張曉敏

（上海益泰醫(yī)藥科技有限公司，上海 200333）

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細胞經(jīng)血行轉(zhuǎn)移或直接浸潤骨組織，使患者出現(xiàn)劇烈骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫等癥狀的一種疾病。此病的發(fā)生會嚴重降低惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量。據(jù)調(diào)查，在所有的惡性腫瘤患者中，約有30%～70%的患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1]。研究發(fā)現(xiàn)，病情處于晚期的前列腺癌、乳腺癌、肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為33%～85%、47%～85%、32%～60%[2-3]。骨骼是除肺和肝之外惡性腫瘤的第三大轉(zhuǎn)移部位。骨轉(zhuǎn)移瘤的主要發(fā)生部位為肋骨、骨盆、椎體[4]。針對骨轉(zhuǎn)移瘤，臨床上常用的治療方式包括手術(shù)治療、化療、外照射治療、雙膦酸鹽類藥物治療、放射性核素藥物治療[5]。放射性核素藥物在治療惡性腫瘤全身多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移疼痛方面具有明顯的優(yōu)勢。臨床上常用的氯化鍶[Sr89]、氯化鐳[Ra233]等放射性核素藥物均可通過親骨性核素靶向聚集在骨轉(zhuǎn)移病灶[6-9]。放射性核素藥物不僅可以緩解由惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，還可以對骨轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生一定的治療作用。本文對應用放射性核素藥物188錸-羥基亞乙基二膦酸鹽（rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate，188Re-HEDP）治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的研究進展進行綜述。

1 188Re-HEDP的作用機制

188Re-HEDP由放射性核素錸-188（rhenium-188，188Re）和羥基亞乙基二膦酸鹽（hydroxyethylidene diphosphonate，HEDP）組成。放射性核素188Re可發(fā)射β射線和γ射線，半衰期約為17 h。其中，β射線的最大能量約為 2.12 MeV。高能的β射線在軟組織的最大射程為10.4 mm，平均的穿透深度為3.1 mm，適合內(nèi)照射治療。γ射線的最大能量為155 KeV，適合顯像監(jiān)測藥物在人體內(nèi)的分布情況[10]。HEDP對骨骼中的羥基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）有很強的親和力[11]。HEDP被放射性核素188Re標記后，可以使放射性核素188Re導向分布，并聚集在骨質(zhì)上，尤其是骨轉(zhuǎn)移病灶部位，從而發(fā)揮對骨轉(zhuǎn)移病灶的輻射生物效應。

2 188Re-HEDP治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的應用

2018年，Shinto等[12]報道了一項采用188Re-HEDP治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的研究結(jié)果。在此研究中，共納入48例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛患者。這些患者患有的惡性腫瘤主要包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、腎癌和膀胱癌。這些患者接受2.96～4.44 GBq劑量的188Re-HEDP單次注射治療，其總體鎮(zhèn)痛有效率達到了89.5%。所有在治療前服用鎮(zhèn)痛藥的患者，在治療的第4周，其鎮(zhèn)痛藥的用量均有所減少或停止服用此類藥物。在治療前，這些患者視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）的平均評分為（8.31±1.0）分。在治療的第4周，這些患者VAS的平均評分下降至（5.90±0.8）分。在治療的第8周，這些患者VAS的平均評分下降至（3.60±0.4）分。在治療的第4周，這些患者的行動能力評分由治療前的（2.80±0.6）分下降至（1.50±0.5）分，其Karnofsky功能狀態(tài)評分從治療前的（43.0±5.6）分提高至（59.0±5.6）分。上述結(jié)果均提示，采用188Re-HEDP治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛，可有效減輕此病患者的疼痛癥狀，提高其生存質(zhì)量（見表1）。使用188Re-HEDP進行治療的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛患者出現(xiàn)的不良反應主要為骨髓抑制。在此項研究中，患者的白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)自治療的第3周開始減少，直至治療的第5周減少至最低水平，并在治療的第8～第9周恢復至基線水平。在開展此項研究期間，有9例患者血小板減少程度分級為3～4級，有7例患者白細胞減少程度分級為3～4級。未發(fā)現(xiàn)188Re-HEDP對這些患者血紅蛋白水平有明顯的影響，也未發(fā)現(xiàn)其發(fā)生其他嚴重的不良反應。此研究結(jié)果證實，188Re-HEDP在緩解各類惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛方面的臨床效果確切。

