康 杰（美），劉 暢（譯校）

1 人類晝夜節(jié)律系統(tǒng)概述

晝夜節(jié)律一詞來源于拉丁文，即“circa”（近似）和“dies”（天），表示大約“一天”。晝夜節(jié)律是指在大約24 h 的生物周期中，幾乎所有的生物，從單細(xì)胞細(xì)菌到動(dòng)植物都表現(xiàn)出的行為、生理和生化方面的節(jié)律，以幫助生物體為日常環(huán)境變化做好準(zhǔn)備。這些節(jié)律是由一個(gè)晝夜節(jié)律計(jì)時(shí)系統(tǒng)產(chǎn)生的，該系統(tǒng)由一個(gè)位于下丘腦前部視交叉上核（Suprachiasmatic Nuclei，SCN）中的“中央時(shí)鐘”和多個(gè)位于大腦和全身各處的“外周時(shí)鐘”組成。生物鐘從廣義上是指由轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和酶組成的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋循環(huán)構(gòu)成的細(xì)胞自主計(jì)時(shí)系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)，SCN 具有光響應(yīng)性，該區(qū)域的損傷會(huì)消除運(yùn)動(dòng)和食物攝入的節(jié)律性行為。SCN 位于下丘腦前部，由近20 000 個(gè)神經(jīng)元組成，這些神經(jīng)元可以通過視網(wǎng)膜-下丘腦束接收來自環(huán)境光的信息，協(xié)調(diào)整個(gè)身體的外周時(shí)鐘。

在過去二十余年里，維持人體晝夜節(jié)律功能的分子機(jī)制已被廣泛研究。SCN 神經(jīng)元以及其他振蕩細(xì)胞晝夜節(jié)律性分子機(jī)制核心是主要生物鐘基因的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋循環(huán)，涉及主要的節(jié)律基因，如BMAL1、CLOCK、Per、Cry，它們會(huì)自己進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)表達(dá)。如圖1 所示，轉(zhuǎn)錄激活因子BMAL1 和CLOCK 可激活Per 和Cry 基因的轉(zhuǎn)錄，從而在細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生PER 和CRY 蛋白。PER 和CRY 蛋白形成蛋白復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核并通過與BMAL1 和CLOCK的相互作用抑制自己的轉(zhuǎn)錄。因此，Per 和Cry 在24 h 內(nèi)有節(jié)律地表達(dá)。這種轉(zhuǎn)錄調(diào)控使每個(gè)外周細(xì)胞中大約10%的基因可以有節(jié)奏地表達(dá)。這個(gè)轉(zhuǎn)錄反饋循環(huán)是由高度復(fù)雜的機(jī)制來調(diào)節(jié)的，允許對(duì)時(shí)鐘進(jìn)行微調(diào)，同時(shí)具有可塑性，使其可以適應(yīng)環(huán)境變化。

圖1 以24 h 為周期的轉(zhuǎn)錄反饋循環(huán)Figure 1 The transcriptional feedback loop with 24 h cycle

人類的晝夜節(jié)律系統(tǒng)有一個(gè)既定的層次結(jié)構(gòu)，以區(qū)分下丘腦SCN 內(nèi)的中央時(shí)鐘和包括肝臟、肺臟、腎臟、骨骼肌、脂肪組織和SCN 以外的大腦區(qū)域組織的外周時(shí)鐘。從視網(wǎng)膜傳輸?shù)絊CN 的光信號(hào)誘導(dǎo)中央時(shí)鐘或?yàn)槿硗庵軙r(shí)鐘提供時(shí)間線索的主體時(shí)間起搏器。中央時(shí)鐘的時(shí)間信息通過神經(jīng)和內(nèi)分泌途徑（如交感神經(jīng)系統(tǒng)和糖皮質(zhì)激素信號(hào)傳導(dǎo)）傳輸?shù)酵庵軙r(shí)鐘。外周時(shí)鐘也會(huì)以一種與SCN 無關(guān)的方式，受到如進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)和壓力這些非光因素的影響。例如，通過胰島素信號(hào)通路，胰腺細(xì)胞中生物鐘基因Per2 的轉(zhuǎn)錄和翻譯被激活后，碳水化合物的攝入增加了胰島素的分泌。同樣地，運(yùn)動(dòng)通過交感神經(jīng)系統(tǒng)和糖皮質(zhì)激素信號(hào)調(diào)節(jié)周圍組織（如肌肉、肝臟和肺）中的生物鐘。根據(jù)環(huán)境的提示來設(shè)置或重置生物鐘的能力是晝夜節(jié)律系統(tǒng)能夠適應(yīng)環(huán)境變化的一項(xiàng)重要功能。

2 能量攝入的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)

饑餓和食欲是由瘦素和胃饑餓素等神經(jīng)肽調(diào)控的。這些神經(jīng)肽的產(chǎn)生遵循晝夜節(jié)律，這可能解釋了人類持續(xù)的、基本的一日三餐模式。這種飲食模式甚至在那些不受外界時(shí)間（如晝夜轉(zhuǎn)換和白晝長(zhǎng)度）影響的個(gè)體身上也能觀察到。保持有規(guī)律的用餐時(shí)間有助于維持生物鐘系統(tǒng)內(nèi)部穩(wěn)定的時(shí)間秩序。因此，由于現(xiàn)代社會(huì)24 h 工作或社會(huì)活動(dòng)模式而放棄正常的飲食模式可能會(huì)破壞營(yíng)養(yǎng)吸收與物質(zhì)代謝，且對(duì)健康產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響。

