許鳳，肖浩，張虹婷，石楚琪，賈巧茹，張莉，孟娟

臨床中增強(qiáng)CT檢查、尿路造影、血管造影使用的造影劑為碘造影劑(iodinated contrast media，ICM)，通過造影可顯示病變組織與正常組織之間造影劑攝取的差異，從而判斷病灶的性質(zhì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球每年ICM用量超7 500萬支[1]。增強(qiáng)核磁共振檢查(MRI)使用的造影劑為釓造影劑(gadolinium-based contrast agent，GBCA)，GBCA在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用不僅可以提高診斷的準(zhǔn)確性，還可以提供功能相關(guān)的信息，全球每年GBCA用量約5千萬支[2]。造影劑具有化學(xué)惰性，大多數(shù)情況下使用是安全的，但由于其臨床應(yīng)用廣泛，所以仍存在引發(fā)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。造影劑相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在口服、灌注給藥、血管內(nèi)給藥后，但絕大多數(shù)發(fā)生在血管內(nèi)給藥后。速發(fā)型不良反應(yīng)通常發(fā)生在給藥后數(shù)分鐘至1 h內(nèi)，約70%的速發(fā)型反應(yīng)在給藥5 min內(nèi)即出現(xiàn)[3]。根據(jù)反應(yīng)的性質(zhì)可分為速發(fā)型超敏反應(yīng)(immediate hypersensitivity reaction，IHR)和生理性反應(yīng)(physiologic reactions)。IHR也稱過敏樣反應(yīng)(allergic-like reactions)，生理性反應(yīng)也稱毒性反應(yīng)、化學(xué)毒性反應(yīng)，生理性反應(yīng)較IHR常見。遲發(fā)型超敏反應(yīng)(non-immediate hypersensitivity reactions，NIHR)通常發(fā)生在給藥1 h以后。

1 造影劑超敏反應(yīng)流行病學(xué)

不同研究中造影劑誘發(fā)超敏反應(yīng)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)差異較大，考慮有以下原因：(1)對(duì)IHR及NIHR定義不完全一致；(2)區(qū)分IHR與生理性反應(yīng)困難；(3)發(fā)生率低，需要極大樣本才能得到準(zhǔn)確的發(fā)病率數(shù)據(jù)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，離子型和非離子型ICM引發(fā)IHR發(fā)生率分別為3.8%～11.7%[4]和0.7%～3.1%[5- 7]，其中98%以上為輕度反應(yīng)，嚴(yán)重或危及生命的IHR發(fā)生率為0.02%～0.04%[5，8]，總體死亡率小于1/17萬[9]。ICM引發(fā)NIHR發(fā)生率在0.5%～23%之間[10]。

GBCA相關(guān)IHR發(fā)生率為0.004%～0.7%[11]，其中96%以上為輕度且呈自限性[12- 13]，嚴(yán)重超敏反應(yīng)的發(fā)生率約為5.2‰[13]。GBCA極少出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但也有報(bào)道[14]，據(jù)美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)估計(jì)，GBCA致死率為0.08‰[15]。

既往有使用造影劑后出現(xiàn)IHR的患者，在進(jìn)一步診療過程中若確實(shí)需使用造影劑，則需主診醫(yī)師、放射科醫(yī)師、變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)師共同協(xié)作，為患者尋找安全性高的替代用藥方案，規(guī)避潛在風(fēng)險(xiǎn)。本文總結(jié)了造影劑相關(guān)超敏反應(yīng)的評(píng)估、診斷和預(yù)防等，以期提高臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)造影劑相關(guān)超敏反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和診療水平。

