楊清珵，宋滄桑，李興德，張 陽(yáng)，毛盼盼，宋文彬，張函舒（.昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650000；2.大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 67000）

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是最常見(jiàn)的心律失常，約20% ～ 30%房顫患者伴有慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）[1-2]。研究表明，CKD會(huì)增加房顫患者發(fā)生血栓栓塞性事件和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，并且隨著腎功能的下降，缺血性卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，這使抗凝治療變得更加復(fù)雜[3-4]。華法林是一種香豆素類口服抗凝藥，其價(jià)格便宜、療效顯著，在臨床上用于預(yù)防和治療房顫、靜脈血栓和腦卒中等疾病。近年來(lái)，新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOACs）陸續(xù)獲批上市，相比于傳統(tǒng)抗凝藥物，具有起效快、不需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、相互作用小等優(yōu)勢(shì)。但NOACs多經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全會(huì)造成藥物蓄積、半衰期延長(zhǎng)，從而使出血等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。2020年加拿大心血管協(xié)會(huì)發(fā)布的《心房顫動(dòng)管理指南》指出NOACs用于AF合并CKD 1 ～ 3期患者具有較好的有效性和安全性，然而用于CKD 4 ～ 5期患者的有效性和安全性仍缺乏循證依據(jù)[5]。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)華法林和NOACs在AF合并中重度CKD（3 ～ 5期）患者中應(yīng)用的有效性和安全性進(jìn)行比較，以期為臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）或隊(duì)列研究；②研究對(duì)象：年齡＞18歲的心房顫動(dòng)合并中重度CKD的患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者采用NOAC治療（如達(dá)比加群酯、艾多沙班、利伐沙班、阿哌沙班等），對(duì)照組患者采用華法林治療；④結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)包括卒中/系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率，安全性指標(biāo)包括大出血、顱內(nèi)出血、胃腸道出血、致命性出血和全因死亡發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、病例報(bào)告、細(xì)胞/動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；②不能獲取全文的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④語(yǔ)種為非中文/英文的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞為：（心房顫動(dòng)OR房顫）AND（慢性腎臟病OR慢性腎功能不全OR慢性腎損傷）AND（華法林OR華法令OR法華林）；英文檢索詞為：（atrial fibrillation OR AF） AND（chronic kidney disease OR chronic renal insufficiency OR chronic renal impairment OR CKD OR CRI）AND warfarin。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究人員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)請(qǐng)第3名研究人員協(xié)助判斷，決定是否納入。提取資料并交叉核對(duì)，提取資料包括：發(fā)表年份、第一作者、研究樣本量、試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基線情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、隨訪情況等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)要求評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用NOS量表評(píng)價(jià)隊(duì)列研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。定性資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，定量資料采用均數(shù)及其95%CI表示。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若存在異質(zhì)性（P＜ 0.1，I2＞ 50%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量，反之采用固定效應(yīng)模型。采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性和可靠性。采用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本特征

初篩獲得相關(guān)文獻(xiàn)1199篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)13篇[6-18]，其中包括5篇RCTs，8篇隊(duì)列研究，文獻(xiàn)檢索與篩選流程見(jiàn)圖1。共納入35 943例房顫合并中重度CKD患者，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，納入隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2，納入RCTs的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

圖2 納入RCT的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Fig 2 Results of literature quality evaluation included in RCT

表1 納入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

表2 納入隊(duì)列研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Results of literature quality evaluation included in cohort studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 卒中/系統(tǒng)性栓塞共納入11項(xiàng)研究[6-16]，包括33 801例患者。納入的各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2= 71%，P= 0.000 2），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，華法林組卒中/系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率高于NOACs組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.61，95%CI：0.47 ～ 0.79），見(jiàn)圖3。

圖3 房顫合并中重度CKD患者卒中/系統(tǒng)性栓塞的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of stroke/systemic embolism in patients with AF and moderate to severe CKD

2.2.2 大出血共納入13項(xiàng)研究[6-18]，包括35 929例患者。納入的各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2= 81%，P＜ 0.000 01），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，華法林組大出血發(fā)生率高于NOACs組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.64, 95%CI：0.50 ～ 0.81），見(jiàn)圖4。

圖4 房顫合并中重度CKD患者大出血發(fā)生率的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of incidence of massive hemorrhage in patients with AF and moderate to severe CKD

2.2.3 顱內(nèi)出血共納入7項(xiàng)研究[6-9,11,12,14]，包括22 327例患者。納入的各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2= 0%，P= 0.72），選擇固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，華法林組顱內(nèi)出血發(fā)生率高于NOACs組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.54，95%CI：0.41 ～ 0.70），見(jiàn)圖5。

圖5 房顫合并中重度CKD患者顱內(nèi)出血發(fā)生率的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of incidence of intracranial hemorrhage in patients with AF and moderate to severe CKD

2.2.4 胃腸道出血共納入5項(xiàng)研究[7,11,12,14,16]，包括15 922例患者。納入的各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2= 65%，P= 0.02），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，華法林組胃腸道出血發(fā)生率高于NOACs組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.66，95%CI：0.47 ～ 0.92），見(jiàn)圖6。

圖6 房顫合并中重度CKD患者胃腸道出血發(fā)生率的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of incidence of gastrointestinal bleeding in patients with AF and moderate to severe CKD

2.2.5 致命性出血共納入3項(xiàng)研究[7-9]，包括9052例患者。納入的各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=75%，P= 0.02），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，華法林與NOACs在房顫合并中重度CKD患者中應(yīng)用的致命性出血發(fā)生率無(wú)顯著性差異（OR =0.62，95%CI：0.30 ～ 1.31），見(jiàn)圖7。