有抑制食欲功能的瘦素主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生。這種激素的產(chǎn)生被發(fā)現(xiàn)是在SCN 時(shí)鐘的控制下，通過交感神經(jīng)輸入給脂肪細(xì)胞的。人體在白天饑餓感增強(qiáng)時(shí)血漿瘦素水平較低，但在晚上食欲下降時(shí)血漿瘦素水平較高，這有利于禁食和夜間休息。然而，在肥胖個(gè)體中，無論白天還是晚上，瘦素水平都要比較瘦的健康個(gè)體高得多，這表明他們處于瘦素抵抗的狀態(tài)。非脂肪組織，如胃也產(chǎn)生瘦素。胃瘦素水平以類似的方式變化，白天低，晚上高。

胃饑餓素，是一種與瘦素相拮抗的激素，在胃以及包括胰腺和下丘腦在內(nèi)的其他組織中產(chǎn)生。胃饑餓素通過下丘腦的作用來刺激食欲和增加食物攝入量。胃饑餓素會(huì)隨進(jìn)食量產(chǎn)生變化，在由進(jìn)食誘導(dǎo)時(shí)間信號(hào)的過程中扮演著重要角色。此外，受試者的胃饑餓素水平在夜晚早期升高，然后在早晨醒來前下降。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足會(huì)增加循環(huán)血中的胃饑餓素水平和饑餓感。胃饑餓素水平在肥胖人群中較低，但在厭食癥患者中較高。如圖2 所示，實(shí)際上血液中胃饑餓素（實(shí)線）與瘦素（虛線）水平的晝夜節(jié)律是同步的。因此，夜間胃饑餓素水平的增加可能會(huì)抵消瘦素增加所產(chǎn)生的抑制食欲的作用。

圖2 血液中瘦素和胃饑餓素水平的日變化Figure 2 Diurnal fluctuations of blood leptin and ghrelin levels

3 能量消耗的晝夜調(diào)節(jié)

由于靜息代謝率（Resting Metabolic Rate，RMR）占日總能量消耗的60%～75%，在測(cè)定能量消耗的日變化節(jié)律時(shí)，考慮時(shí)差非常重要（圖3）。然而，具體研究RMR 的晝夜節(jié)律需要更復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)方案。到目前為止，有2 種實(shí)驗(yàn)方案被認(rèn)為是可以接受的：（1）常規(guī)方案（2）強(qiáng)制去同步方案。在常規(guī)方案中，影響晝夜節(jié)律的外部因素保持不變，如持續(xù)清醒、相同的半臥姿、有限的行為活動(dòng)、昏暗的光線照射和食用熱量相同的零食。因此，任何被測(cè)到的節(jié)律都被假定為內(nèi)源性生物鐘產(chǎn)生的純晝夜節(jié)律的反映。使用該方案，Krauchi 等觀察了男性參與者RMR 的內(nèi)源性晝夜節(jié)律，最低點(diǎn)在凌晨（00：00—06：00），高峰在上午（09：00—12：00）。這些發(fā)現(xiàn)得到了Spengler等的支持，他們采用了類似的研究設(shè)計(jì)。

圖3 構(gòu)成每日總能量消耗的3 個(gè)組成部分Figure 3 The three energy components that contribute to the total daily energy expenditure

盡管常規(guī)方案是推斷晝夜節(jié)律的最佳方法，但必須注意的是，RMR 測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)程序要求受試者在測(cè)量前至少禁食6 h。這在常規(guī)方案中是無法實(shí)現(xiàn)的。因此，上述研究中觀察到的模式只能說明RMR和食物熱效應(yīng)（Thermal Effect of Feeding，TEF）結(jié)合的晝夜節(jié)律性。在這種情況下，強(qiáng)制去同步法可能是研究RMR 晝夜節(jié)律更好的方法。采用強(qiáng)制去同步法的研究改變了一天的長(zhǎng)度，使其比典型的24 h 或短或長(zhǎng)，從而導(dǎo)致行為節(jié)律（如睡眠/ 喚醒和進(jìn)食/ 禁食）和內(nèi)源性晝夜節(jié)律之間的去同步。通過這種方式，可以在所有晝夜節(jié)律階段評(píng)估外源因素（例如睡眠和活動(dòng)）對(duì)一些變量的影響。該方案不僅將內(nèi)部節(jié)律與行為節(jié)律分離開來，同時(shí)也允許參與者保持某種程度上典型的行為周期（如睡眠/ 喚醒和進(jìn)食/ 禁食）。使用該方案，Zitting 等報(bào)告了生物夜間（01∶00—05∶00）RMR 出現(xiàn)的一個(gè)波谷，這與采用常規(guī)方案研究的結(jié)果一致。Krauchi 等和Zitting等的研究表明，核心體溫在大約05∶00 時(shí)出現(xiàn)最低點(diǎn)，進(jìn)一步支持了生物夜間低水平的能量消耗。

一些研究試圖通過測(cè)量24 h 內(nèi)特定時(shí)間點(diǎn)的RMR 來檢驗(yàn)其日變化。例如，對(duì)進(jìn)餐時(shí)間影響TEF的研究發(fā)現(xiàn)07∶30—19∶30 之間，進(jìn)餐前的RMR 沒有差異。需要注意的是，簡(jiǎn)單地表述白天和夜晚不足以描述RMR 的晝夜節(jié)律。這是因?yàn)橐归g時(shí)段前的禁食和睡眠與早晨時(shí)段不同。

