鮑黃蕾 肖永濤,2 羅瓊

耳鳴可能是由聽覺皮層和非聽覺皮層的異常神經(jīng)元電活動導(dǎo)致，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作為一種非侵入性技術(shù)，通過向聽覺皮層發(fā)送重復(fù)短暫而強(qiáng)烈的脈沖刺激來調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動而用于治療耳鳴[1]。一般來說，低頻rTMS可抑制聽覺皮質(zhì)活動，而高頻rTMS則強(qiáng)化聽覺皮質(zhì)活動[2]。近年來已有大量研究[3～7]探索了rTMS治療耳鳴的療效，這些研究普遍是在5～10天內(nèi)對受試者每天進(jìn)行600～2 000個rTMS脈沖刺激，強(qiáng)度一般為100%～120%，神經(jīng)刺激靶點(diǎn)包括左側(cè)顳葉皮層、左背外側(cè)前額葉皮層等。Mennemeier[3]、Takahashi[4]、Lorenz等[5]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS治療對耳鳴有明顯的改善作用；Forogh[6]、Langguth等[7]學(xué)者則發(fā)現(xiàn)高頻刺激對耳鳴同樣存在改善效果。但這些研究都沒有考慮到rTMS對其它聽覺功能的潛在影響，例如，聽覺皮層作為耳鳴患者rTMS治療時常用刺激目標(biāo)，其包含一系列聽覺處理機(jī)制的技能，如聲音定位、聽覺辨別、時間整合、時間掩蔽、競爭聲信號下的聽覺表現(xiàn)、聲音信號減弱時的聽覺表現(xiàn)等；這些技能都是日常交流所必需的，采用rTMS治療耳鳴技術(shù)時，有必要考慮到其可能對這些聽覺處理功能造成的影響，因此，本研究擬探究不同刺激頻率的rTMS對主觀性耳鳴患者聽覺處理功能的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2019年7月～2020年1月于上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診的10例耳鳴患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①確診為主觀性耳鳴；②耳鳴病程≥6個月；③聽力正?；騼H有輕度感音神經(jīng)性聽力損失；④能獨(dú)立完成所有測試項(xiàng)目。rTMS治療禁忌癥：①有頭部腦部外傷史；②有腦部器質(zhì)性相關(guān)疾病；③心臟內(nèi)安裝有起搏器或金屬支架；④有癲癇史；⑤耳內(nèi)佩戴助聽器、植入人工耳蝸；⑥最近有嚴(yán)重頭暈發(fā)作史；⑦對治療效果有過高期望值。將符合以上入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的10例耳鳴患者隨機(jī)分為低頻組和高頻組，每組5例，低頻組男3例，女2例，平均年齡38.2±9.8歲，雙耳耳鳴3例，右耳耳鳴2例，均為右利手；高頻組男2例，女3例，平均年齡36.6±11.4歲，雙耳耳鳴3例，右耳耳鳴1例，左耳耳鳴1例，均為右利手。

1.2聽力評估 使用丹麥爾聽美公司生產(chǎn)的Astera聽力計(jì)檢測常頻純音聽閾；使用Zodiac中耳分析儀進(jìn)行226 Hz探測音聲導(dǎo)抗測試；使用MADSEN Capella耳聲發(fā)射儀，500、1 000、2 000、4 000、8 000 Hz畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射測試。

1.3耳鳴評估 要求所有患者在rTMS治療前、rTMS治療5天后、10天后按實(shí)際情況填寫耳鳴致殘量表(tinnitus handicap inventory, THI)和視覺模擬量表(visual analogue scale, VAS)，并分別計(jì)算得分。THI量表分為情緒性、功能性、嚴(yán)重性三個部分進(jìn)行計(jì)分，共25題，總分100分。VAS評分采用主觀視覺量表，量表最左邊0分，代表沒有聲音，量表最右邊10分，代表最劇烈的響聲，量表中間數(shù)字大小代表示耳鳴響度大小，患者根據(jù)自身感覺在量表上進(jìn)行選擇。

