戴蘇秀，黃悅，薛劉軍，王宏剛，田向陽，佟強，鄭金龍

帕金森病(PD)是一種以運動遲緩伴靜止性震顫、肌強直等為核心運動癥狀表現(xiàn)的常見神經(jīng)退變性疾病。而便秘、心境及睡眠障礙等非運動癥狀在PD患者中也十分常見，嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量，受到了越來越多的關(guān)注[1]。焦慮、抑郁、睡眠障礙是PD非運動癥狀中最常見的神經(jīng)精神癥狀，40%～50%的PD患者出現(xiàn)抑郁，17%～43%的PD患者出現(xiàn)焦慮，高達(dá)50%～81%的PD患者存在睡眠障礙[2]。由于多巴胺替代治療與抗精神障礙治療間存在著對立的矛盾，從而使PD患者神經(jīng)精神癥狀的治療變得尤為棘手[3]。因此，積極探索治療PD患者神經(jīng)精神癥狀的新方法對提高PD患者生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。糞菌移植(FMT)是指將健康人糞便中的功能菌群移植到患者腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，以治療腸道及腸道以外的疾病。已有研究[4]表明FMT可有效改善頑固性便秘患者的抑郁癥狀。本研究對16例存在焦慮、抑郁、睡眠障礙的PD便秘患者進行了FMT治療及12周的隨訪研究，以期對了解糞菌移植對PD心境障礙及睡眠障礙的臨床影響有所幫助。

1 對象與方法

1.1 對象 納入2017年9月至2019年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的存在便秘、焦慮、抑郁、睡眠障礙的16例原發(fā)性PD患者，其中男9例，女7例;年齡為49～72歲，平均年齡為(60.58±6.75)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合國際運動障礙協(xié)會(MDS)2016年原發(fā)性PD的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)符合羅馬Ⅲ功能性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)漢密爾頓抑郁量表17項(HAMD)得分>17分，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)得分>14分;(4)Hoehn-Yahr分級為2～4分患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病和認(rèn)知障礙;(2)既往有器質(zhì)性腸道疾病和腸道手術(shù)史;(3)合并甲狀腺功能異?；蛱悄虿〉扔绊懩c道運動的代謝性疾病;(4)心肝腎功能不全者;(5)合并特殊精神類藥物使用史。本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均自愿同意FMT治療并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 供體要求 (1)18～23歲健康成年人，具有健康生活方式及良好飲食習(xí)慣;(2)近6個月內(nèi)未服用抗生素、益生菌和其他微生態(tài)制劑;(3)近6個月內(nèi)無急性腸炎;(4)近6個月內(nèi)無不潔性交史;(5)近6個月內(nèi)未到過傳染病疫區(qū);(6)近3個月未使用過瀉藥、減肥藥;(7)近3個月未服用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑;(8)既往無便血、便秘、腸易激綜合征(IBD)、肝硬化等慢性病，無自身免疫性疾病或免疫抑制狀態(tài);(9)傳染病病原體檢查(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒等)陰性;(10)糞便檢查(艱難梭狀芽孢桿菌、痢疾桿菌、志賀桿菌、彎曲菌屬及寄生蟲等)陰性。一致采用非親屬健康成年供體。

1.2.2 治療方法 (1)糞菌制備：使用無菌燒杯收集標(biāo)準(zhǔn)健康供體的新鮮糞便100 g，密封送至無菌操作室立即處理，將糞便置于無菌攪拌器內(nèi)，加入500 ml無菌生理鹽水，將攪拌后的糞菌液依次通過孔徑2.0 mm、0.5 mm、0.2 mm的篩網(wǎng)，制備流程時間≤60 min。(2)FMT實現(xiàn)途徑：所有患者移植前1 d進行腸道準(zhǔn)備。行FMT時，使用專用導(dǎo)管將糞菌懸液經(jīng)結(jié)腸鏡活檢孔注入回盲部。每次糞菌液灌注總量200 ml左右，F(xiàn)MT后抬高患者臀部，囑家屬協(xié)助患者收縮肛門，盡量避免半小時內(nèi)排便。(3)FMT前后抗帕金森病藥物和其他合并癥的治療藥物不作調(diào)整。