有不少研究也試圖檢驗(yàn)TEF 的晝夜變化，盡管TEF 只占總能量消耗的10%（圖3）。然而，TEF 是否會(huì)受到晝夜節(jié)律的影響，以及如何受到晝夜節(jié)律的影響尚不清楚，部分原因是TEF 在日總能量消耗中所占比例較小。Morris 等的研究發(fā)現(xiàn)，攝入相同的食物在20∶00 時(shí)比在08∶00 時(shí)的TEF 低44%，這得到了Bo 等的支持，他們采用了類似的研究設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)夜間和白天的TEF 有380 kJ（約90 kcal）的差異。雖然能量差異不大，但如果持續(xù)一段時(shí)間的夜間進(jìn)食模式，就可能會(huì)導(dǎo)致體重增加。值得注意的是，這些研究使用的實(shí)驗(yàn)方案很難控制行為周期的影響。例如，在Morris 等的研究中，在早上的測(cè)試前禁食12 h，而在晚上的測(cè)試前禁食8.5 h。此外，參與者在早上測(cè)試前有一夜的睡眠，而晚上測(cè)試前則沒有。

相 反，Weststrate 等觀察到TEF 在上午（08∶00—09∶00）和下午（14∶00—15∶00）沒有差異。這項(xiàng)研究分別在不同的日子，測(cè)量上午和下午的RMR和TEF，以排除行為周期的影響，并采用重復(fù)測(cè)量方法（3 個(gè)上午和3 個(gè)下午），以排除日變化的干擾。一項(xiàng)對(duì)11 名肥胖男孩的類似研究也顯示，在07∶30 和12∶00 食用相同的一餐時(shí)，TEF 沒有顯著差異。在這2 項(xiàng)研究中，從早上到下午的測(cè)量時(shí)間相對(duì)較短（如間隔5 h）。很可能在2 次測(cè)量之間，檢測(cè)TEF 的差異需要更長(zhǎng)時(shí)間（如間隔10～12 h）。

體力活動(dòng)所消耗的能量約占每日總能量消耗的15%～30%（圖3）。由于參與體育活動(dòng)的強(qiáng)度不同，這部分能量消耗變化幅度較大。大多數(shù)關(guān)于身體活動(dòng)的晝夜節(jié)律研究都與肌肉功能和表現(xiàn)有關(guān)。以往的研究表明，許多與運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)相關(guān)的生理過程會(huì)遵循一個(gè)特定的晝夜節(jié)律。一般來說，強(qiáng)度和能量的峰值出現(xiàn)在下午晚些時(shí)候，而早上的表現(xiàn)則相對(duì)較差。運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)的日變化與核心體溫的變化密切相關(guān)。鑒于體溫和肌肉功能之間的密切關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)，早晨的體溫通常較低，在這時(shí)進(jìn)行時(shí)間稍長(zhǎng)的熱身活動(dòng)可以提高運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。然而，高溫環(huán)境可以減輕肌肉功能，如肌肉力量、功率和收縮能力，所表現(xiàn)出的晝夜變化。有趣的是，當(dāng)一項(xiàng)基于心率和次最大耐力的體能測(cè)試在高溫條件下進(jìn)行時(shí)，最佳表現(xiàn)出現(xiàn)在早上。

最近的證據(jù)對(duì)體溫和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)之間關(guān)系的傳統(tǒng)觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)，并表明除了體溫以外的其他因素也可能參與生理表現(xiàn)的晝夜節(jié)律控制。Martin 等檢測(cè)了晝夜節(jié)律對(duì)神經(jīng)適應(yīng)與拇收肌收縮特性的影響，發(fā)現(xiàn)在最大自主收縮時(shí)所產(chǎn)生的力在晚上大于早上。由于神經(jīng)刺激在2 個(gè)時(shí)間點(diǎn)上是相同的，研究者認(rèn)為外周收縮功能的變化是產(chǎn)生波動(dòng)的原因。這些研究進(jìn)一步提出，機(jī)體會(huì)在下午產(chǎn)生較大力量的原因，可能是肌漿網(wǎng)釋放鈣的增加，肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白中的鈣離子敏感性增強(qiáng)，以及肌球蛋白ATP 酶活性的改變。收縮功能的變化對(duì)肌肉力量的日變化有介導(dǎo)作用，這一觀點(diǎn)得到了Guette 等的支持，他們發(fā)現(xiàn)肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白橫橋循環(huán)與無機(jī)磷酸鹽濃度的晝夜變化有關(guān)。

4 宏量營(yíng)養(yǎng)素代謝的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)

近年來的研究在晝夜節(jié)律和新陳代謝關(guān)系方面取得了很大進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)糖脂代謝受損在許多代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。24 h 內(nèi)，中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)相互作用，調(diào)節(jié)食物攝入和關(guān)鍵器官的特定代謝途徑（圖4）。有研究以健康的、非糖尿病患者為研究對(duì)象，探索通過口服葡萄糖對(duì)血糖的反應(yīng)來測(cè)量葡萄糖耐量的日變化，發(fā)現(xiàn)通常會(huì)在早上表現(xiàn)出最佳的葡萄糖耐量，而在下午和晚上時(shí)葡萄糖耐量會(huì)有所下降。通過評(píng)估餐后葡萄糖和胰島素反應(yīng)來確定胰島素敏感性時(shí)，也觀察到了這種日變化。Saad 等讓 健康 受試 者在07∶00、13∶00 和19∶00時(shí)攝入相同的混合膳食的同時(shí)，進(jìn)行相同的運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)07∶00 餐后的葡萄糖反應(yīng)低于13∶00 和19∶00，而β 細(xì)胞的反應(yīng)則更明顯。通過食用含有同位素標(biāo)記葡萄糖的食物，觀察到2 餐之間血糖的變化是相似的。因此，他們將這種餐后葡萄糖反應(yīng)的日變化模式歸因于與早餐相比，午餐和晚餐后β 細(xì)胞反應(yīng)和胰島素敏感性更低。最近，Leung 等研究表明，與早餐相比，即使是在晚間攝入等量的低GI 膳食，也會(huì)導(dǎo)致餐后更高的血糖和胰島素水平。