圖7 房顫合并中重度CKD患者致命性出血發(fā)生率的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of incidence of fatal bleeding in patients with AF and moderate to severe CKD

2.2.6 全因死亡共納入8項(xiàng)研究[6-8,10-12,15-16]，包括27 146例患者。納入的各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=97%，P＜ 0.000 01），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，華法林與NOACs在房顫合并中重度CKD患者中應(yīng)用的全因死亡發(fā)生率無(wú)顯著性差異（OR = 0.79，95%CI：0.47 ～ 1.34），見(jiàn)圖8。

圖8 房顫合并中重度CKD患者全因死亡發(fā)生率的Meta分析Fig 8 Meta-analysis of incidence of all-cause death in patients with AF and moderate to severe CKD

2.3 敏感性分析與發(fā)表偏倚

通過(guò)逐篇剔除納入研究的方法進(jìn)行敏感性分析，合并效應(yīng)量均無(wú)顯著改變，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)健性和可靠性較好。采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖基本對(duì)稱，提示納入的研究不存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖9。

圖9 房顫合并CKD患者大出血發(fā)生率比較的漏斗圖Fig 9 Funnel plot of comparing the incidence of massive hemorrhage in patients with AF and CKD

3 討論

研究表明，與腎功能正?；蜉p度CKD患者相比，AF合并中重度CKD患者在抗凝治療中出血、死亡和卒中等不良事件的發(fā)生率更高[4,19]。一項(xiàng)真實(shí)世界的研究結(jié)果顯示，嚴(yán)重的CKD（肌酐清除率＜ 30 mL·min-1）是心血管病死亡及大出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。因此，如何進(jìn)行此類特殊人群的抗凝治療至關(guān)重要。2020年加拿大心血管協(xié)會(huì)發(fā)布的《心房顫動(dòng)管理指南》指出NOACs用于AF合并CKD 1 ～ 3期患者具有較好的有效性和安全性，然而用于CKD 4 ～ 5期患者，其有效性和安全性仍缺乏循證依據(jù)[5]。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)比華法林和NOACs在AF合并中重度CKD患者中應(yīng)用的有效性和安全性，以期為臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

近年來(lái)，有研究[20]針對(duì)AF合并腎功能不全患者的Meta分析結(jié)果顯示，在減少合并慢性腎功能不全的房顫患者卒中、系統(tǒng)性栓塞（OR = 0.82，95%CI：0.74 ～ 0.92，P= 0.000 4）及大出血（HR = 0.87，95%CI：0.80 ～ 0.95）事件上，NOACs總體效果優(yōu)于華法林，在全因死亡率上，NOACs總體不劣于華法林（OR =0.90，95%CI：0.79 ～ 1.03，P= 0.14），與本研究結(jié)果一致。Chen等[21]一項(xiàng)針對(duì)AF合并4 ～ 5期CKD患者的Meta分析結(jié)果顯示，與華法林相比，利伐沙班和阿哌沙班可以顯著降低胃腸道出血的發(fā)生率（HR = 0.87，95%CI：0.80 ～ 0.95），與本研究結(jié)果一致。

雖然已有大量臨床研究和系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)，對(duì)于AF合并CKD患者的治療，NOACs具有較好的有效性和安全性。但是NOACs的應(yīng)用存在一定局限性，如部分NOAC缺乏特異性拮抗劑，以及不能用于終末期腎臟病患者（肌酐清除率＜ 15 mL·min-1）。在臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者出血風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估患者的臨床獲益，從而選擇最佳的抗凝治療方案。但目前尚無(wú)高質(zhì)量RCT報(bào)道關(guān)于NOACs用于AF合并5期CKD的安全性和有效性。本研究納入的關(guān)于NOACs用于AF合并5期CKD的文獻(xiàn)均為回顧性隊(duì)列研究，未來(lái)仍需高質(zhì)量的RCT為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。

臨床實(shí)踐證明，華法林用于AF患者具有較好的有效性和安全性，華法林的抗凝療效與INR維持水平密切相關(guān)。然而華法林進(jìn)行抗凝治療時(shí)需頻繁進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)并調(diào)整劑量，患者依從性顯著影響其抗凝療效。若研究基于服用華法林抗凝達(dá)標(biāo)的AF患者與服用NOACs患者比較，可能會(huì)影響結(jié)局指標(biāo)。在臨床應(yīng)用時(shí)，臨床藥師與醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，提高患者治療依從性，華法林應(yīng)用于AF合并CKD患者將有更多獲益。此外，相對(duì)于NOACs，華法林價(jià)格低廉，可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究的局限性如下：①綜合分析華法林與NOACs應(yīng)用于AF合并CKD患者的有效性和安全性，缺乏各個(gè)NOACs組間的比較；②本研究納入的關(guān)于華法林與NOACs應(yīng)用于AF合并5期CKD的文獻(xiàn)均為回顧性隊(duì)列研究，缺乏高質(zhì)量的RCT；③納入的研究中NOACs的種類及劑量不一致，可能會(huì)影響Meta分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，基于目前的RCT及隊(duì)列研究，對(duì)于AF合并中重度CKD患者，NOACs的有效性和安全性優(yōu)于華法林。對(duì)于AF合并終末期腎臟病患者，尚無(wú)高質(zhì)量RCT報(bào)道NOACs的安全性和有效性，華法林仍是該類患者首選的抗凝治療藥物。