劉柯巖，李夢(mèng)縈，徐小璐，李靜，郭藝紅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 河南省生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，鄭州 450052)

輸卵管因素不孕是最常見(jiàn)的女性不孕癥之一，約占不孕癥的30%～40%[1-2]。宮腔內(nèi)人工授精(IUI) 是將優(yōu)化后的精子懸液通過(guò)導(dǎo)管注入宮腔內(nèi)，使精卵自然結(jié)合達(dá)到妊娠生育目的的一種輔助生育技術(shù)，因操作簡(jiǎn)單、成本較低且能提高妊娠率而成為很多不孕夫婦的首選[3-4]。根據(jù)精液來(lái)源不同，IUI分為夫精人工授精(artificial insemination with husband semen，AIH) 和供精人工授精(artificial insemination with donor semen，AID)。影響IUI妊娠結(jié)局的因素諸多，關(guān)于單側(cè)輸卵阻塞是否影響IUI妊娠結(jié)局，目前尚無(wú)定論。因此我們開(kāi)展此研究，探索單側(cè)輸卵管阻塞對(duì)IUI臨床妊娠率、活產(chǎn)率、異位妊娠率以及累積妊娠率、累積活產(chǎn)率的影響，為臨床提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心2009年1月至2018年5月行促排卵周期IUI的2 960對(duì)夫婦3 850個(gè)周期的臨床結(jié)局。

納入/排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)超聲引導(dǎo)下宮腔鏡下輸卵管Cook導(dǎo)絲插管通液檢查至少有一側(cè)輸卵管通暢(若單側(cè)輸卵管阻塞，優(yōu)勢(shì)卵泡在輸卵管通暢側(cè))且于我中心行至少一周期促排卵方案IUI者；排除女方染色體、子宮、卵巢疾病，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，盆腔粘連，以及AIH周期中男方中重度少弱精子癥、無(wú)精子癥及染色體異常者。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的379例單側(cè)輸卵管阻塞患者的453 IUI周期(觀察組)；以同期因不明原因不孕和男性因素不孕行IUI助孕治療的雙側(cè)輸卵管通暢患者3 397周期為對(duì)照(對(duì)照組)。

二、診療回顧

1.超聲引導(dǎo)下宮腔鏡下Cook導(dǎo)絲輸卵管插管通液檢查：患者于月經(jīng)干凈后3～5 d行宮腔鏡檢查?；颊吲趴瞻螂?，取截石位仰臥于手術(shù)臺(tái)，全麻后常規(guī)消毒鋪巾，用增溫38℃的5%葡萄糖注射液連續(xù)灌注膨?qū)m，置入宮腔鏡，暴露輸卵管口，將Cook導(dǎo)絲套管插入輸卵管口內(nèi)1.0～1.5 cm，試推美蘭混合液，觀察是否有染液向?qū)m腔反流；置入外罩雙層消毒避孕套陰超探頭，觀察子宮附件區(qū)及直腸子宮陷凹情況；以同樣方法檢測(cè)對(duì)側(cè)輸卵管。

結(jié)果判讀：(1)通暢：注液時(shí)無(wú)阻力，液體迅速向輸卵管外側(cè)流動(dòng)，輸卵管無(wú)擴(kuò)張，卵巢周圍、直腸子宮陷凹見(jiàn)無(wú)回聲區(qū)或原無(wú)回聲區(qū)增大，約10 s，輸卵管內(nèi)及卵巢周圍無(wú)回聲區(qū)迅速?gòu)浬ⅲ?2)通而不暢：注液時(shí)有阻力，輸卵管擴(kuò)張，卵巢周圍、直腸子宮陷凹見(jiàn)無(wú)回聲區(qū)或原無(wú)回聲區(qū)增大，約10 s，擴(kuò)張輸卵管恢復(fù)，但卵巢周圍液體彌散差；(3)阻塞：注液有阻力，輸卵管近端擴(kuò)張，卵巢周圍、直腸子宮陷凹未見(jiàn)無(wú)回聲區(qū)或原無(wú)回聲區(qū)大小無(wú)變化。