圖4 中央時(shí)鐘和外周時(shí)鐘相互作用調(diào)節(jié)食物攝入和關(guān)鍵器官的特定代謝途徑Figure 4 Central and peripheral clocks interact with each other to regulate food intake and specific metabolic pathways in key organs

糖尿病患者具有與胰島素敏感性相反的晝夜節(jié)律。2 型糖尿病患者的血糖水平在夜間相對(duì)正常，但在凌晨和清晨期間會(huì)上升，導(dǎo)致清晨高血糖和高脂血癥，這種情況被稱為“黎明現(xiàn)象”。Boden 等采用24 h 控制血糖的方法測(cè)量2 型糖尿病患者的胰島素敏感性，觀察到一種倒置的晝夜節(jié)律：胰島素敏感性在晚上最高（19∶00），然后在夜間逐漸下降，在早晨最低（08∶00）。晝夜節(jié)律的改變被認(rèn)為是導(dǎo)致2 型糖尿病患者發(fā)生高血糖和高甘油三酯血癥的主要因素。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，胰島生物鐘基因CLOCK和BMAL1 的破壞會(huì)導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。有研究對(duì)健康人群，使用提前9 h 的睡眠周期方式來擾亂睡眠-覺醒周期，并模擬夜班工作模式，結(jié)果顯示血糖和血脂水平升高。在肥胖個(gè)體和2 型糖尿病患者中，日變化的減弱、相位延遲或缺失常有報(bào)道。這些都顯示了晝夜節(jié)律紊亂對(duì)糖代謝的影響。

關(guān)于晝夜節(jié)律影響脂質(zhì)代謝的研究較少，其中大部分證據(jù)來自對(duì)嚙齒類動(dòng)物餐后營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝反應(yīng)的研究。Moran-Ramos 等在對(duì)夜間活動(dòng)的老鼠進(jìn)行觀察后，發(fā)現(xiàn)餐后甘油三酯（Triacylglycerol，TG）在休息（光照期）階段的反應(yīng)大于活躍（黑暗期）階段，并認(rèn)為在休息階段的高餐后TG 反應(yīng)是由骨骼肌和棕色脂肪組織對(duì)脂肪酸攝取降低而引起的。該研究在SCN 受損的大鼠中沒有觀察到餐后的晝夜變化。此外，Wada 等對(duì)無BMAL1 基因的小鼠進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)生物鐘基因BMAL1 參與了脂肪酸氧化的調(diào)節(jié)過程，可見脂質(zhì)代謝是由內(nèi)源性晝夜節(jié)律系統(tǒng)介導(dǎo)的。最近有研究發(fā)現(xiàn)魚油對(duì)小鼠肝脂肪變性和高脂血癥的預(yù)防作用受喂食時(shí)間的影響。Oishi 等通過每天2 餐的喂養(yǎng)模式，發(fā)現(xiàn)在活動(dòng)期喂食魚油的小鼠血液中的TG 含量低于休息期，但二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）和二十碳五 烯酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）含量高于休息期。以上研究表明，早餐時(shí)食用魚油的降血脂作用可能比晚餐時(shí)效果更佳，原因可能是早餐時(shí)腸道對(duì)DHA 和EPA 的吸收更有效。

在以人為對(duì)象的研究也顯示了脂代謝的晝夜變化，有研究表明，餐后TG 的變化與進(jìn)食時(shí)間有關(guān)。Sopowski 等以健康男性和女性為對(duì)象進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在日間（13∶30）和夜間（01∶30）攝入相同的高脂肪食物時(shí)血液中的TG 水平，與日間相比，夜間TG 在餐后升高幅度更大，維持時(shí)間更長(zhǎng)。Burdge 等發(fā)現(xiàn)，男性午餐后TG 水平的提升幅度是早餐后的一半。該研究在實(shí)驗(yàn)餐中加入穩(wěn)定同位素標(biāo)記的軟脂酸，以區(qū)分餐后TG 反應(yīng)是受進(jìn)食的影響還是受內(nèi)源性代謝過程的影響，未觀察到早餐和午餐餐后同位素標(biāo)記軟脂酸水平的差異，提示午餐后血液中低TG水平可能是由于內(nèi)源性脂肪酸代謝的增加所致。由此可見，在日間，尤其是午餐后，身體代謝脂肪酸的能力更強(qiáng)。因此，應(yīng)避免在晚上攝入油脂較高的食物，因TG 可促進(jìn)脂肪合成和存儲(chǔ)。

