，我們對(duì)疼痛有了較為深入的理解，并認(rèn)識(shí)到疼痛這一復(fù)雜的情感體驗(yàn)是神經(jīng)元及其構(gòu)成的神經(jīng)環(huán)路與腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的。但由于傳統(tǒng)研究技術(shù)無法特異性地調(diào)控神經(jīng)元及其環(huán)路的活動(dòng)，因此既往疼痛的機(jī)制研究主要集中于外周和脊髓，而對(duì)疼痛的腦環(huán)路機(jī)制認(rèn)識(shí)不足。探究疼痛信號(hào)在大腦中的傳導(dǎo)通路，將有助于開發(fā)對(duì)慢性疼痛特異且有效的藥物和治療方法。

21 世紀(jì)后，光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)這兩大高度特異性的神經(jīng)元干預(yù)技術(shù)的出現(xiàn)，使在體精準(zhǔn)操控神經(jīng)元活動(dòng)成為可能，為確定特定神經(jīng)元活動(dòng)與行為之間的因果關(guān)系，研究生命活動(dòng)的腦機(jī)制提供了強(qiáng)大的工具。近年來，越來越多的研究證實(shí)了腦內(nèi)多個(gè)結(jié)構(gòu)及其環(huán)路在疼痛調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。本文將從神經(jīng)環(huán)路水平，總結(jié)并分析在不同疼痛動(dòng)物模型中，基于光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的疼痛腦環(huán)路，以期為未來疼痛神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的研究提供新的方向，為臨床疼痛治療提供新的思路。

改革需要調(diào)整傳統(tǒng)的利益格局。建立完善科學(xué)合理的人員分類管理機(jī)制，推行法官、檢察官的員額制改革，提高法官、檢察官的職業(yè)尊榮感，讓能辦案的人投入一線真正辦案，極大提高了法官、檢察官隊(duì)伍的正規(guī)化、專業(yè)化、職業(yè)化水平。

一、疼痛模型

依據(jù)疼痛發(fā)生發(fā)展的特點(diǎn)，可將疼痛動(dòng)物模型分為傷害性疼痛 (nociceptive pain)、炎癥性疼痛(inflammatory pain)、神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain) 和功能紊亂性疼痛 (dysfunctional pain)四種主要類型

。目前炎性痛模型常用的致炎劑包括福爾馬林 (formalin)、完全弗氏佐劑 (complete freund's adjuvant, CFA)、辣椒素 (capsaicin)；眶下神經(jīng)慢性縮窄性損傷 (chronic constriction injury-infraorbital nerve,CCI-ION)、坐骨神經(jīng)結(jié)扎(sciatic nerve ligation, SNL)、選擇性神經(jīng)損傷 (spared nerve injury, SNI)及腓總神經(jīng)結(jié)扎 (common peroneal nerve ligation, CPNL) 常用于建立神經(jīng)病理性疼痛模型；膀胱尿道擴(kuò)張、結(jié)腸擴(kuò)張常用來模擬內(nèi)臟痛的發(fā)生；纖維肉瘤細(xì)胞骨髓腔內(nèi)移植可建立骨癌痛模型。目前疼痛行為學(xué)測(cè)試主要針對(duì)疼痛感覺異常及其相關(guān)負(fù)性情緒改變。疼痛感覺異常的觀察指標(biāo)包括機(jī)械縮足反射閾值(mechanical withdrawal threshold, MWT)、熱縮足反射潛伏期(thermal withdrawal latency, TWL)、自發(fā)痛（自發(fā)性抓撓、抬足、舔爪）；疼痛引起的負(fù)性情緒常用條件位置偏好/厭惡 (conditioned place preference/aversion, CPP/CPA) 來評(píng)估。曠場(chǎng)、高架十字迷宮、糖水偏好、強(qiáng)迫游泳等測(cè)試也常用于評(píng)估疼痛引起的焦慮抑郁癥狀。

山東目前已建成及核準(zhǔn)在建秸稈直燃發(fā)電項(xiàng)目共計(jì)43個(gè)。截至2016底，投入運(yùn)行的秸稈直燃發(fā)電項(xiàng)目32個(gè)，總裝機(jī)容量約為760MW，占全國總裝機(jī)容量的14%左右。

二、光遺傳學(xué)

1. 光遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史及工作原理

（2）STN →SNr/Gpi/VP 谷氨酸能投射：疼痛是帕金森病 (parkinson's disease, PD) 常見的非運(yùn)動(dòng)性癥狀。為探究其機(jī)制，Luan 等

采用黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元?dú)p的方法建立了單側(cè)帕金森病模型。在該模型中，小鼠同側(cè)疼痛敏感性增加且丘腦底核(subthalamic nucleus, STN) 的神經(jīng)元過度活躍。光遺傳學(xué)激活STN 引起對(duì)照組小鼠的痛覺過敏，抑制該核團(tuán)則有效逆轉(zhuǎn)了PD 的痛覺過敏表型。值得注意的是，STN 通過不同的下游投射， STN →黑質(zhì)網(wǎng)狀部 (substantia nigra pars reticulata, SNr)、STN →蒼白球內(nèi)段 (internal segment of the globus pallidus,GPi)/腹側(cè)蒼白球 (ventral pallidum, VP) 分別調(diào)控?zé)嵬春蜋C(jī)械痛。因此，該研究證實(shí)生理及帕金森疾病條件下，STN 及其投射在疼痛調(diào)節(jié)中的重要作用。

推薦理由:本套書共五冊(cè)，每一冊(cè)講述一位名畫家，是孩子不可不知的五位家喻戶曉的名畫家。全書以名畫詮釋大師，以藝術(shù)贊美人生，用全面系統(tǒng)的方法將跌宕起伏的故事和名家傳奇娓娓道來。故事性的敘述打開孩子的心靈，描述性的語言開啟孩子的感官，讓孩子去感受畫面和事物，教孩子認(rèn)識(shí)名畫家，給孩子不一樣的古代文化通識(shí)課，開啟藝術(shù)思維，奠定孩子一生的品位。