1.4聽覺處理評估

1.4.1噪聲下言語測試[8]噪聲下言語測試分為白噪聲和Babble聲，詞表選用漢語普通話噪聲下言語測試詞表，言語給聲強(qiáng)度為40 dB SPL，白噪聲下信噪比設(shè)為-5 dB，Babble聲下信噪比設(shè)為-3 dB，每個詞表共20個句子，每個句子10個字，記錄患者正確復(fù)述的字?jǐn)?shù)，分別計(jì)算兩種噪聲下的言語識別率。

1.4.2噪聲間隙檢測[9]噪聲間隙檢測(gap in noise, GIN)使用經(jīng)驗(yàn)證的MATLAB編程程序，測試前向患者講解該測試規(guī)則，選擇舒適閾為給聲強(qiáng)度進(jìn)行練習(xí)，確認(rèn)掌握后開始測試。每組測試項(xiàng)包括三段音頻，測試時每組測試項(xiàng)只播放一次，患者選出三者中包含間隙的音頻，最后軟件自動計(jì)算噪聲間隙檢測閾值。

1.4.3雙耳數(shù)字分聽測試[10]雙耳數(shù)字分聽測試選用四詞對數(shù)字，患者佩戴耳機(jī)，雙耳將會分別聽到4個具有一定間隙的數(shù)字，要求患者將雙耳聽到的內(nèi)容不分左右耳的記錄到表格內(nèi)。詞表播放強(qiáng)度設(shè)置為舒適閾，最后分別計(jì)算左右耳的正確率。

1.5rTMS治療 所有患者均在進(jìn)行rTMS治療前測試運(yùn)動皮層閾值。在安靜環(huán)境下坐于治療椅中，全身處舒適狀態(tài)，右手魚際處貼上刺激電極，選擇適合強(qiáng)度，于頭皮手指部位所對應(yīng)的運(yùn)動區(qū)給一個脈沖刺激，連續(xù)刺激10次，5次以上引起手指肌肉收縮的最小強(qiáng)度即為該患者的運(yùn)動皮層閾值[11]。rTMS治療時刺激部位為患者左側(cè)顳頂部，刺激強(qiáng)度設(shè)為運(yùn)動皮層閾值的110%，刺激次數(shù)為1 200次脈沖，脈沖間隔時間10 s，治療頻率為每天1次，1周5天，連續(xù)2周，共治療10次。低頻組采用1 Hz刺激頻率，高頻組采用10 Hz刺激頻率。

所有患者在rTMS治療前、治療5天、10天后均進(jìn)行聽力評估、耳鳴評估、聽覺處理功能評估。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用GraphPad Prism 7.0進(jìn)行圖像繪制，采用重復(fù)測量的方差分析及簡單效應(yīng)檢驗(yàn)比較兩組患者rTMS治療前后及組間同一時間點(diǎn)各項(xiàng)評分的差異，選擇配對樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)比較兩組患者各時間點(diǎn)雙耳數(shù)字分聽左右耳正確率的差異及白噪聲與Babble聲下言語識別率的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后各項(xiàng)評分比較 rTMS治療前兩組患者各項(xiàng)評分無顯著差異(P>0.05)。低頻組中rTMS治療5天后THI評分、GIN閾值、白噪聲和Babble聲下言語識別率較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療10天后THI評分、VAS評分、GIN閾值、白噪聲和Babble聲下言語識別率均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高頻組rTMS治療5天后THI評分、白噪聲下言語識別率較治療前改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療10天后THI評分、VAS評分、GIN閾值、白噪聲下言語識別率均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者rTMS治療前后各項(xiàng)評分

2.2兩組間治療后各項(xiàng)評分比較 rTMS治療5天后兩組間各項(xiàng)評分無顯著差異(P>0.05)；rTMS治療10天后，低頻組Babble聲下言語識別率顯著高于高頻組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其它各項(xiàng)評分均無顯著差異(P>0.05)(表1)。