2.促排卵周期IUI方案：患者采用克羅米芬(CC)和或促性腺激素(Gn) 促排卵。卵泡生長(zhǎng)情況和子宮內(nèi)膜厚度通過(guò)陰道B超監(jiān)測(cè)，記錄輸卵管通暢側(cè)優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目，若輸卵管通暢側(cè)無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡，該周期取消。(1)單次排卵前授精：當(dāng)卵泡直徑達(dá) 16～20 mm，尿LH陽(yáng)性時(shí)，注射或不注射HCG 10 000 U，當(dāng)日下午或次日行IUI；若卵泡直徑達(dá)16～20 mm，尿LH陰性，當(dāng)日注射HCG 10 000 U，注射后下午或次日行IUI。(2)單次排卵后授精：B超確認(rèn)排卵后24 h 內(nèi)行IUI。(3)雙次授精：排卵前行IUI 1次，確認(rèn)排卵后行IUI 1次。

三、觀察指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為臨床妊娠率、累積臨床妊娠率、活產(chǎn)率、累積活產(chǎn)率，次要指標(biāo)為異位妊娠率、流產(chǎn)率。

臨床妊娠指超聲檢查觀察到一個(gè)或多個(gè)孕囊，包括正常宮內(nèi)妊娠、異位妊娠、宮內(nèi)外同時(shí)妊娠，可以僅見(jiàn)孕囊未見(jiàn)胎心；累積臨床妊娠統(tǒng)計(jì)至患者經(jīng)多周期IUI直至臨床妊娠或放棄；活產(chǎn)指取得至少1例活產(chǎn)的分娩數(shù)；累計(jì)活產(chǎn)統(tǒng)計(jì)至患者經(jīng)多周期IUI直至活產(chǎn)或放棄；流產(chǎn)指孕周不滿28周期、胎兒體重不足1 000 g。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者基本臨床資料比較

共納入2 960對(duì)夫婦3 850個(gè)IUI周期。其中，觀察組379例453 IUI周期，對(duì)照組2 581例3 397周期。觀察組年齡顯著高于對(duì)照組，而原發(fā)不孕率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組間不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；行AIH助孕者的精液濃度、精子正常形態(tài)率、前向運(yùn)動(dòng)精子率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者基本情況比較[(-±s)，n(%)]

二、兩組患者周期妊娠結(jié)局比較

兩組間異位妊娠率、流產(chǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；而觀察組臨床妊娠率、活產(chǎn)率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)(表2)。

三、兩組患者妊娠結(jié)局的多元回歸分析

采用多因素Logistic回歸分析矯正了可能影響妊娠結(jié)局的多種混雜因素(年齡、原發(fā)不孕率、BMI、基礎(chǔ)激素水平、受精次數(shù)、不孕年限)后得出：觀察組臨床妊娠率、活產(chǎn)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而兩組間異位妊娠率與活產(chǎn)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較[n(%)]

表3 多因素Logistic回歸分析兩組患者助孕結(jié)局

四、兩組患者累積妊娠結(jié)局比較

2 960對(duì)不育夫婦有740對(duì)進(jìn)行第2周期促排卵周期IUI，150對(duì)進(jìn)行第3周期促排卵周期IUI。

積極情況下(隨訪至最后一周期，仍未妊娠者和失訪者其最終結(jié)局認(rèn)為與繼續(xù)治療者相同)：1、2、3周期觀察組累積妊娠率(分別為17.2%、33.2%、41.7%)、累積活產(chǎn)率(分別為11.9%、20.1%、28.5%)均顯著低于對(duì)照組[累積妊娠率(分別為25.4%、42.9%、58.2%)、累積活產(chǎn)率(分別為19.0%、31.0%、40.7%)](P<0.05)(圖1、圖2)。