2.光遺傳學(xué)工作原理

光遺傳學(xué)是一種整合了光學(xué)和遺傳學(xué)方法控制神經(jīng)元活動(dòng)的生物學(xué)技術(shù)。通過基因修飾和病毒轉(zhuǎn)染的方法，將光敏感蛋白ChR2 或法老氏單胞菌鹽視紫紅質(zhì) (natronomonas pharaonis halorhodopsin,NpHR)表達(dá)于特定神經(jīng)元細(xì)胞膜上，光敏感蛋白可以被特定波長的光激活，進(jìn)而興奮或抑制神經(jīng)元。以經(jīng)典的ChR2 和NpHR 為例，當(dāng)473 nm 藍(lán)光照射光敏感蛋白ChR2，通道開放，鈉離子內(nèi)流，細(xì)胞膜去極化，神經(jīng)元興奮。而當(dāng)589 nm 黃光照射光敏感蛋白NpHR，通道打開，氯離子內(nèi)流，細(xì)胞膜超極化，神經(jīng)元抑制（見圖2）。隨著光遺傳學(xué)技術(shù)的不斷成熟，出現(xiàn)了越來越多的光敏感蛋白，Bagot 對(duì)這些光敏感蛋白進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述。

三、 化學(xué)遺傳學(xué)

1. 化學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史

1991 年，Strader（Strader 等. 1991） 構(gòu)建了等位基因特異激活的基因編碼受體 (allele-specific activation of genetically encoded receptors)，這是利用化學(xué)遺傳學(xué)方法調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的最初嘗試。1998 年Coward（Coward 等. 1998）開發(fā)了只能被合成配體激活的受體 (receptors activated solely by synthetic ligands, RASSLs)，由于該受體及其配體在單獨(dú)存在時(shí)，仍具有活性，阻礙了RASSLs 的應(yīng)用。2007 年，Bryan Roth（Armbruster 等. 2007）發(fā)現(xiàn)了只由特定藥物激活的受體 (designer receptors exclusively activated by designer drugs, DREADDs)。Peirs 等最早將DREADDs 用于疼痛研究，發(fā)現(xiàn)化學(xué)遺傳學(xué)激活脊髓背角表達(dá)囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體VGLUT3 (+)的神經(jīng)元，可誘發(fā)小鼠機(jī)械性痛覺過敏（Peirs 等. 2015），見圖3。

①發(fā)言人發(fā)音不清晰：參觀浪潮集團(tuán)時(shí)，一位斯洛文尼亞官員在體驗(yàn)VR設(shè)備后說道:“VRtechnology has just gone public shortly.Ireally appreciate that Inspur can follow the trend to develop the VRuser experience.”由于這位官員發(fā)音不清晰且語速較快，筆者并未完全聽辨出源語信息，但根據(jù)VR,public,follow和user experience等詞采取了猜測(cè)的方式，將此句譯為：“公眾剛開始接觸VR技術(shù)，我很欣賞浪潮公司能夠緊跟潮流，發(fā)展用戶體驗(yàn)?！?/p>

2.化學(xué)遺傳學(xué)工作原理

（1）PAG 及其相關(guān)投射：PAG 是參與痛覺調(diào)制的重要腦區(qū)，包含DA 能、谷氨酸能及GABA 能等多種類型神經(jīng)元。研究表明化學(xué)遺傳學(xué)激活PAG DA能神經(jīng)元、谷氨酸能神經(jīng)元，或抑制GABA 能神經(jīng)元產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而抑制DA 能神經(jīng)元、谷氨酸能神經(jīng)元或激活GABA 能神經(jīng)元?jiǎng)t增強(qiáng)了傷害性感受

。以上結(jié)果為PAG 雙向調(diào)節(jié)疼痛提供了直接證據(jù)。Waung 等

的研究發(fā)現(xiàn)，vlPAG →VTA 投射在炎性痛小鼠中被激活，光遺傳學(xué)抑制該投射能夠產(chǎn)生疼痛緩解相關(guān)的位置偏好。CeA 是PAG 的重要上游核團(tuán)，Avegno 等

的研究證實(shí)CeA →PAG GABA 能投射及CeA 黑皮質(zhì)素信號(hào)系統(tǒng)在酒精戒斷所致痛覺過敏中發(fā)揮重要作用，激活該投射能夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。此外，激活CeA →vlPAG GABA 能投射還能夠降低抑郁狀態(tài)下的痛覺反應(yīng)

。

與光遺傳學(xué)相比，化學(xué)遺傳學(xué)操作相對(duì)簡(jiǎn)單，在特定腦區(qū)注射病毒后，不需植入光纖，只需注射或喂食CNO，組織損傷小，且可以對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行較長時(shí)間處理。但在時(shí)間精確度上，遠(yuǎn)不及光遺傳學(xué)毫秒級(jí)的時(shí)間分辨率。光遺傳學(xué)通過離子通道調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)，而化學(xué)遺傳學(xué)主要通過受體影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，間接改變神經(jīng)元活性。我們對(duì)這兩種技術(shù)進(jìn)行了如下比較（見表1）。

四、疼痛腦環(huán)路總結(jié)與分析

在生理或病理?xiàng)l件下，利用光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)工具，調(diào)控特定疼痛神經(jīng)環(huán)路，觀察出現(xiàn)的疼痛行為學(xué)效應(yīng)，以確定特定神經(jīng)元活動(dòng)與疼痛行為之間的因果關(guān)系，這是目前研究疼痛神經(jīng)環(huán)路功能的一般思路?；谶@一思路，我們對(duì)已發(fā)表的疼痛環(huán)路研究進(jìn)行了匯總和梳理，并繪制了疼痛環(huán)路圖（見圖5）及疼痛環(huán)路匯總表（見表2、3），以便快速了解目前疼痛研究的現(xiàn)狀，并為未來疼痛研究方向提供參考。

（4） ACC →NAc 谷氨酸能投射：疼痛是一種復(fù)雜的情感體驗(yàn)，包括痛覺、情感、認(rèn)知、社會(huì)四個(gè)維度。現(xiàn)有疼痛研究大多側(cè)重于痛覺、情感方面，近來，疼痛的認(rèn)知、社會(huì)方面也逐漸得到關(guān)注。慢性疼痛常常會(huì)伴有記憶缺損，我們課題組研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)遺傳學(xué)激活VTA 至海馬齒狀回 (dentate gyrus, DG)的多巴胺(dopamine, DA) 能投射，能夠改善CCI 小鼠的空間記憶缺損

。Smith 等

通過建立“旁觀者”模型來探索社會(huì)轉(zhuǎn)移性痛覺過敏的神經(jīng)機(jī)制，讓正常小鼠旁觀酒精戒斷小鼠痛覺過敏的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)ACC 在酒精戒斷及旁觀小鼠的痛覺敏感性增加過程中起著重要作用。接著，又進(jìn)一步探究了疼痛共情的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，發(fā)現(xiàn)ACC →NAc 谷氨酸能投射介導(dǎo)了這一社會(huì)轉(zhuǎn)移性疼痛和鎮(zhèn)痛過程