5 飲食攝入對(duì)晝夜節(jié)律的影響

晝夜節(jié)律對(duì)能量平衡和基礎(chǔ)代謝的影響已在前文中進(jìn)行論述。很明顯，晝夜節(jié)律計(jì)時(shí)系統(tǒng)通過時(shí)間影響代謝過程。同時(shí)必須強(qiáng)調(diào)，晝夜節(jié)律也會(huì)受到飲食和運(yùn)動(dòng)等外部刺激的影響（圖5）。最近研究表明，行為或環(huán)境因素可以作為非光信號(hào)對(duì)存在于肌肉、肝臟、胰腺和脂肪組織中的外周時(shí)鐘產(chǎn)生調(diào)節(jié)，從而影響代謝過程，而用餐的時(shí)間和頻率就是因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，在休息期（光照期）喂食高脂肪食物的小鼠，在短短一周內(nèi)就比在活動(dòng)期（黑暗期）喂食的同伴增重更多。Fonken 等也發(fā)現(xiàn)，與明暗交錯(cuò)環(huán)境下的小鼠相比，被置于持續(xù)明亮光線下的小鼠在攝入相同食物時(shí)，體重增加更多。對(duì)嚙齒動(dòng)物的研究表明，休息期的食物攝入會(huì)導(dǎo)致體重增加和腹部脂肪積累，但將食物攝入轉(zhuǎn)移到正常活動(dòng)期即可阻止這些不良反應(yīng)。小鼠是一種夜行性動(dòng)物，在活動(dòng)期通常要消耗其每日攝入量的70%～80%。如果對(duì)其食物供應(yīng)限制在休息期，外周時(shí)鐘可能與SCN 的中央時(shí)鐘分離，這將導(dǎo)致代謝過程的不同步，進(jìn)而增加發(fā)生代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

圖5 飲食、運(yùn)動(dòng)和生物鐘之間的相互作用Figure 5 An interplay between diet,exercise,and circadian clocks

對(duì)人類來說，一天中主餐的進(jìn)食時(shí)間被證明會(huì)影響肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和減肥的效果。對(duì)于超重人群來說，與在15∶00 后吃主餐（低熱量飲食）相比，在15∶00 前吃主餐減去的體重更多。另外，早餐時(shí)攝入高熱量的受試者比晚餐時(shí)攝入同樣高熱量的受試者體重下降得更多，葡萄糖、胰島素、胃饑餓素濃度和饑餓評(píng)分也更低。吃得較晚與體重增加，肥胖，以及食欲、壓力和睡眠激素的晝夜節(jié)律改變有關(guān)。有研究對(duì)飲食時(shí)間進(jìn)行了控制，結(jié)果表明，延遲進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂，如體重的增加和胰島素抵抗，而日間進(jìn)食會(huì)改善這些情況。值得注意的是，最近的研究結(jié)果表明，生物鐘的個(gè)體差異是制定最佳飲食時(shí)間的一個(gè)重要因素，但目前對(duì)這方面的研究很少。

最近的研究表明，特定的時(shí)間范圍攝入富含碳水化合物或脂肪的食物可以保持健康的新陳代謝。Kessler 等使用交叉實(shí)驗(yàn)，分別在上午和下午攝入高碳水化合物食物，比較糖耐量受損的2 組4 周等熱量飲食的代謝反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)晚間攝入高碳水化合物的食物對(duì)血糖控制有不利影響。這一發(fā)現(xiàn)與流行病學(xué)研究結(jié)果一致，流行病學(xué)研究表明，在一天開始時(shí)攝入富含碳水化合物的飲食可以預(yù)防糖尿病和代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展。應(yīng)該避免將量大的、富含碳水化合物的食物安排在晚餐，尤其是那些患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)較高的人群。

更好的葡萄糖耐量和β 細(xì)胞反應(yīng)能力似乎與上午進(jìn)食有關(guān)，且比在下午或晚上進(jìn)食有更高的生熱作用。這些特定時(shí)間的效應(yīng)不僅證實(shí)了飲食、新陳代謝和生物節(jié)律之間潛在的相互作用，而且還說明人們通過配合晝夜節(jié)律可以更好地安排他們的飲食計(jì)劃。研究表明，與晚上相比，上午吃同樣的食物后血糖濃度會(huì)更低，且胰島素、c 肽和促胰島素分泌增多。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，餐后激素和能量物質(zhì)（如胰島素、c 肽、葡萄糖和脂類）的增加可以激活不同的信號(hào)通路，改變基因表達(dá)，從而影響大腦和外周時(shí)鐘的生物節(jié)律。不管確切的潛在機(jī)制是什么，在日間早些時(shí)候按比例攝入更多的能量是符合晝夜節(jié)律的，這可以被視為一種健康的飲食策略。

雖然通常認(rèn)為大多數(shù)人每天都吃早餐、午餐、晚餐和一些零食，但事實(shí)卻非如此。通過使用智能手機(jī)應(yīng)用，Gill 等發(fā)現(xiàn)健康成年人每天頻繁且不穩(wěn)定的飲食模式，可能會(huì)有多達(dá)11 次的飲食活動(dòng)，其中35%的攝入發(fā)生在18∶00 之后。超過一半的成年人每天進(jìn)食時(shí)間為15 h 甚至更長(zhǎng)，而且這一進(jìn)食時(shí)間在周末往往還會(huì)被延長(zhǎng)，這表明“社交時(shí)差”是存在的。在16 周的干預(yù)后，干預(yù)前每日進(jìn)食14 h 的超重人群將進(jìn)食時(shí)間縮短到10～12 h 后，體重持續(xù)下降，主觀感覺更有活力，睡眠滿意度也有所提高。這些數(shù)據(jù)表明，縮短進(jìn)食時(shí)間可能對(duì)人類的代謝指標(biāo)產(chǎn)生有益影響。這種影響的一種解釋是禁食時(shí)間的延長(zhǎng)（通常超過12 h），會(huì)導(dǎo)致肝糖原儲(chǔ)存的消耗和從脂肪儲(chǔ)存到脂肪利用的代謝轉(zhuǎn)換。

