佘春暉，劉斌

作者單位：26600 山東青島，青島大學(xué)附屬醫(yī)院風濕免疫科

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC) 是一種損傷肝內(nèi)外膽管的慢性自身免疫性疾病，常常與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)相關(guān)，但其免疫病理學(xué)基礎(chǔ)仍然是個謎[1]。

自然殺傷(natural killer，NK) 細胞包括CD56brightCD16dim/-(CD56bright) 和 CD56dimCD16bright/+(CD56dim)兩種類型，是先天免疫的關(guān)鍵組成部分。NK細胞通過快速殺死異常細胞和產(chǎn)生大量細胞因子和趨化因子，在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。被證明參與了多種自身免疫性疾病(autoimmune disorders，AID) 的發(fā)生[2]。

本團隊研究發(fā)現(xiàn)：與健康對照者相比，PSC 患者CD56dimNK細胞的數(shù)量顯著降低，且天然殺傷受體NKp46高表達。同時發(fā)現(xiàn)，CD56dimNK細胞CD57表達降低并與PSC的疾病嚴重程度有關(guān)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，與CD57+CD56dimNK 細胞相比，來自PSC 患者的CD57-CD56dimNK細胞的NKp46、NKp30、IL- 2受體和KLRG1 表達升高且具有更強的細胞毒性。因此，CD57在CD56dimNK 細胞上的表達可能成為監(jiān)測疾病進展的新生物標志物，并有可能開發(fā)針對PSC 的新NK 細胞治療策略[3]。

評論

近年來，NK 細胞的異常數(shù)量和功能已在多種自身免疫性疾病中報道，包括系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE))、原發(fā)性干燥綜合征(primary sjogren’s syndrome，PSS)等。與細胞毒性T淋巴細胞不同，NK 細胞無需事先接觸抗原或事先進行特異性免疫，即可發(fā)揮免疫功能，因其強大的免疫功能已被多項研究證實在PSC的發(fā)病機制中起到重要作用[4]。

CD56bright和CD56dim兩個亞群被認為是具有不同造血起源和特性的兩個獨立譜系。據(jù)研究，CD57-CD56dimNK細胞表達更高水平的天然細胞毒性受體 NKp46和 NKp30，而NKp46異常表達和CD57缺失與CD56dimNK亞群的細胞毒性增強有關(guān)，與NK細胞的細胞毒活性和穿孔素表達水平增加有關(guān)，因此被認為，NK 細胞及其與激活配體的結(jié)合可能使它們對膽管上皮細胞更具細胞毒性，從而導(dǎo)致了PSC的發(fā)生[5]。

近期在PSC模型鼠中以及PSC患者中證明了NK細胞組成型激活后可以從循環(huán)中募集到肝臟中，因此也更加證實PSC中的NK細胞以活化的表型循環(huán)且高表達了肝臟歸巢和組織駐留的相關(guān)標志物，這表明特定類型的NK細胞可以遷移到肝臟并促使炎癥反應(yīng)及組織損傷[6]。而CD57-CD56dimNK細胞的數(shù)量可以在一定程度上反映PSC患者肝臟中此類細胞的情況，有助于進一步揭示PSC的發(fā)病機制。

自身免疫性疾病具有多因素發(fā)病機制，涉及遺傳和環(huán)境因素。盡管一些自身免疫性疾病具有共同的致病機制，但其發(fā)病的確切機制仍有待闡明。