。

1.皮質(zhì)及其投射

ACC 及其投射：ACC 是一個(gè)與傷害性信號(hào)感知及疼痛相關(guān)情緒反應(yīng)密切相關(guān)的皮質(zhì)腦區(qū)。Kang等

的研究提示疼痛狀態(tài)下ACC 興奮性神經(jīng)元活性增加。選擇性調(diào)控ACC 興奮性或抑制性神經(jīng)元的活動(dòng)，對(duì)疼痛具有雙向調(diào)節(jié)作用：光遺傳學(xué)特異性激活正常小鼠ACC 的興奮性錐體神經(jīng)元，可顯著降低機(jī)械痛縮足閾值；相反，抑制ACC 興奮性錐體神經(jīng)元或激活表達(dá)小清蛋白 (parvalbumin,PV) 的抑制性中間神經(jīng)元，則可提高CFA 小鼠的縮足閾值。Koga 等

的研究發(fā)現(xiàn)光遺傳學(xué)激活LC →ACC 去甲腎上腺素能通路顯著增強(qiáng)了小鼠疼痛反應(yīng)。Chen 等

的研究證實(shí)光遺傳學(xué)激活A(yù)CC-脊髓背角 (spinal dorsal horn, SDH) 谷氨酸能投射可引起痛覺敏化，抑制該投射產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。在Kang等

的另一項(xiàng)研究中，光遺傳學(xué)抑制CFA 小鼠ACC興奮性神經(jīng)元，可以引起與疼痛緩解相關(guān)的條件位置偏好。以上證據(jù)提示，抑制ACC 興奮性神經(jīng)元可緩解慢性疼痛小鼠的痛覺過敏及疼痛相關(guān)厭惡情緒。

產(chǎn)科護(hù)理中面臨的風(fēng)險(xiǎn)有很多,產(chǎn)科護(hù)理質(zhì)量直接關(guān)系到母嬰的安慰,如果存在護(hù)理失誤或者差錯(cuò)情況,都可能導(dǎo)致非常嚴(yán)重的后果。所以對(duì)于產(chǎn)科護(hù)理而言,做好護(hù)理風(fēng)險(xiǎn)管理,有效規(guī)避護(hù)理中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。在具體實(shí)施中,一方面需要提升護(hù)理人員的法律意識(shí),自覺樹立風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí),并且要做好護(hù)理各個(gè)環(huán)節(jié)的監(jiān)控,保證履行好崗位職責(zé),確保工作標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格執(zhí)行,護(hù)理人員要規(guī)范書寫護(hù)理文書,及時(shí)、客觀、準(zhǔn)確填寫好護(hù)理記錄單。除此之外,必須建立風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)制并在實(shí)施中不斷完善,對(duì)產(chǎn)科高危對(duì)象以及高危范圍進(jìn)行確定,建立高?；颊呓唤影嘀贫?提升護(hù)理人員的責(zé)任感以及防范意識(shí)。

（2） MD/BLA →ACC 谷氨酸能投射：Meda 等

利用坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷 (spared nerve injury, SNI)和化療誘導(dǎo)的小鼠神經(jīng)病理性疼痛模型，研究了背內(nèi)側(cè)丘腦 (medial dorsal thalamic, MD) 至ACC 投射在疼痛調(diào)節(jié)中的作用。多數(shù)研究認(rèn)為皮質(zhì)腦區(qū)的興奮性增強(qiáng)與疼痛密切相關(guān)，而抑制其活動(dòng)可緩解疼痛

。然而，在SNI 和化療痛模型中，光遺傳學(xué)激活MD →ACC 投射增強(qiáng)了疼痛相關(guān)厭惡反應(yīng)；而激活BLA →ACC 投射緩解了疼痛相關(guān)厭惡反應(yīng)。為了探究造成這一差異的原因，他們對(duì) ACC 神經(jīng)元進(jìn)行了電生理記錄，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，SNI 小鼠MD →ACC 投射的興奮性降低。與此機(jī)制一致的行為學(xué)結(jié)果是：直接抑制ACC 神經(jīng)元可產(chǎn)生與激活MD 輸入相似的疼痛相關(guān)厭惡反應(yīng)。相反，在光遺傳學(xué)激活BLA 輸入時(shí)，ACC 神經(jīng)元的興奮性顯著增加，并誘導(dǎo)出條件位置偏好

。這表明慢性疼痛相關(guān)負(fù)性情緒是由特定的神經(jīng)環(huán)路改變，而不是由普遍的ACC 興奮性增強(qiáng)所引起。

（3） MS →rACC 膽堿能投射：內(nèi)側(cè)隔區(qū) (medial septal, MS) 膽堿能系統(tǒng)支配廣泛的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，參與疼痛調(diào)節(jié)。MS 與ACC 間也存在投射關(guān)系。Jiang 等發(fā)現(xiàn)在CFA 小鼠中，利用化學(xué)遺傳學(xué)方法，無論激活或者抑制MS 膽堿能神經(jīng)元，均可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。進(jìn)一步研究證實(shí)，化學(xué)遺傳學(xué)抑制CFA 小鼠MS →嘴側(cè)ACC (rostral ACC, rACC) 膽堿能投射，或激活MS 至腹側(cè)海馬CA1 區(qū) (ventral hippocampus CA1, vCA1) 膽堿能投射，能夠緩解疼痛及負(fù)性情緒

。這一研究提示，同一腦區(qū)構(gòu)成的不同神經(jīng)環(huán)路可能對(duì)同一動(dòng)物行為發(fā)揮相反的調(diào)控作用，這些神經(jīng)環(huán)路可能協(xié)同調(diào)控同一動(dòng)物行為。

時(shí)間來到1970年，整個(gè)世界的發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)全新的階段，物質(zhì)和財(cái)富的極大豐富讓這個(gè)世界產(chǎn)生了前所未有的消費(fèi)需求。在擁有出色通過性的基礎(chǔ)上擁有更為豪華的駕乘體驗(yàn)，針對(duì)這樣的需求，路虎給出的答案是一輛名為攬勝的汽車。攬勝的出現(xiàn)開啟了一個(gè)全新篇章，其出色的道路適應(yīng)性和遠(yuǎn)超時(shí)代的駕乘舒適性改變了眾人的傳統(tǒng)印象。也正是從此時(shí)開始，路虎攬勝成為英國汽車工業(yè)最高水平的代表，直到現(xiàn)在也未曾改變過。