“限時(shí)攝食”（Time-Restricted Feeding，TRF）是一個(gè)經(jīng)常在時(shí)間生物學(xué)中使用的術(shù)語(yǔ)，指在日間或夜間將進(jìn)食的時(shí)間限制在2～12 h 內(nèi)。這個(gè)術(shù)語(yǔ)承認(rèn)了進(jìn)食時(shí)長(zhǎng)可能導(dǎo)致體重增加和肥胖的潛在作用。TRF 可以降低能量的攝入，并成為一種有吸引力的、容易接受的、可改變的生活方式。有研究表明，如果進(jìn)食時(shí)長(zhǎng)小于6 h，TRF 組則不能與隨意進(jìn)食組吃相同量的食物；而如果進(jìn)食時(shí)長(zhǎng)超過8 h，TRF 組的食物消耗量幾乎與隨意攝食組相等。因此，限制進(jìn)食時(shí)間不超過8 h 經(jīng)常被用于TRF 實(shí)驗(yàn)。事實(shí)上，每天8 h 的“16∶8 飲食方法”是一種越來越受歡迎的用于減肥和整體健康的飲食方法。對(duì)小鼠和嚙齒類動(dòng)物的研究表明，將進(jìn)食時(shí)長(zhǎng)限制在“正確的”晝夜節(jié)律期，能對(duì)飲食引起的肥胖、葡萄糖耐受不良、瘦素抵抗、肝脂肪變性和組織炎癥具有保護(hù)作用，而且禁食持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)代謝的好處就越大。此外，即使在擬定每周有2 天周末生活方式的情況下，TRF 會(huì)因隨意進(jìn)食而暫時(shí)中斷，這種保護(hù)作用仍能維持。TRF 似乎也能有效減少基因變異而導(dǎo)致的晝夜節(jié)律減弱和代謝紊亂的Zucker 肥胖大鼠的體重增加。表明TRF 不僅可以預(yù)防而且可以治療代謝性疾病。

已有幾個(gè)研究報(bào)道了關(guān)于進(jìn)食時(shí)間為6～8 h 的人的TRF 臨床實(shí)驗(yàn)，但結(jié)果有些不一致。Sutton等的研究將糖尿病前期男性隨機(jī)分為早期TRF組（下午15∶00 前6 h 進(jìn)食）和對(duì)照組（12 h 進(jìn)食），持續(xù)5 周，2 組在減重方面無顯著差異。將食物限制在早上攝入可以改善胰島素敏感性、β 細(xì)胞反應(yīng)、血壓、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和食欲。Moro 等的研究將接受過抗阻訓(xùn)練的健康男性分為8 周等熱量TRF組（8 h 內(nèi)進(jìn)食三餐）和正常飲食組（16 h 內(nèi)進(jìn)食三餐）。雖然TRF 組顯示體脂率、瘦素和TG 的降低和脂聯(lián)素的增加，但在肌肉質(zhì)量和血糖、血液胰島素和膽固醇水平上，未見差異。雖然這些研究揭示了TRF在體成分和代謝方面的好處，但缺乏對(duì)熱量攝入的控制可能導(dǎo)致這些研究在某些結(jié)果上的不一致。

有研究通過使用不同進(jìn)餐頻率的飲食干預(yù)（如控制每日進(jìn)食次數(shù)）證實(shí)了TRF 的代謝益處。Carlson 等和Kelly 等的研究比較了每日進(jìn)食3 次和每日進(jìn)食1 次（17:00—21:00 之間），且攝入熱量相同的食物的代謝效果。連續(xù)8 周每日進(jìn)食1 次，受試者的體脂降低，但血壓和膽固醇水平有所增加。每日進(jìn)食1 次可能還會(huì)導(dǎo)致空腹血糖水平升高、糖耐量受損、胰島素反應(yīng)延遲和餐后胃饑餓素水平升高。Tinsley 等使用類似的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，要求TRF 組受試者在16：00—24：00 間選擇4 h 進(jìn)食，每周4 d，持續(xù)8 周。盡管TRF 組的每日熱量攝入降低了約650 kcal，但干預(yù)后身體成分無顯著變化。這些研究均存在一個(gè)問題：TRF 是在下午晚些時(shí)候或晚上進(jìn)行的，這可能不是一天中理想的新陳代謝時(shí)間，即使TRF 要求每日進(jìn)食1 次，人們?nèi)匀粦?yīng)該考慮把這一餐放在一天的早些時(shí)候，以便通過TRF 獲益。

6 運(yùn)動(dòng)對(duì)晝夜節(jié)律的影響

運(yùn)動(dòng)是生物鐘的另一個(gè)非光信號(hào)。20 世紀(jì)80 年代末到90 年代初的研究表明，在一天的不同時(shí)間內(nèi)，使用滾輪運(yùn)動(dòng)足以改變小鼠和倉(cāng)鼠的晝夜節(jié)律。進(jìn)一步研究表明，運(yùn)動(dòng)是足以影響SCN 生物鐘基因表達(dá)的環(huán)境誘發(fā)因素。在休息期（光照期）以滾輪形式進(jìn)行的體力活動(dòng)降低了SCN 生物鐘基因Per1和Per2 的峰值表達(dá)。Schroeder 等進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)，并利用中央時(shí)鐘機(jī)制減弱的突變小鼠檢測(cè)了運(yùn)動(dòng)時(shí)間對(duì)中央時(shí)鐘的影響。為了檢驗(yàn)定期運(yùn)動(dòng)是否會(huì)影響晝夜節(jié)律，在活動(dòng)期（黑暗期）開始或結(jié)束時(shí)，允許小鼠自由地使用滾輪、不使用滾輪或被限制在6 h 內(nèi)使用滾輪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在連續(xù)16 d 在活動(dòng)期開始使用滾輪可改善這些晝夜節(jié)律缺陷小鼠的行為、生理等多個(gè)方面問題。運(yùn)動(dòng)時(shí)間也被證明會(huì)影響外周時(shí)鐘，如骨骼肌和肺部?jī)?nèi)的時(shí)鐘基因。這些證據(jù)表明，有計(jì)劃的鍛煉可以作為一種調(diào)節(jié)日常節(jié)律工具，從而抵消衰老和疾病對(duì)晝夜節(jié)律系統(tǒng)的一些負(fù)面影響。