1.2.3 療效評價 所有入組患者均順利完成隨訪。詳細(xì)記錄患者FMT治療前及治療后4、8、12周的觀察指標(biāo)：Wexner便秘評分量表和便秘患者生活質(zhì)量量表(PAC-QOL)評估患者的便秘癥狀，匹斯堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評估患者的睡眠質(zhì)量，HAMD評估患者抑郁狀況，HAMA評估患者焦慮狀況，PD生活質(zhì)量量表(PDQ-39)評估患者生活質(zhì)量;記錄PD患者FMT治療前與治療后4、8、12周的Wexner、PAC-QOL、PSQI、HAMD、HAMA以及PDQ-39評分。量表評估由兩名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)及具有量表評估經(jīng)驗的高年資主治醫(yī)師獨立完成，結(jié)果取二者的平均值，量表測評前與患者及親屬詳細(xì)溝通說明評估的方法和目的，以獲得積極配合。

2 結(jié) 果

2.1 FMT治療對PD患者便秘的影響 見表1。與治療前相比，F(xiàn)MT后第4、8、12周的Wexner和PAC-QOL評分均明顯下降，F(xiàn)MT后各項評分在各時間點與治療前相比均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)。

表1 FMT治療對PD患者便秘的影響(分)時間Wexner評分PAC-QOL評分FMT前16.76±4.13113.77±14.40FMT后4周5.66±1.7859.64±2.68FMT后8周5.27±1.7956.92±3.79FMT后12周4.63±1.7256.63±4.56

2.2 FMT治療對PD患者焦慮、抑郁和睡眠障礙的影響 見表2。與治療前相比，F(xiàn)MT后第4、8、12周的PSQI、HAMD、HAMA、PDQ-39評分逐漸下降，F(xiàn)MT后各項評分在各時間點與治療前相比均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)。

2.3 安全性評價 16例PD患者在FMT治療后至12周的隨訪期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)：1例患者在FMT治療后第1周出現(xiàn)輕微腹瀉，第2周時癥狀消失;4例患者在術(shù)中有輕微腹痛，未予特殊處理，自行緩解。

表2 FMT治療對PD患者焦慮、抑郁和睡眠障礙的影響(分)時間PSQI評分HAMD評分HAMA評分PDQ-39評分FMT前15.54±4.1724.48±6.3623.45±8.0259.07±16.92FMT后4周9.16±3.5214.05±5.3312.37±3.2438.37±12.29FMT后8周7.47±2.6311.38±5.149.50±2.7532.22±11.67FMT后12周7.12±2.449.15±2.899.05±2.6630.44±9.02

3 討 論

便秘是PD患者最常見的非運動癥狀，貫穿疾病始終，甚至出現(xiàn)在PD運動癥狀之前，而抗PD藥物常常存在引起便秘的不良反應(yīng)，因此便秘是困擾PD患者最常見和棘手的問題。焦慮、抑郁和睡眠障礙在PD患者中十分常見，尤其是在中晚期的PD患者中發(fā)生率更高。抑郁和睡眠障礙也均出現(xiàn)在PD的運動癥狀之前。此外，便秘與焦慮、抑郁和睡眠障礙相互影響，互為因果，惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量。本研究顯示，F(xiàn)MT在改善PD患者便秘的同時可以改善PD患者的焦慮、抑郁和睡眠障礙。

便秘與腸道菌群之間的關(guān)系已眾所周知，而FMT已被安全有效地應(yīng)用于臨床治療功能性便秘和炎性腸病。本研究小組前期研究[5]也證實FMT可以安全有效地治療PD便秘。事實上，焦慮和抑郁與腸道菌群之間關(guān)系的研究由來已久。大量的研究[6]已證實原發(fā)性焦慮和抑郁與腸道菌群密切相關(guān)。近來，越來越多的研究[7-9]顯示PD與腸道菌群密切相關(guān)，甚至有學(xué)者[10-12]提出PD起源于腸道的學(xué)說。本研究表明FMT可以改善PD患者的焦慮和抑郁癥狀，為腸道菌群與焦慮和抑郁之間密切關(guān)系提供了進一步的佐證。