消極情況下(隨訪至最后一周期，仍未妊娠者和失訪者認(rèn)為其最終未妊娠)：1、2、3周期觀察組累積妊娠率(分別為17.2%、19.8%、20.1%)、累積活產(chǎn)率(分別為11.9%、13.2%、13.5%)均顯著低于對(duì)照組[累積妊娠率(分別為25.4%、30.0%、30.8%)、累積活產(chǎn)率(分別為18.4%、21.6%、22.1%)](P<0.05)(圖3、圖4)。

與同周期數(shù)對(duì)照組比較，*P<0.05；同組各周期數(shù)間相互比較，#P<0.05圖1 積極情況下兩組患者累積妊娠率比較

與同周期數(shù)對(duì)照組比較，*P<0.05；同組各周期數(shù)間相互比較，#P<0.05圖2 積極情況下兩組患者累積活產(chǎn)率比較

與同周期數(shù)對(duì)照組比較，*P<0.05圖3 消極情況下兩組患者累積妊娠率比較

與同周期數(shù)對(duì)照組比較，*P<0.05圖4 消極情況下兩組患者累積活產(chǎn)率比較

積極情況下，觀察組1、2、3周期累積妊娠率(分別為17.2%、33.2%、41.7%)、累積活產(chǎn)率(分別為11.9%、20.1%、28.5%)均隨周期數(shù)的增加而顯著增加(P<0.05)(圖1、圖2)；而消極情況下，觀察組1、2、3周期累積妊娠率(分別17.2%、19.8%、20.1%)、累積活產(chǎn)率(分別為11.9%、13.2%、13.5%)均有隨周期數(shù)的增加而增加的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(圖3、圖4)。

討 論

輸卵管是精卵結(jié)合及受精卵、胚胎早期發(fā)育的主要場(chǎng)所，輸卵管肌層的節(jié)律性蠕動(dòng)，上皮纖毛的擺動(dòng)，及其分泌的輸卵管液流動(dòng)，是保證精子輸送、卵子攝取以及胚胎游走的重要因素[5]。輸卵管獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)使其非常容易發(fā)生肌肉痙攣，粘性分泌物的積累，粘膜凝集和腔內(nèi)充盈缺損[6-7]，導(dǎo)致輸卵管阻塞和不孕癥[8]。腹腔鏡檢查是評(píng)估輸卵管通暢性的金標(biāo)準(zhǔn)，由于其具有侵入性和需要全身麻醉，因此臨床上通常采用子宮輸卵管造影(hysterosalpingography，HSG)和超聲引導(dǎo)下宮腔鏡下輸卵管Cook導(dǎo)絲插管通液作為評(píng)估輸卵管通暢性的依據(jù)[1，9-11]。由于超聲引導(dǎo)下宮腔鏡下輸卵管cook導(dǎo)絲插管通液檢查無(wú)放射性射線，且能與宮腔鏡下子宮形態(tài)內(nèi)膜檢查同時(shí)進(jìn)行而更被不孕患者所接受，本文選用采用超聲引導(dǎo)下宮腔鏡下輸卵管cook導(dǎo)絲插管通液檢查診斷輸卵管功能通暢性的患者。對(duì)于雙側(cè)輸卵管阻塞患者，建議直接體外受精-胚胎移植助孕。而對(duì)于單側(cè)輸卵管阻塞諸多討論聚焦在其是否影響IUI妊娠結(jié)局。