運(yùn)動(dòng)引起的晝夜節(jié)律變化也在以人為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)。這些研究大多集中在運(yùn)動(dòng)如何有助于適應(yīng)已改變的睡眠-覺醒周期。事實(shí)上，晝夜節(jié)律不同步是輪班工作和睡眠中斷的典型特征，與超重、肥胖和胰島素抵抗有關(guān)。Barger 等的研究顯示，運(yùn)動(dòng)可能促進(jìn)需要延遲睡眠-覺醒周期的生理適應(yīng)。此研究用血液中的褪黑素水平來評(píng)估晝夜節(jié)律的適應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)在昏暗的光線條件下（如夜間），功率自行車運(yùn)動(dòng)能夠推遲約9 h 的褪黑激素分泌周期。通過運(yùn)動(dòng)更好地適應(yīng)已改變的睡眠-覺醒周期，可以提高睡眠質(zhì)量。Montaruli 等評(píng)估了一組馬拉松運(yùn)動(dòng)員在不同時(shí)區(qū)飛行后身體活動(dòng)對(duì)睡眠的影響，發(fā)現(xiàn)在前往美國(guó)紐約之前，在意大利米蘭進(jìn)行每周3次、為期1 個(gè)月的夜間跑步，參與者到達(dá)紐約市后的睡眠質(zhì)量?jī)?yōu)于1 個(gè)月進(jìn)行晨間運(yùn)動(dòng)的對(duì)照組運(yùn)動(dòng)員。盡管身體活動(dòng)對(duì)睡眠-覺醒周期的影響機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索，但這些發(fā)現(xiàn)的實(shí)際意義是明確的，即有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可能有助于重新調(diào)整晝夜節(jié)律并改善輪班工作人員、跨時(shí)區(qū)航空旅行者，以及具有晝夜節(jié)律障礙的個(gè)體的睡眠質(zhì)量。

最近有研究還評(píng)估了運(yùn)動(dòng)時(shí)間對(duì)訓(xùn)練引起的肌肉適應(yīng)的急性影響。但是，結(jié)果并不一致。Küüsmaa等采用橫斷面設(shè)計(jì)，對(duì)42 位年輕的健康男性進(jìn)行配對(duì)并分配到早晚訓(xùn)練小組中。盡管睪酮和皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律并未因運(yùn)動(dòng)時(shí)間而改變，但在夜間進(jìn)行了24 周的耐力和抗阻訓(xùn)練后，肌肉質(zhì)量比在晨間運(yùn)動(dòng)有所增加。Sedliak 等采用類似的設(shè)計(jì)，將25 名年輕未經(jīng)訓(xùn)練的男性隨機(jī)分為早晨運(yùn)動(dòng)組、下午運(yùn)動(dòng)組和久坐對(duì)照組。在耐力訓(xùn)練11 周后，盡管下午運(yùn)動(dòng)組的肌肉力量始終較高，但在肌肉力量、肌肉橫截面積和激素反應(yīng)方面沒有發(fā)現(xiàn)組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是，與Sedliak 等相比，Küüsmaa等使用更大的樣本量和更長(zhǎng)的訓(xùn)練時(shí)間，可提升研究者檢測(cè)晝夜效應(yīng)的有效性。如Küüsmaa 等所述，在夜間訓(xùn)練組的肌肉增加量更大，且在24 周訓(xùn)練計(jì)劃中的第12 周后才開始顯現(xiàn)。

運(yùn)動(dòng)如何在晝夜節(jié)律中發(fā)揮作用有各種解釋。中央生物鐘基因CLOCK 和BMAL1 被認(rèn)為可能在介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)的這一獨(dú)特效應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。生物鐘基因突變小鼠的峰值肌力會(huì)出現(xiàn)約30%的降低，這些小鼠也表現(xiàn)出肌纖維結(jié)構(gòu)的改變和線粒體數(shù)量的減少。Pastore 等最近的研究支持了這一結(jié)果，并證明了CLOCK 和BMAL1 基因?qū)S持骨骼肌線粒體至關(guān)重要。研究者檢查了生物鐘基因突變小鼠適應(yīng)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)的能力，發(fā)現(xiàn)這些小鼠通過耐力訓(xùn)練，能夠使由于CLOCK 和BMAL1 基因部分缺失而減少的線粒體生物合成恢復(fù)正常。Zambon 等也觀察到連續(xù)60 次伸膝動(dòng)作與人體肌肉中分子生物鐘基因表達(dá)變化之間的關(guān)聯(lián)。通過分析股四頭肌活檢樣本DNA 微陣列，研究者發(fā)現(xiàn)，肌肉的收縮運(yùn)動(dòng)可能通過生物鐘基因Cry1、Per2 和BMAL1 的上調(diào)來調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。