雖然PD患者焦慮和抑郁癥狀受到運動癥狀和便秘的影響，但是PD患者的情緒障礙獨立于運動癥狀和便秘，甚至PD抑郁有別于原發(fā)性抑郁[13]，傳統(tǒng)的抗抑郁藥物對PD抑郁僅有部分療效[14]。目前，PD心境障礙的發(fā)病機制尚不完全清楚。2003年Braak等[15]提出PD新的病理分期，這為PD出現(xiàn)諸多的非運動癥狀提供了病理生理基礎(chǔ)。越來越多的研究[16]顯示，中腦-邊緣系統(tǒng)的多巴胺能通路的損害與PD的精神病理癥狀密切相關(guān)。特別需要指出的是，位于中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體-3(D3受體)參與調(diào)控情緒和行為的調(diào)控。D3受體敲除小鼠的動物研究[17]顯示，D3受體缺乏導(dǎo)致的焦慮-抑郁樣癥狀，不能歸因于運動功能障礙。大量臨床研究[18]表明，對D3受體具有高度親和力的高選擇性非麥角類多巴胺受體激動劑普拉克索具有改善PD抑郁作用，進一步印證了中腦邊緣系統(tǒng)D3受體為PD抑郁發(fā)病一個重要機制。也有研究[13]發(fā)現(xiàn)，除了多巴胺缺乏，其他的神經(jīng)遞質(zhì)(如去甲腎上腺素，5-羥色胺)對PD心境障礙的發(fā)生可能也存在作用。

目前，大量研究[6,19]表明焦慮和抑郁等心境障礙與腸道菌群關(guān)系密切，腸道菌群可以通過下丘腦-垂體-腎上腺軸、GABA能信號通路和5-羥色胺能信號通路調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的功能。動物研究[20]發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以通過腦-腸軸調(diào)節(jié)多巴胺在腦中合成相關(guān)的酶的合成。最新研究[21]表明FMT可以提高PD小鼠紋狀體部位多巴胺及5-HT水平。因此推測FMT后患者腸道微生態(tài)重建，改善了腸道黏膜通透性，減輕了腸道炎癥反應(yīng)，增加了腦內(nèi)多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而改善PD患者焦慮和抑郁癥狀。

快動眼睡眠障礙是PD睡眠障礙的重要特征，值得注意的是，本研究16例患者中有4例患者FMT前存在快動眼睡眠障礙，而在FMT后睡眠過程中夢魘、大喊大叫、手打腳踢等情況逐漸改善。目前，PD患者快動眼睡眠障礙的發(fā)生機制尚未闡明，顯示可能與PD患者腦干諸神經(jīng)核團、黑質(zhì)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)等受累有關(guān);而FMT改善PD患者的睡眠障礙考慮與改善焦慮和抑郁具有相似的機制，通過重建腸生態(tài)調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的失衡。

研究[22]表明，睡眠質(zhì)量下降和焦慮抑郁等心境障礙是PD患者生活質(zhì)量的重要預(yù)測因素，而PD患者睡眠質(zhì)量的下降與焦慮和抑郁密切相關(guān)，也是焦慮和抑郁的重要的臨床表現(xiàn)[23-24]。因此，在PD藥物治療中，改善PD患者的焦慮、抑郁和睡眠障礙具有與控制PD運動癥狀同等重要的意義，直接影響PD患者的生活質(zhì)量。普拉克索是目前國際運動障礙協(xié)會唯一推薦用于治療PD抑郁的藥物，而三環(huán)類抗抑郁藥去甲阿米替林和去甲丙咪嗪被認(rèn)為可能是有效的。但是針對PD患者的焦慮尚無明確的推薦治療用藥[2]。因此，積極探索治療PD患者焦慮和抑郁的新方法具有重要的經(jīng)濟和社會價值。本研究對FMT臨床治療PD焦慮和抑郁進行了有益的探索，暗示FMT很有可能在PD焦慮和抑郁甚至是原發(fā)性焦慮和抑郁中均具有重要的治療作用。

本研究結(jié)果表明，F(xiàn)MT可以顯著改善PD便秘患者的焦慮、抑郁和睡眠障礙，為FMT臨床治療PD尤其是PD非運動癥狀展現(xiàn)良好的前景。然而由于本研究納入的臨床病例數(shù)較少，沒有設(shè)立雙盲對照組，且隨訪觀察的時間還較短，有關(guān)FMT對PD便秘患者睡眠和心境障礙的確切效果仍需要進行更多更大規(guī)模的研究來證實。今后將在后續(xù)的臨床研究中擴大樣本量，延長隨訪時間，進一步觀察FMT對PD便秘患者心境及睡眠障礙的長期治療效果。