2.3兩組患者雙耳數(shù)字分聽左右耳正確率比較 低頻組，rTMS治療前、治療5天、10天后雙耳數(shù)字分聽左右耳間正確率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；高頻組rTMS治療前、治療5天后左右耳間正確率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療10天后左右耳間正確率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.4兩組患者不同噪聲條件下言語識別率比較 兩組患者治療前、治療5天、10天后白噪聲和Babble聲下言語識別率均無顯著差異(P>0.05)。

3 討論

目前，rTMS治療對耳鳴患者聽覺處理影響的研究仍然很少。最早時期，Andoh等[12]觀察到在左顳橫回為刺激目標(biāo)進(jìn)行1 Hz rTMS治療后，女性對旋律辨別任務(wù)的響應(yīng)時間有所改善，而男性則沒有。Andoh等[13]觀察到，在以左顳頂區(qū)為刺激目標(biāo)的1 Hz rTMS治療后，參與者在單詞識別任務(wù)上的響應(yīng)時間得到了改善。然而，這些研究只為rTMS治療對正常人群大腦中調(diào)節(jié)聽覺處理提供了證據(jù)，不能簡單的將此結(jié)論推廣到耳鳴患者身上。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者rTMS治療后，THI評分隨時間變化而減小，治療5天后即與治療前評分出現(xiàn)顯著差異，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；表明無論是低頻還是高頻刺激的rTMS治療，對成人主觀性耳鳴患者都具有一定的改善效果，且差異不大。Fregni等[14]觀察7例經(jīng)短時高頻rTMS治療的耳鳴患者耳鳴嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)低頻rTMS治療對耳鳴的抑制效果顯著長于高頻rTMS治療。但由于本研究觀察療效的時間點(diǎn)僅為治療5天后及治療10天后，無法驗(yàn)證rTMS對耳鳴抑制的效果，今后有必要進(jìn)一步觀察治療結(jié)束后一段時間內(nèi)患者的耳鳴狀況。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者在治療10天后VAS評分才與治療前出現(xiàn)顯著差異，該變化與THI評分不具有同步性；探究原因，可能是由于THI量表更偏重評估耳鳴對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生的不良影響，VAS量表則是更偏重評估耳鳴的響度及惱人程度[15]，同時由于VAS評分的分值基數(shù)較小，因此變化不顯著。

本研究為探究耳鳴患者治療前后聽覺處理的變化，選擇了以下幾種聽覺處理測試指標(biāo)：GIN閾值、雙耳數(shù)字分聽正確率、噪聲下言語識別率。GIN檢測是一種評估聽覺時間分辨能力的閾上功能測試，是語音感知中的一項(xiàng)重要技能。聽覺時間分辨是聽覺時間處理的一個子范疇，是指聽覺系統(tǒng)對聲音刺激包絡(luò)時間的快速變化的識別能力[16]，對言語識別尤其是噪聲下的言語識別有重要意義。GIN閾值代表受試者所能識別到的最小無聲間隔時長[17]。文中結(jié)果顯示，耳鳴患者GIN閾值隨著rTMS治療的進(jìn)行逐漸減小，表明rTMS治療改善了其聽覺時間處理能力。Bures[18]、Vahid[19]等發(fā)現(xiàn)耳鳴患者與非耳鳴患者GIN閾值存在差異，耳鳴患者存在聽覺時間處理困難。這些研究也說明耳鳴改善的同時聽覺時間處理能力也改善，但文中低頻組在治療5天后即與治療前出現(xiàn)顯著差異，高頻組治療10天后與治療前存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。目前，大部分觀點(diǎn)認(rèn)為低頻rTMS治療耳鳴基于其降低聽覺皮層神經(jīng)興奮性的理論，而高頻rTMS提高神經(jīng)興奮性，形成一種“虛擬性損傷”以阻斷耳鳴的感知[20]。Khedr等[21]研究發(fā)現(xiàn)前期低頻rTMS耳鳴治療效果要好于高頻rTMS，但在后期隨訪中高頻rTMS比低頻更好緩解耳鳴。Hass等[22]認(rèn)為耳鳴患者聽覺皮層神經(jīng)活動的變化可能會延長GIN閾值。因此對于本研究兩組閾值顯著變化時間點(diǎn)的差異，推測可能是由于短期治療低頻rTMS改變耳鳴患者聽覺皮層的神經(jīng)活動興奮性相較于高頻rTMS更明顯，GIN閾值變化也較為顯著 。