最新的研究也表明，對(duì)運(yùn)動(dòng)有反應(yīng)的分子，如AMP 活化蛋白激酶（AMPK）、低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）和過氧化物酶體增殖活化受體1α-活化因子（PGC-1α），會(huì)影響生物鐘基因的表達(dá)。例如，AMPK活性會(huì)因運(yùn)動(dòng)而增加，這改變了PER 和CRY 蛋白的穩(wěn)定性，從而影響了生物鐘基因的表達(dá)。運(yùn)動(dòng)也會(huì)誘導(dǎo)介導(dǎo)有氧和無氧代謝的關(guān)鍵分子HIF-1α的表達(dá)。已有研究表明，HIF-1α 通過增加生物鐘基因的表達(dá)來產(chǎn)生代謝效應(yīng)。骨骼肌分子生物鐘也與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）和下游信號(hào)的傳導(dǎo)有關(guān)，這可能解釋了Küüsmaa 等研究所顯示的肌肉適應(yīng)性。在以大鼠為受試的研究中，骨骼肌蛋白合成率、mTOR，以及p70S6 激酶活性在這些夜間動(dòng)物的休息期（光照期）達(dá)到峰值。假設(shè)人類的情況正好相反，這意味著蛋白質(zhì)合成率可能在晚上達(dá)到峰值。

Küüsmaa 等的研究發(fā)現(xiàn)，與早上鍛煉相比，為期24 周晚間進(jìn)行的力量和耐力訓(xùn)練可帶來更高的肌肉增長(zhǎng)，考慮到骨骼肌細(xì)胞是葡萄糖儲(chǔ)存的倉(cāng)庫(kù)，可以推斷晚間運(yùn)動(dòng)可更好地控制血糖。探索運(yùn)動(dòng)時(shí)間如何影響2 型糖尿病患者或非2 型糖尿病患者的血糖，是研究者日漸關(guān)注的另一個(gè)領(lǐng)域。如前所述，2 型糖尿病患者的夜間胰島素敏感性會(huì)降低，導(dǎo)致清晨空腹高血糖現(xiàn)象（黎明現(xiàn)象）。因此，胰島素敏感性開始惡化的晚間進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，可能最有利于改善晚餐后的餐后血糖，也可以增強(qiáng)夜間的胰島素敏感性，降低第二天早上的空腹血糖水平。有幾項(xiàng)關(guān)于2 型糖尿病的研究支持這一觀點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)午餐后運(yùn)動(dòng)對(duì)接下來24 h 內(nèi)的血糖水平影響甚小，而晚上鍛煉可以降低運(yùn)動(dòng)中和夜間的血糖水平。Reynolds 等人發(fā)現(xiàn)，與建議運(yùn)動(dòng)而不指定時(shí)間相比，餐后進(jìn)行10 min 步行對(duì)降血糖更有效，尤其是在晚餐后步行。雖然這些研究沒有直接比較一天中不同時(shí)間的運(yùn)動(dòng)對(duì)血糖的影響，但綜合以上研究結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，晚餐后可能是運(yùn)動(dòng)改善2 型糖尿病患者血糖和血脂的最佳時(shí)間。

晚間鍛煉比一天中其他時(shí)間鍛煉更可有效控制血糖的機(jī)制被歸因于褪黑素信號(hào)的改變。已有研究表明2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的人體內(nèi)胰腺褪黑激素受體的表達(dá)增加，而褪黑素可以抑制由于血糖升高導(dǎo)致的胰腺β 細(xì)胞的胰島素分泌。Buxton 等的研究發(fā)現(xiàn)，在健康個(gè)體中，與早上、下午運(yùn)動(dòng)相比，晚上運(yùn)動(dòng)可以將褪黑素峰值出現(xiàn)的時(shí)間提前，而午夜后運(yùn)動(dòng)則會(huì)顯著增加褪黑素的濃度。褪黑素峰值時(shí)間提前有助于隨后的睡眠和相關(guān)的恢復(fù)。目前尚不清楚夜間運(yùn)動(dòng)如何影響2 型糖尿病患者的褪黑素水平，但有可能晚上而非夜間運(yùn)動(dòng)可通過減少胰腺中褪黑素受體的表達(dá)，從而減輕褪黑素對(duì)胰腺β 細(xì)胞的胰島素分泌的抑制，這將使胰島素分泌更好地匹配夜間血糖水平，最終防止“黎明現(xiàn)象”的出現(xiàn)。

7 小結(jié)

本文綜述了晝夜節(jié)律及其與代謝的關(guān)系，特別討論了生物鐘如何介導(dǎo)代謝過程，以及飲食和運(yùn)動(dòng)等行為因素如何影響生物鐘的研究。許多生理過程，包括能量平衡和物質(zhì)代謝，都由晝夜節(jié)律控制，以確保它們?cè)谝惶熘凶詈线m的時(shí)間發(fā)生。晝夜節(jié)律的紊亂和不同步會(huì)損害葡萄糖和脂肪酸的代謝，從而導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗和2 型糖尿病的發(fā)生。飲食和運(yùn)動(dòng)是預(yù)防或治療代謝紊亂的2 種常用方法，部分原因是它們對(duì)晝夜節(jié)律系統(tǒng)的獨(dú)特影響。然而，它們的功效可能會(huì)受到在日間實(shí)施情況的影響。為了減輕體重，可以考慮將進(jìn)食時(shí)間限制在8 h 內(nèi)，同時(shí)盡量在一天的早些時(shí)候攝入更多的熱量。對(duì)于有胰島素抵抗或2 型糖尿病人群，在晚上增加運(yùn)動(dòng)可能對(duì)控制血糖更有效。很明顯，晝夜節(jié)律和新陳代謝是緊密相連的，還需要通過更多的研究，進(jìn)一步了解這些過程的相互作用，并制定有效的干預(yù)策略，從而抑制由晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致的代謝疾病的發(fā)生。