外周傷害性刺激首先通過外周傷害性感受器傳遞至脊髓背角，在脊髓背角整合處理后繼而將傷害性信息傳遞至腦干、丘腦等皮質(zhì)下核團(tuán)，最終到達(dá)大腦皮質(zhì)被機(jī)體感知，使機(jī)體產(chǎn)生一系列適應(yīng)性改變。目前基于光遺傳學(xué)及化學(xué)遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的疼痛相關(guān)結(jié)構(gòu)包括了腦和脊髓的多個(gè)水平。本文主要匯總了脊髓以上水平的神經(jīng)環(huán)路在疼痛調(diào)節(jié)中的作用。從圖5 的疼痛環(huán)路投射圖可以看出，參與疼痛調(diào)節(jié)的重要的核團(tuán)包括前扣帶皮質(zhì) (anterior cingulate cortex, ACC)、前額葉皮質(zhì) (prefrontal cortex, PFC)，皮質(zhì)下的中央杏仁核 (central nucleus of the amygdala,CeA)、基底外側(cè)杏仁核 (basolateral amygdala, BLA)、腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)、伏隔核(nucleus accumbens, NAc) 以及腦干的中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray, PAG)、藍(lán)斑 (locus coeruleus, LC) 和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū) (rostral ventromedial medulla, RVM)、臂旁核 (parabrachial nucleus, PBN)。

（5） MCC →PI/NAc 谷氨酸能投射：基于細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)和纖維連接的差異，既往研究認(rèn)為前扣帶回皮質(zhì)由rACC 和中扣帶回皮質(zhì) (midcingulate division of the cingulate cortex, MCC) 組成。越來越多的研究表明，MCC 在結(jié)構(gòu)和功能上不同于rACC和后扣帶回皮質(zhì)(posterior cingulate cortex, PCC)。Tan 等

的研究證實(shí)，MCC 神經(jīng)元的持續(xù)興奮對(duì)于誘導(dǎo)和維持痛覺過敏相關(guān)的中樞敏化來說是必需的，且不依賴外周傷害性刺激。即在MCC 神經(jīng)元活性正常小鼠中，對(duì)該腦區(qū)進(jìn)行光遺傳學(xué)抑制，并不改變小鼠的縮足閾值，而對(duì)活性增高的MCC 神經(jīng)元進(jìn)行光遺傳學(xué)抑制后，能夠明顯提高辣椒素疼痛模型小鼠的縮足閾值。同樣，光遺傳學(xué)激活正常小鼠MCC 神經(jīng)元，小鼠縮足閾值明顯降低。該研究證實(shí)光遺傳學(xué)抑制或激活MCC →島葉后部 (posterior insula, PI)，而非MCC →NAc，與雙向調(diào)控MCC 神經(jīng)元時(shí)觀察到的疼痛行為學(xué)結(jié)果一致。這些結(jié)果對(duì)于理解急性疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)化的神經(jīng)機(jī)制具有重要意義。

第二，新型農(nóng)村合作醫(yī)療制度的運(yùn)行機(jī)制重點(diǎn)突出“大病統(tǒng)籌”為主。抵抗大病風(fēng)險(xiǎn)是廣大農(nóng)民最迫切的需求，這也是農(nóng)民參加合作醫(yī)療的初衷。傳統(tǒng)的農(nóng)村合作醫(yī)療是以小病為主，把重點(diǎn)放在了門診治療上，保障層次低。新型農(nóng)村合作醫(yī)療制度突出“大病統(tǒng)籌”為主，保障層次高，重點(diǎn)解決農(nóng)民所關(guān)心的問題。

PFC 及其投射：PFC 能夠雙向調(diào)節(jié)疼痛感知及疼痛情緒反應(yīng)。有研究認(rèn)為，與其相鄰腦區(qū)ACC激活促痛的作用不同，光遺傳學(xué)激活PFC 興奮性神經(jīng)元，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并誘導(dǎo)疼痛緩解相關(guān)的條件位置偏好。相反，抑制PFC 興奮性神經(jīng)元?jiǎng)t誘發(fā)痛覺過敏，引起疼痛相關(guān)的條件位置厭惡

。而Liang 等

的研究表明，化學(xué)遺傳學(xué)激活丘腦室旁核后部 (posterior subregion of paraventricular thalamic nucleus, pPVT) →腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì) (ventromedial PFC, vmPFC) 谷氨酸能投射致痛，抑制該投射鎮(zhèn)痛。產(chǎn)生上述差異的原因，可能與PFC 中激活的神經(jīng)元類型不同有關(guān)。

NAc 也是具有明顯異質(zhì)性的核團(tuán)，除了解剖學(xué)上可以分為殼和核之外，其占比95%的中型多棘神經(jīng)元(medium spiny neurons, MSNs) 可以分為投射和功能存在巨大差異的D1 (dopamine receptors 1) 和D2(dopamine receptors 2) 兩種亞型

。D1 陽性神經(jīng)元直接投射至中腦多巴胺能神經(jīng)元構(gòu)成直接通路，因此也稱為直接通路棘狀投射神經(jīng)元 (direct spiny projection neurons, dSPNs)；D2 陽性神經(jīng)元先投射至腹側(cè)蒼白球，再間接作用于DA 能神經(jīng)元，因此也稱為間接通路棘狀投射神經(jīng)元 (indirect spiny projection neurons, iSPNs)。目前研究認(rèn)為，直接通路與獎(jiǎng)賞和正性情緒相關(guān)，而間接通路與厭惡和負(fù)性情緒相關(guān)

。Ren 等

研究了這兩條通路在疼痛調(diào)節(jié)中的作用，發(fā)現(xiàn)疼痛可以引起iSPNs 的適應(yīng)性改變，化學(xué)遺傳學(xué)激活iSPNs 加重了觸誘發(fā)痛，抑制iSPNs 則緩解了觸誘發(fā)痛，證實(shí)了iSPNs 與觸誘發(fā)痛之間存在因果關(guān)系。

NAc 是PFC 的主要輸出核團(tuán)之一。紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jing wang 實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)

，光遺傳學(xué)激活PFC →NAc 興奮性投射，能夠緩解足底切開或坐骨神經(jīng)結(jié)扎小鼠的痛覺過敏和疼痛相關(guān)的厭惡情緒。相反，光遺傳學(xué)抑制該投射，加劇了坐骨神經(jīng)結(jié)扎小鼠的熱痛覺過敏，并誘導(dǎo)疼痛相關(guān)厭惡行為。因此，PFC →NAc 興奮性投射在神經(jīng)病理性疼痛和急性疼痛調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。

