佘春暉，劉斌

作者單位：26600 山東青島 青島大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種以抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibodies，AMAs)陽(yáng)性和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高為主要特征的自身免疫性疾病，病理學(xué)特征往往提示肝內(nèi)中小膽管有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，包括 NK 細(xì)胞，B 細(xì)胞，CD4+T淋巴細(xì)胞，CD8+T淋巴細(xì)胞。PBC好發(fā)于女性，男女發(fā)病比例約為 1∶9，具有顯著的性別差異[1]。

為了與只有一條X染色體男性之間的免疫平衡，女性會(huì)在發(fā)育中隨機(jī)失活1條X染色體，其中的關(guān)鍵性元件就是——非編碼 RNA(long non-coding RNA，LncRNA XIST)。LncRNA XIST是X染色體失活的特異性轉(zhuǎn)錄本，與X染色體失活(X chromosome inactivation，XCI)的異常以及自身免疫性疾病的發(fā)生具有相關(guān)性[2]。

劉斌團(tuán)隊(duì)探討了 LncRNA XIST 在 PBC 患者和健康對(duì)照者免疫細(xì)胞(NK 細(xì)胞，B細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞)中的差異，以及 LncRNA XIST 對(duì) PBC患者Na?ve CD4+T細(xì)胞增殖、分型以及相關(guān)細(xì)胞因子的影響。結(jié)果顯示，相比健康對(duì)照者，PBC 患者外周血中的NK細(xì)胞和 CD4+T 淋巴細(xì)胞中 LncRNA XIST 表達(dá)量明顯高于健康對(duì)照者，并且可以清晰的定位在細(xì)胞核上，而在B 細(xì)胞，CD8+T淋巴細(xì)胞中無(wú)明顯差異。利用慢病毒干擾 PBC患者Na?ve CD4+T細(xì)胞中LncRNA XIST 的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，LncRNA XIST可以促進(jìn)Na?ve CD4+T細(xì)胞的增殖[(1.39±0.02)vs.(1.68±0.02)，P<0.05]。通過(guò)Na?ve CD4+T細(xì)胞與膽管上皮細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，干擾LncRNA XIST的表達(dá)可以減少Na?ve CD4+T細(xì)胞IFN-γ，IL-17，T-bet和RORγt的分泌，從而降低Th1和Th17的細(xì)胞比例[(5.88±1.18)vs.(2.64±0.79)，P<0.01；(4.91±1.51)vs.(2.3±0.76)，P<0.05)]。因此證明了LncRNA XIST 在 PBC 患者 Na?ve CD4+T細(xì)胞中的高表達(dá)會(huì)刺激Na?ve CD4+T細(xì)胞增殖以及炎性細(xì)胞因子分泌，導(dǎo)致Th1和Th17比例升高，從而促使了PBC疾病的發(fā)生[3]。

評(píng)論

PBC是由環(huán)境和遺傳因素共同作用引起，但是具體的發(fā)病機(jī)制并不清楚。Na?ve CD4+T細(xì)胞通過(guò)分化成為Th1，Th2，Th17等效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮免疫作用，效應(yīng)細(xì)胞分化的方向取決于細(xì)胞因子 IFN-γ，IL- 4和 IL-17等基因表達(dá)水平的高低。Th1/Th17免疫平衡的異常在PBC發(fā)病機(jī)制中的作用已被多項(xiàng)研究證明，但是其具體作用通路以及靶點(diǎn)仍需要進(jìn)一步探究。

自身免疫性疾病常以女性多見(jiàn)，比如PBC、SLE、PSS等，具有明顯的性別差異，但是其作用機(jī)制不明[4]。表觀基因組學(xué)是對(duì)細(xì)胞遺傳物質(zhì)整套表現(xiàn)遺傳修飾的研究。其最常見(jiàn)的例子之一就是女性個(gè)體中的 X 染色體失活，前期研究在多種自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)了 XCI 的變異，包括SLE和PBC等。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，異常表達(dá)的LncRNA XIS與X染色體上的基因逃避沉默具有相關(guān)性。對(duì)SLE患者外周血中的B細(xì)胞進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，LncRNA XIST的異常表達(dá)可以通過(guò)影響X染色體的失活，導(dǎo)致SLE患者X染色體相關(guān)的基因——lr8基因發(fā)生沉默逃逸，從而促使SLE疾病的發(fā)生[5]。因此，LncRNA XIST在女性易感的自身免疫性疾病中的作用及確切機(jī)制值得進(jìn)一步探究。