雙耳分聽測試用于評估聽覺系統(tǒng)的偏側(cè)性，了解大腦兩半球?qū)π畔⑻幚淼姆止?，包括言語信號的雙耳分聽及整合、時域整合、頻域整合、強(qiáng)度整合、右耳優(yōu)勢效應(yīng)等[23]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者rTMS治療后，左右耳雙耳數(shù)字分聽正確率均與治療前無顯著差異。Lima等[24]比較耳鳴和非耳鳴患者雙耳數(shù)字分聽結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩組受試者雙耳間都存在差異。Barwood等[25]觀察1 Hz rTMS治療后受試者聽覺處理的改善情況，發(fā)現(xiàn)從刺激后1周起，三詞對數(shù)字分聽開始有顯著差異。本研究結(jié)果與此有所不同，可能原因是本研究樣本量相對較少、結(jié)果易出現(xiàn)天花板效應(yīng)以及觀察時間不夠長，顯著變化可能發(fā)生在治療后的數(shù)周。根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)模型以及胼胝體對左耳接收信號的信息損傷假設(shè)，提出了雙耳分聽的右耳優(yōu)勢效應(yīng)；傳統(tǒng)上雙耳分聽可能會更偏向右耳，對右利手的聽者來說更明顯[26]。文中所有患者均為右利手，但比較兩組患者雙耳分聽左右耳間的正確率，發(fā)現(xiàn)僅高頻組治療前及治療5天后左右耳間存在顯著差異，并且僅治療前是右耳高于左耳。既往研究都未考慮耳鳴患者雙耳分聽的左右耳間差異，因此該結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

用言語測聽探究患者聽覺處理能力的研究有很多；Bures等[18]比較耳鳴與非耳鳴患者安靜環(huán)境下和Babble競爭噪聲下的言語識別閾，發(fā)現(xiàn)耳鳴本身對結(jié)果的影響并不大。文中采用白噪聲及Babble聲下言語識別率測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白噪聲下兩組患者治療5天后即較治療前顯著改善，Babble聲下僅低頻組治療5天后較治療前顯著改善，高頻組治療前后無顯著差異；低、高頻組同時間點(diǎn)比較僅治療10天后Babble聲下言語識別率有顯著差異。廣華平等[8]對聽力正常青年在3種不同噪聲下進(jìn)行言語測聽，發(fā)現(xiàn)50%言語識別率水平下，信噪比在Babble聲下最大，在白噪聲下最小。白噪聲下的言語測聽靈敏度更高，對于耳鳴患者rTMS治療后耳鳴改善的敏感度更高，更易出現(xiàn)顯著差異。

綜上所述，不同刺激頻率的rTMS治療對主觀性耳鳴患者的聽覺處理能力都有一定程度的改善。但本研究樣本量小、療效觀察時間較短、外周聽力損失對聽覺處理的潛在混淆效應(yīng)等，這些結(jié)果的代表性受到一定限制。然而，文中例數(shù)較少，僅初步證實(shí)了耳鳴以及rTMS治療對于聽覺中樞處理能力的影響，未來將開展大樣本研究，延長療效觀察時間，進(jìn)一步揭示rTMS對耳鳴患者聽覺處理能力的影響機(jī)制。