（2）dmPFC →vlPAG：Yin 等

的研究發(fā)現(xiàn)，光遺傳學(xué)激活背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì) (dorsal medial PFC,dmPFC) →腹外側(cè)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) (ventrolateral PAG, vlPAG) 谷氨酸能投射，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用，而化學(xué)遺傳學(xué)激活dmPFC →vlPAG GABA能投射，導(dǎo)致疼痛和焦慮狀態(tài)。Huang 等

對(duì)mPFC →vlPAG 投射的研究結(jié)果與此一致，在對(duì)PFC 的上下游探索后發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病理性疼痛增強(qiáng)了BLA 對(duì)PFC 的抑制性輸入，從而引起PFC →PAG投射及其下游靶點(diǎn)前饋抑制。因此，前饋抑制在PFC 參與疼痛調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮了重要作用。

（1）S1 →ACC 谷氨酸能投射：初級(jí)體感皮質(zhì)(primary somatosensory cortex, S1) 是編碼疼痛信號(hào)的重要皮質(zhì)腦區(qū)，化學(xué)遺傳學(xué)抑制CCI-ION 小鼠S1 谷氨酸能神經(jīng)元，可以提高縮足閾值，降低面部梳洗頻率，減輕小鼠的機(jī)械痛和自發(fā)痛；而化學(xué)遺傳學(xué)或光遺傳學(xué)激活正常小鼠S1 谷氨酸能神經(jīng)元，則降低縮足閾值，增加面部梳洗頻率，誘發(fā)小鼠機(jī)械痛和自發(fā)痛

。Singh 等

發(fā)現(xiàn)S1 與ACC 之間存在直接投射聯(lián)系，光遺傳學(xué)激活S1 →ACC 谷氨酸能投射，可誘導(dǎo)疼痛相關(guān)厭惡行為。該研究結(jié)果明確了皮質(zhì)環(huán)路在整合疼痛感覺及其相關(guān)情感信號(hào)方面的重要作用。

2. 中腦邊緣系統(tǒng)

中腦邊緣系統(tǒng)與獎(jiǎng)賞相關(guān)的行為和情緒反應(yīng)密切相關(guān)。該系統(tǒng)主要包括腹側(cè)被蓋區(qū) (ventral tegmental area, VTA)、伏隔核 (nucleus accumbens,NAc)、前額葉皮質(zhì) (prefrontal cortex, PFC)、黑質(zhì)(substantia nigra, SN)、下丘腦 (hypothalamus) 等。越來越多的研究表明，中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)在疼痛調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用。

（1） VTA →NAc 多巴胺能投射：VTA 中60% ～65%的神經(jīng)元為DA 能神經(jīng)元，是中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中DA 的主要來源。VTA DA 能神經(jīng)元及其相關(guān)神經(jīng)環(huán)路在疼痛調(diào)制中也扮演著重要的角色

。我們課題組在小鼠慢性坐骨神經(jīng)緊縮神經(jīng)病理性疼痛模型中，發(fā)現(xiàn)疼痛狀態(tài)下VTA DA 能神經(jīng)元放電增加且爆發(fā)式放電增加，光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)抑制VTA →NAc，而非VTA →mPFC DA 能投射可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)

。而Watanabe 等

在神經(jīng)損傷及骨癌痛模型中證實(shí)，激活VTA →NAc 投射的DA能神經(jīng)元，能夠逆轉(zhuǎn)病理性的觸誘發(fā)痛。同樣地，Wakaizumi 等

基于運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛背景，結(jié)合化學(xué)遺傳學(xué)方法，通過抑制VTA →NAc DA 能投射，阻斷了運(yùn)動(dòng)引起的疼痛緩解。間接證實(shí)了運(yùn)動(dòng)可以激活VTA DA 系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。此外，Taylor 等

利用化學(xué)遺傳學(xué)方法激活VTA DA 能神經(jīng)元，顯著降低CFA 小鼠的熱痛覺過敏。

傳統(tǒng)的觀念以及大多數(shù)研究認(rèn)為，疼痛緩解是一種“獎(jiǎng)賞”效應(yīng)，激活 VTA 多巴胺能神經(jīng)元能夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)

。近年來也有觀點(diǎn)認(rèn)為疼痛激活VTA DA 能神經(jīng)元，抑制VTA DA 能神經(jīng)元產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。我們認(rèn)為出現(xiàn)上述差異可能有如下原因：VTA 是解剖學(xué)和細(xì)胞學(xué)上存在巨大異質(zhì)性的核團(tuán)，VTA 不同亞區(qū)細(xì)胞類型及其投射存在差異，不同的解剖定位、細(xì)胞類型及投射決定了VTA 功能的復(fù)雜性

。同時(shí)，VTA 除了多巴胺能神經(jīng)元，還包含了GABA 能、谷氨酸能以及混合性神經(jīng)元（釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)），且與多個(gè)核團(tuán)之間存在復(fù)雜的投射聯(lián)系

。因此，VTA 與其他腦區(qū)形成的神經(jīng)環(huán)路可能存在神經(jīng)遞質(zhì)共存的并行投射現(xiàn)象，這也是造成中腦多巴胺獎(jiǎng)賞環(huán)路功能異質(zhì)性的一個(gè)原因。

（1）PFC →NAc 谷氨酸能投射：NAc 又稱腹側(cè)紋狀體，是大腦獎(jiǎng)賞回路中的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。不僅參與調(diào)控動(dòng)機(jī)、厭惡、獎(jiǎng)賞、強(qiáng)化學(xué)習(xí)，在疼痛調(diào)節(jié)中的作用也日益受到關(guān)注。NAc 分為殼 (shell)和核 (core)， 二者在細(xì)胞類型、纖維聯(lián)系和功能上都存在差異。Kc 等

的研究表明，光遺傳學(xué)激活NAc core 可緩解背根節(jié)壓迫所導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛。Massaly 等

發(fā)現(xiàn)NAc shell kappa 阿片系統(tǒng)的募集介導(dǎo)了疼痛相關(guān)厭惡情緒。

（2）BLA →CeA 谷氨酸能投射：杏仁核是中腦邊緣系統(tǒng)的重要部分，尤其是BLA 及CeA，在恐懼學(xué)習(xí)、焦慮、獎(jiǎng)賞以及疼痛等情緒和行為調(diào)控中十分重要。Cai 等