表1 應用188Re-HEDP治療前后患者疼痛程度、行動能力、鎮(zhèn)痛藥使用情況對比（分，）

表1 應用188Re-HEDP治療前后患者疼痛程度、行動能力、鎮(zhèn)痛藥使用情況對比（分，）

2015年，Beiki等[13]報道了一項將188Re-HEDP應用于治療伴有疼痛的乳腺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、壺腹部腺癌和肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的研究結(jié)果。在此研究中共納入20例上述惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，每例患者均接受1 mCi/kg劑量的188Re-HEDP靜脈注射治療。其中，有6例患者在注射后的第1周出現(xiàn)疼痛加劇（骨閃爍現(xiàn)象）?；颊遃AS的平均評分在治療的第2周明顯下降〔從（8.37±2.12）分下降至（6.87±2.33）分〕。在治療的第4周，患者VAS的平均評分降至最低水平〔（5.68±2.98）分〕。即使在治療的第16周，患者VAS的平均評分也明顯低于基線水平〔（6.31±3.32）分〕。20例患者的總體疼痛緩解率為68.8%。在安全性指標方面，患者血小板計數(shù)在治療的第6周下降到最低水平，并在第8周恢復至基線水平。其中有1例患者血小板減少程度分級為3級，另有1例患者白細胞減少程度的分級為3級。此研究結(jié)果表明，188Re-HEDP是治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效放射性核素藥物，其副作用為輕度且暫時性的白細胞減少和血小板減少。

2016年，Lange等[14]報道了一項用188Re-HEDP治療56例前列腺癌和乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的研究結(jié)果。這些患者188Re-HEDP的注射劑量為40 MBq/kg，且此藥的單次注射量不超過3300 MBq。此研究采用VAS評價患者疼痛的程度，采用歐洲癌癥研究與治療組織（European Organi ation for Cancer，EORTC）生命質(zhì)量測定量表（quality of life，QoL）評價其生活質(zhì)量?；颊邌未巫⑸?88Re-HEDP 4周后，其VAS的平均評分由（5.9±0.3）分下降至（3.2±0.3）分，其總體鎮(zhèn)痛的緩解率為68.9%，其QoL的平均評分由（41±2.7）分提高到（57±2.7）分，其總體反應率為68.1%，詳見表2。此研究中，患者出現(xiàn)的副作用主要是輕度血液毒性反應（包括血小板及白細胞減少）。此研究結(jié)果證實，臨床應用188Re-HEDP可明顯緩解前列腺癌和乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛癥狀，提高其生活質(zhì)量。

表2 應用188Re-HEDP治療前后患者疼痛程度和生活質(zhì)量的比較

2012年，Biersack等[10]報道了一項針對激素抵抗性前列腺癌（hormone refractory prostate cancer，CRPC）骨轉(zhuǎn)移患者多次應用188Re-HEDP進行治療的研究結(jié)果。此研究共納入60例CRPC骨轉(zhuǎn)移患者，每例患者至少存在5處骨轉(zhuǎn)移病灶。將這些患者分為A組、B組、C組。其中，A組的19例患者接受單次188Re-HEDP注射治療，B組的19例患者接受2次188Re-HEDP注射治療，C組的22例患者接受至少3次188Re-HEDP注射治療?；颊?88Re-HEDP的單次注射量為2960～3330 MBq。結(jié)果顯示，A組患者、B組患者、C組患者疼痛的緩解率分別為89.5%、94.7%、90.9%。A組患者、B組患者、C組患者使用188Re-HEDP后的中位生存時間分別為（3.37±0.67）個月、（6.90±0.66）個月、（12.03±1.47）個月，詳見表3。此研究結(jié)果表明，188Re-HEDP具有良好的鎮(zhèn)痛作用。與單次注射188Re-HEDP相比，重復多次注射188Re-HEDP可顯著延長CRPC骨轉(zhuǎn)移患者的生存時間。

表3 三組患者生存時間的比較

3 討論

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者易出現(xiàn)劇烈疼痛的癥狀，需要服用阿片類鎮(zhèn)痛藥進行治療。長期服用阿片類鎮(zhèn)痛藥會使此病患者出現(xiàn)較為明顯的胃腸道反應（包括便秘、惡心嘔吐等）[15]。

放射性核素藥物的鎮(zhèn)痛有效率高，藥效持續(xù)時間長，使用此藥的患者僅會出現(xiàn)一些輕微且可逆的血液循環(huán)不良反應。188Re-HEDP可靶向作用于骨轉(zhuǎn)移病灶，高能的β射線可直接對骨轉(zhuǎn)移病灶進行內(nèi)照射，從而殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞的破骨作用，起到鎮(zhèn)痛的效果。同時，188Re-HEDP的β射線在組織中的平均有效射程約為3 mm，半衰期較短，故對機體其他正常組織的影響較小。近年來，國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究均表明，188Re-HEDP的副反應輕微，安全性較高。上海益泰醫(yī)藥科技有限公司正在國內(nèi)開展應用188Re-HEDP聯(lián)合唑來膦酸治療CRPC骨轉(zhuǎn)移的臨床研究，觀察此藥在鎮(zhèn)痛、延長患者生存期方面的作用，并探索188Re-HEDP的抗腫瘤作用機制。該臨床研究已經(jīng)進入到Ⅱb期。除了將188Re-HEDP作為姑息療法中的鎮(zhèn)痛藥外，一些研究者還研究聯(lián)用188Re-HEDP與卡培他濱、多西他賽、卡巴他賽等化療藥治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的效果和安全性[16-18]。這是未來188Re-HEDP臨床研究的趨勢，能使更多的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者獲益。