本研究回顧性分析比較經(jīng)宮腔鏡下輸卵管Cook導(dǎo)絲插管通液評(píng)估的單側(cè)輸卵管阻塞和不明原因不孕與男性因素不孕的雙側(cè)通暢者的促排卵周期IUI妊娠結(jié)局。矯正混雜因素后，單側(cè)輸卵管阻塞組周期臨床妊娠率、活產(chǎn)率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而流產(chǎn)率、異位妊娠率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在積極情況下(隨訪至最后一周期，仍未妊娠者和失訪者其最終結(jié)局認(rèn)為與繼續(xù)治療者相同)與消極情況下(隨訪至最后一周期，仍未妊娠者和失訪者被視為最終未妊娠)，觀察組1、2、3周期累積妊娠率和累積活產(chǎn)率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。我們的研究結(jié)果支持了Berker等[12]的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)單側(cè)輸卵管阻塞患者行IUI助孕累積妊娠率(26.3%)顯著低于雙側(cè)輸卵管通暢的不明原因不孕患者(44.7%)。Cochet等[13]發(fā)現(xiàn)與雙側(cè)輸卵管通暢的不明原因不孕組相比，單側(cè)輸卵管阻塞組的IUI周期臨床妊娠率、活產(chǎn)率以及3周期累積妊娠率和累積活產(chǎn)率顯著降低。Yetkin Yildirim等[14]認(rèn)為單側(cè)輸卵管疾病的存在可能是對(duì)側(cè)輸卵管疾病的危險(xiǎn)因素。

還有一部分研究表達(dá)了相反的觀點(diǎn)。2018年一項(xiàng)薈萃分析(納入10項(xiàng)RCTs)表明，與雙側(cè)輸卵管通暢的不明原因不孕患者相比，經(jīng)HSG診斷為單側(cè)輸卵管阻塞患者的IUI周期臨床妊娠率、累積妊娠率均無(wú)明顯差異[15]。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)研究顯示：經(jīng)HSG診斷為單側(cè)輸卵管阻塞患者IUI臨床妊娠率(17.3%)與雙側(cè)輸卵管通暢的不明原因不孕患者臨床妊娠率(18.9%)無(wú)顯著差異[2]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì)237例接受促排卵IUI的患者進(jìn)行研究，59例經(jīng)HSG診斷為單側(cè)輸卵管阻塞的患者為研究組，178例經(jīng)HSG診斷為雙側(cè)輸卵管通暢的不明原因不孕患者為對(duì)照組，結(jié)果顯示，研究組3個(gè)IUI周期的累積妊娠率為15.25%，對(duì)照組為20.79%，兩組間的累積妊娠率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。然而，有研究指出HSG在診斷輸卵管功能性病理學(xué)方面的有效性不高[14]，且HSG診斷雙側(cè)輸卵管通暢的假陰性率高達(dá)10%[16]，這可能是導(dǎo)致不明原因不孕組IUI妊娠率低于預(yù)期的原因之一。在不明原因不孕患者組中，可能存在潛在的輸卵管功能性病理改變，如缺乏協(xié)調(diào)的肌肉收縮或睫狀活動(dòng)，這些并不能通過(guò)HSG檢查證實(shí)。因此，不明原因不孕患者可能不是與單側(cè)輸卵管阻塞患者進(jìn)行比較以證明單側(cè)輸卵管阻塞對(duì)IUI妊娠結(jié)局影響的理想對(duì)照組。

本研究比較了積極與消極兩種情況下的IUI周期累積妊娠率、累積活產(chǎn)率，患者實(shí)際的累計(jì)妊娠率累積活產(chǎn)率應(yīng)介于兩種情況之間。本研究的創(chuàng)新處為比較積極與消極兩種情況下的累積妊娠率、累積活產(chǎn)率以及周期臨床妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率、異位妊娠率，為臨床治療提供一定參考。但本研究為一項(xiàng)回顧性研究，雖然我們盡可能地減少選擇偏倚和混雜偏倚，但在該回顧性研究中仍然存在固有偏倚影響研究結(jié)果。其次本研究中進(jìn)行了第3周期IUI的觀察組樣本量較少，仍需大樣本數(shù)據(jù)。

綜上所述，單側(cè)輸卵管通暢患者行促排卵周期IUI助孕，周期妊娠率、活產(chǎn)率以及3種周期累積妊娠率均低于雙側(cè)輸卵管通暢患者，但累積妊娠率、累積活產(chǎn)率隨周期數(shù)的增加而增加。因此，我們建議單側(cè)輸卵管阻塞患者可根據(jù)患者年齡、卵巢功能、個(gè)人意愿等情況酌情選擇促排卵周期IUI助孕治療或試管嬰兒助孕治療。