研究了CeA 處理情緒和疼痛的腦環(huán)路機(jī)制，發(fā)現(xiàn)光遺傳學(xué)激活PBN →CeA谷氨酸能投射不影響痛覺，但能引起小鼠焦慮、抑郁、厭惡等負(fù)性情緒，而激活BLA →CeA 谷氨酸能投射的效應(yīng)相反，能夠緩解疼痛及誘導(dǎo)條件位置偏好。值得注意的是，在正常小鼠中同時(shí)激活兩條環(huán)路，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛（僅熱痛）效應(yīng)，且沒有出現(xiàn)焦慮抑郁樣行為。這一結(jié)果表明，BLA →CeA 投射的激活可能抑制了PBN →CeA 投射的情緒效應(yīng)，而BLA →CeA 投射的鎮(zhèn)痛效應(yīng)不受PBN →CeA 投射活動(dòng)的影響。

（3） CeA →BNST GABA 能投射：Johnson 等

證實(shí)了中央杏仁核-終紋床核 (bed nucleus of stria terminalis, BNST) 投射促進(jìn)內(nèi)臟痛的發(fā)生。在直腸擴(kuò)張模型中，光遺傳學(xué)激活CeA →BNST 的γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA) 能投射，可加劇內(nèi)臟痛。但是抑制該投射并沒有改變結(jié)腸的敏感性。需要注意的是，CeA 中主要為GABA 能神經(jīng)元，該研究中光遺傳學(xué)病毒策略采用CaMKIIa 啟動(dòng)子，一般認(rèn)為該啟動(dòng)子優(yōu)先感染谷氨酸能神經(jīng)元，而免疫組織化學(xué)染色結(jié)果確認(rèn)腺相關(guān)病毒感染的是CeA 中的GABA 能神經(jīng)元，這也再次提醒我們，CaMKIIa啟動(dòng)子標(biāo)記的是投射神經(jīng)元，而非特異性標(biāo)記谷氨酸能神經(jīng)元，在解釋相關(guān)結(jié)果時(shí)需謹(jǐn)慎。

另外，左右兩側(cè)CeA 在內(nèi)臟痛調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著不同的作用。Sadler 等

在膀胱尿道擴(kuò)張模型中，光遺傳學(xué)激活右側(cè)CeA，或抑制左側(cè)CeA，增加了內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，表明左右兩側(cè)CeA 差異性地調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛。對(duì)于這一現(xiàn)象產(chǎn)生的原因及其意義，尚不清楚。因此，在未來的研究中應(yīng)加以區(qū)分。

3.丘腦及其相關(guān)投射

丘腦由多個(gè)接受下行和上行通路傷害性信息的核團(tuán)組成，不僅被認(rèn)為是疼痛的中繼站，而且通過與大腦和脊髓的許多區(qū)域相互連接參與疼痛調(diào)節(jié)。Chang 等

采用光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)方法證實(shí)，丘腦室旁前核 (anterior nucleus of paraventricular thalamus, PVA) 在慢性疼痛模型中，對(duì)機(jī)械性痛覺過敏的發(fā)生起著重要作用，并發(fā)現(xiàn)光遺傳學(xué)激活右側(cè)CeA (right CeA, rCeA) →PVA 投射可以誘發(fā)持續(xù)機(jī)械性痛覺過敏。Wang 等

研究證實(shí)腹側(cè)未定帶(ventral zona incerta, ZIv) →丘腦后復(fù)合體 (posterior complex of the thalamus, Po) 小清蛋白能投射在疼痛狀態(tài)下興奮性升高，光遺傳學(xué)抑制這一投射產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

（1） TRN →VB GABA 能投射：Liu 等

利用化學(xué)遺傳學(xué)方法激活正常小鼠丘腦網(wǎng)狀核嘴背區(qū)(rostro-dorsal sector of thalamic reticular nucleus, TRNrd)小清蛋白陽性神經(jīng)元，小鼠機(jī)械縮足閾值明顯降低，熱縮足潛伏期顯著縮短。結(jié)合免疫組化和電生理學(xué)方法，證實(shí)TRNrd 的PV 神經(jīng)元主要投射到丘腦前背核(anterodorsal thalamic nucleus, AD) 和丘腦旁核 (paratenial thalamic nucleus, PT) ，并觀察到AD 和PT 可被TRNrd 的PV 神經(jīng)元局部軸突末梢釋放的GABA 特異性抑制，但TRNrd →AD 和TRNrd →PT投射的功能，該研究還未闡明。Zhang 等

通過光遺傳學(xué)方法激活丘腦TRN →丘腦腹側(cè)基底核 (ventrobasal thalamus, VB) GABA 能投射，延長了CFA大鼠的熱縮足潛伏期。利用微透析結(jié)合高效液相色譜法 (high performance liquid chromatography, HPLC)分析后發(fā)現(xiàn)，CFA 大鼠VB 腦區(qū)GABA 水平降低。在VB 腦區(qū)微量注射GABA 受體激動(dòng)劑能夠緩解CFA 大鼠的熱痛覺過敏，而選擇性敲除GABA 受體γ2 亞基加重CFA 大鼠的熱痛覺過敏。因此，該研究表明VB 中GABA 釋放減少促進(jìn)慢性炎癥性疼痛熱痛覺過敏的發(fā)生。

早在20 世紀(jì)70 年代，科學(xué)家們就已發(fā)現(xiàn)微生物可以產(chǎn)生和利用視紫紅質(zhì)樣蛋白。隨后，相繼發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌視紫紅質(zhì)bacteriorhodopsin（Oesterhelt 等.1971）和鹽視紫紅質(zhì)halorhodopsin（Matsuno-Yagi 等.1977）。1996 年，華裔科學(xué)家錢卓開發(fā)了Cre-loxp系統(tǒng)，為光遺傳學(xué)工具在特定神經(jīng)元中的表達(dá)奠定了基礎(chǔ)（Tsien 等. 1996）。2003 年，Hegemann等發(fā)現(xiàn)了光遺傳學(xué)工具的關(guān)鍵元件—光敏感通道 (channelrhodopsin-2, ChR2)

。2005 年，斯坦福大學(xué)Kral Deisseroth 等首次成功利用ChR2 實(shí)時(shí)操控神經(jīng)元活動(dòng)

。此后，光遺傳學(xué)被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)研究。早在2004 年，華裔科學(xué)家潘卓華用ChR2 激活視網(wǎng)膜神經(jīng)元，但文章至2006 年才得以發(fā)表 （Bi 等. 2006）。2009 年，Wang 等利用光遺傳學(xué)，證實(shí)光激活背根神經(jīng)節(jié)Mas 相關(guān)G 蛋白偶聯(lián)受體D 陽性 Mrgprd (+)的傷害性神經(jīng)元，能夠直接興奮脊髓背角膠質(zhì)區(qū)神經(jīng)元（Wang 等. 2009）。2010 年，光遺傳學(xué)被Nature Methods 選為“年度方法”， 同年被Science 評(píng)為近十年來的突破之一（見圖1）。

4. 腦干核團(tuán)及其相關(guān)投射

化學(xué)遺傳學(xué)主要是通過對(duì)生物大分子進(jìn)行改造，使其不再與先前的配體相結(jié)合，而只接受外源性的配體信號(hào)，從而改變神經(jīng)元的活動(dòng)。DREADDs主要是對(duì)G 蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-coupled receptors,GPCR)進(jìn)行改造，改造后的受體只能被特定化合物疊氮平-N-氧化物 (clozapine-N-oxide, CNO)激活或抑制。以與Gq 亞基偶聯(lián)的人M3 毒蕈堿型DREADD受體 (human M3 muscarinic DREADD receptor coupled to Gq, hM3Dq) 和與Gi 亞基偶聯(lián)的人M4 毒蕈堿型DREADD 受體 (human M4 muscarinic DREADD receptor coupled to Gi, hM4Di) 為例，hM3Dq 與CNO結(jié)合后，可激活磷脂酶C (phospholipase C, PLC)-三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)-鈣離子 (calcium ion, Ca

)和二酰甘油 (diacylglycerol, DG)-蛋白激酶C (protein kinase C, PKC) 信號(hào)通路，最終引起神經(jīng)元興奮。而hM4Di 與CNO 結(jié)合后，可抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)-環(huán)磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP)-蛋白激酶A (protein kinase A, PKA) 信號(hào)通路，從而產(chǎn)生神經(jīng)元抑制效應(yīng)（見圖4）。

（2）LC 及其相關(guān)投射：藍(lán)斑核幾乎100%為去甲腎上腺素能神經(jīng)元，是腦內(nèi)去甲腎上腺素(noradrenaline, NE) 的最重要的來源。去甲腎上腺素作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)多種生命活動(dòng)，包括覺醒、認(rèn)知、記憶，并被認(rèn)為是下行內(nèi)源性鎮(zhèn)痛的一部分。Hirschberg 等

的研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)遺傳學(xué)激活LC 可引起厭惡行為，但激活LC →PFC 投射增加了疼痛敏感性，并產(chǎn)生厭惡、焦慮情緒；而激活LC →脊髓皮質(zhì) (spinal cortex, SC) 則產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。此外，Hickey 等

的研究表明，光遺傳學(xué)激活藍(lán)斑不同區(qū)域，對(duì)大鼠熱痛有雙向調(diào)節(jié)作用：光遺傳學(xué)激活LC 去甲腎上腺素能神經(jīng)元，增加大鼠的熱痛覺過敏，通過光纖位置, 分析該類神經(jīng)元的大致解剖分布，發(fā)現(xiàn)這類發(fā)揮促痛效應(yīng)的神經(jīng)元偏LC 背側(cè)；光遺傳學(xué)激活LC 偏腹側(cè)神經(jīng)元，則降低大鼠熱痛覺過敏，誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Schwarz 等

利用病毒示蹤的方法對(duì)藍(lán)斑去甲腎上腺素能 (LCNE) 神經(jīng)元的輸入和輸出進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)接受相似纖維輸入LC-NE 神經(jīng)元發(fā)出投射至不同的腦區(qū) ，提示解剖位置分布及投射特異性的差異可能是LC-NE 神經(jīng)元產(chǎn)生不同效應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

國際條約中提供權(quán)的發(fā)展及其在著作權(quán)法中的實(shí)踐............................................................................................相 靖 08.73

1056 高分辨率磁共振成像分析基底節(jié)區(qū)孤立性缺血性腦卒中病因 王 諾，張首龍，秦魯平，朱 宣，張敏敏，鄧本強(qiáng)，吳 濤

（3）RVM →SDH GABA 能投射：脊髓的感覺傳遞受下行通路雙相調(diào)節(jié)，下行易化通路被認(rèn)為是慢性疼痛的原因之一。腦干-RVM 是最經(jīng)典的下行調(diào)節(jié)通路。RVM 含有GABA 能、谷氨酸能、血清素能等多種類型神經(jīng)元。RVM 血清素能 (5-HT) 神經(jīng)元在下行疼痛調(diào)節(jié)中的作用仍存在爭(zhēng)議，早期的研究表明RVM 5-HT 系統(tǒng)既鎮(zhèn)痛又促痛。Cai 等

證實(shí)選擇性激活5-HT能神經(jīng)元促進(jìn)了疼痛的發(fā)生。Francois 等利用光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)方法研究了RVM 在脊髓水平調(diào)控疼痛的機(jī)制。光遺傳學(xué)激活RVM →SDH GABA 能投射，降低小鼠機(jī)械縮足閾值；光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)抑制該環(huán)路，提高小鼠機(jī)械縮足閾值。值得注意的是，無論激活或抑制該投射，都不影響小鼠的熱縮足潛伏期。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RVM-GABA 能神經(jīng)元通過抑制背角腦啡肽能 (preproenkephalin, Penk+)/GABA 能中間神經(jīng)元而促進(jìn)機(jī)械痛。這些中間神經(jīng)元通過腦啡肽和GABA，對(duì)感覺神經(jīng)元形成突觸前抑制來控制感覺及疼痛信號(hào)輸入。因此，該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)促進(jìn)機(jī)械痛的下行雙突觸前抑制通路。

約78%的學(xué)生表示遇到過此類困難。隨機(jī)抽樣訪談中，部分受訪學(xué)生反映曾因文化差異在涉外場(chǎng)合導(dǎo)致過溝通障礙，也有為此鬧過笑話的經(jīng)歷。

（4）PBN 及其相關(guān)投射：PBN 主要與疼痛情緒相關(guān)。Sun 等

的研究表明，CPNL 小鼠的PBN谷氨酸能神經(jīng)元被顯著激活，光遺傳學(xué)抑制PBN谷氨酸能神經(jīng)元，或激活GABA 能神經(jīng)元能夠緩解CPNL 小鼠的痛覺過敏。Deng 等

的研究發(fā)現(xiàn)，光遺傳學(xué)抑制炎性痛小鼠的SDH →PBN 投射，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

人們通常認(rèn)為，頭面部疼痛比軀體疼痛更嚴(yán)重，更容易產(chǎn)生負(fù)性情緒。頭面部的傷害性刺激主要通過三叉神經(jīng)節(jié) (trigeminal ganglion, TG) 傳遞至中樞，而頭面部以外的傷害性感覺由背根神經(jīng)節(jié)傳入中樞。Rodriguez 等

的研究證實(shí)TG 神經(jīng)元與臂旁外側(cè)核(lateral PBN, PB

) 之間存在單突觸投射, 光遺傳學(xué)激活TG →PB

辣椒素受體陽性 (transient receptor potential cation channel vanilloid type 1, TrpV1)神經(jīng)元，引起小鼠強(qiáng)烈躲避行為，而抑制該投射則明顯緩解辣椒素注射小鼠的面部痛覺過敏，并誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛相關(guān)的實(shí)時(shí)條件位置偏好。因此，PBN 在面部疼痛與軀體疼痛的差異處理中發(fā)揮了重要作用。

中國于2016年9月加入《巴黎氣候變化協(xié)定》，成為第23個(gè)完成批準(zhǔn)協(xié)定的締約方。由此應(yīng)積極采取行動(dòng)減少溫室氣體排放，增強(qiáng)對(duì)氣候變化的應(yīng)對(duì)能力。改革開放以來，我國經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展。但在經(jīng)濟(jì)發(fā)展方面，除去技術(shù)創(chuàng)新，低能耗和環(huán)保產(chǎn)業(yè)等創(chuàng)造的產(chǎn)值，以能源消耗、溫室氣體排放為代價(jià)的產(chǎn)值占比不可忽視。因此，在經(jīng)濟(jì)發(fā)展進(jìn)入新常態(tài)階段，我們需要謀求新的增長可能性，保證可持續(xù)發(fā)展。本文基于湖北省1997年至2015年的時(shí)間序列數(shù)據(jù)，主要研究其經(jīng)濟(jì)增長在多大程度依賴于能源消耗，即GDP增速對(duì)碳排放量的影響，同時(shí)對(duì)人口規(guī)模、出口貿(mào)易、產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)、技術(shù)水平等與碳排放之間的關(guān)系進(jìn)行分析。

此外，在復(fù)雜的生存條件下，機(jī)體往往趨利避害，作出最利于生存的選擇。Alhadeff 等

探究了饑餓和疼痛發(fā)生生存競(jìng)爭(zhēng)時(shí)的優(yōu)先級(jí)問題，并發(fā)現(xiàn)下丘腦刺鼠相關(guān)蛋白神經(jīng)元 (agouti-related protein,AgRP) →PBN 投射介導(dǎo)饑餓對(duì)疼痛的抑制作用 。

5.三級(jí)環(huán)路

Huang 等

利用光遺傳學(xué)方法結(jié)合體內(nèi)藥理學(xué)揭示，BLA →PFC →PAG 環(huán)路通過減少去甲腎上腺素和血清素來調(diào)節(jié)脊髓疼痛信號(hào)，改變疼痛行為。因此，該研究發(fā)現(xiàn)了一條對(duì)周圍神經(jīng)損傷后痛覺過敏發(fā)展至關(guān)重要的三級(jí)神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。此外，Zhu 等

研究證實(shí)CeA →PF →S2 環(huán)路參與調(diào)控疼痛抑郁共病。

目前在光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)中，使用最多的病毒載體是腺相關(guān)病毒 (adeno-associated viruses,AAV)，AAV 攜帶光遺學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)工具選擇性地表達(dá)于特定神經(jīng)元，最遠(yuǎn)擴(kuò)散至軸突末梢，因此，最多可實(shí)現(xiàn)兩個(gè)腦區(qū)之間，即兩級(jí)神經(jīng)元A-B 之間的調(diào)控，而無法實(shí)現(xiàn)對(duì)A-B 下游投射的解析。隨著病毒示蹤技術(shù)的發(fā)展，多級(jí)神經(jīng)環(huán)路的研究逐漸成為可能，已有部分研究專注于探究三級(jí)環(huán)路（存在順序投射關(guān)系的三個(gè)腦區(qū)）在不同行為范式中的信息傳遞與功能作用，這對(duì)破譯大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成和工作原理具有重要意義（見圖6）。

五、結(jié)語與展望

痛覺感知及負(fù)性情緒是疼痛最基本的屬性，也是疼痛機(jī)制研究中不可或缺的方面。近年來，疼痛的社會(huì)轉(zhuǎn)移以及疼痛所引起的認(rèn)知功能缺損，也日益受到關(guān)注，深化了我們對(duì)疼痛概念的理解。臨床病例中，疼痛常常作為其他疾病的癥狀之一。疼痛合并其他病理背景的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制也可以成為研究的切入點(diǎn)，并為臨床疼痛治療提供新思路。

隨著研究不斷深入，同一個(gè)核團(tuán)或環(huán)路，往往會(huì)出現(xiàn)不同甚至相反的行為學(xué)結(jié)果。腦內(nèi)核團(tuán)并非孤立存在，而是相互之間形成復(fù)雜且精細(xì)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，因此，對(duì)特定神經(jīng)環(huán)路的功能解析，除了關(guān)注核團(tuán)自身異質(zhì)性（如神經(jīng)元類型、解剖位置差異），還應(yīng)該考慮核團(tuán)內(nèi)局部微環(huán)路、上下游的投射特異性等因素。此外，疼痛引起突觸可塑性、離子通道以及分子信號(hào)通路的變化也可能是造成矛盾行為學(xué)結(jié)果的重要原因。疼痛研究中探究一些差異性現(xiàn)象的機(jī)制，很有可能成為疼痛藥物開發(fā)的特異性靶點(diǎn)。

雖然光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)具有高度時(shí)間空間特異性，但在使用過程中，也顯示出一些局限性。例如，光遺傳學(xué)末梢刺激回傳問題、遞質(zhì)共釋放現(xiàn)象、超出生理范圍的刺激策略，以及末梢抑制間歇期興奮性反跳等問題。而在化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)中，DREADDs 的非預(yù)期效應(yīng)、CNO 的特異性、不良反應(yīng)等問題 。這些技術(shù)固有的不足增加了結(jié)果的不確定性。光電生理、多通道電生理記錄、雙光子鈣成像等新技術(shù)的出現(xiàn)，以及多種神經(jīng)科學(xué)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，將有助于提高疼痛神經(jīng)環(huán)路機(jī)制研究的精確度。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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