2 碘造影劑特性和分類

目前臨床增強(qiáng)CT檢查所使用的靜脈造影劑均為ICM，即三碘苯環(huán)的可溶性衍生物，根據(jù)ICM在溶液中是否電離出離子分為離子型和非離子型造影劑；根據(jù)分子結(jié)構(gòu)不同可分為單體型和二聚體型造影劑；按照其滲透壓的不同分為低滲(low-osmolality contrast media，LOCM)、等滲(iso-osmolality contrast media，IOCM)和高滲造影劑(high-osmolality contrast media，HOCM)[16]。HOCM為離子型單體，其滲透壓高達(dá)血漿的5～7倍，誘發(fā)不良反應(yīng)的幾率較IOCM、LOCM明顯增高，所以自1995年IOCM和LOCM投入臨床使用以來，HOCM已不再使用。IOCM滲透壓與血漿相等，LOCM滲透壓約為血漿的2倍(故也稱次高滲ICM)。非離子型ICM比離子型ICM副作用更小，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。美國(guó)放射學(xué)會(huì)手冊(cè)(Manual of the American College of Radiology)的附錄A中可以查閱到目前市面上所有的ICM目錄及分子特性[17]。以下列出國(guó)內(nèi)常見的ICM名稱及特性(表1)。

表1 我國(guó)常用碘造影劑名稱及特性Table 1 Name and characteristics of iodinated contrast media commonly used in China

3 碘造影劑相關(guān)速發(fā)型不良反應(yīng)

3.1 速發(fā)型超敏反應(yīng)

HOCM引發(fā)速發(fā)型不良反應(yīng)的概率較高，通常認(rèn)為這種不良反應(yīng)與HOCM的毒性反應(yīng)有關(guān)，并非過敏反應(yīng)。ICM相關(guān)超敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，既往認(rèn)為是非免疫機(jī)制介導(dǎo)，可能與ICM濃度或分子結(jié)構(gòu)等引起的直接膜效應(yīng)，導(dǎo)致肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒釋放組胺和炎癥介質(zhì)、補(bǔ)體系統(tǒng)激活、緩激肽形成有關(guān)[3，18]。但隨著IOCM與LOCM臨床使用增多，研究發(fā)現(xiàn)其引發(fā)的IHR部分可能為IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)[19]，此外，Mita等[20]發(fā)現(xiàn)碘克沙酸血清特異性IgE的存在進(jìn)一步支持上述觀點(diǎn)。一項(xiàng)meta分析總結(jié)了21項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)既往發(fā)生ICM誘發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者中，52%皮試陽性[5]。Kim等[21]對(duì)51例既往出現(xiàn)過ICM誘發(fā)嚴(yán)重IHR的患者進(jìn)行規(guī)范皮試，其中65%皮試陽性，而這一比例在嚴(yán)重IHR且伴低血壓的患者中上升至81.8%。上述研究提示嚴(yán)重IHR為IgE介導(dǎo)過敏反應(yīng)的可能性更高。歐洲一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，既往發(fā)生碘造影劑IHR且皮試為陽性的患者中，30%患者為首次使用ICM[22]，這表明許多患者在首次接觸ICM之前就已致敏，該情況類似于肌松劑的致敏過程，目前認(rèn)為可能的機(jī)制為患者前期接觸的某些分子結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)導(dǎo)致了致敏，具體的致敏途徑尚不清楚。

3.1.1 速發(fā)型超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)：速發(fā)型超敏反應(yīng)通常在暴露于造影劑后數(shù)分鐘至1 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，可出現(xiàn)全身多系統(tǒng)表現(xiàn)。70%的IHR表現(xiàn)為給藥5 min內(nèi)皮膚風(fēng)團(tuán)、瘙癢、血管性水腫，除此之外，也可表現(xiàn)為噴嚏、流涕、眼紅、眼癢等，中重度反應(yīng)可出現(xiàn)聲嘶、喘息、呼吸困難、咳嗽、胸悶，甚至出現(xiàn)血壓降低、血氧飽和度下降、過敏性休克等，大約96%的嚴(yán)重IHR發(fā)生在給藥20 min內(nèi)[23]。

Brown等[24]將嚴(yán)重過敏反應(yīng)的程度分為三種程度，輕度：僅出現(xiàn)皮膚和皮下組織癥狀，中度：呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸道癥狀；重度：缺氧、休克以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀。

3.1.2 皮試在速發(fā)型超敏反應(yīng)的診斷價(jià)值：皮試的有效性既往存在爭(zhēng)議，2010年美國(guó)放射學(xué)會(huì)(American College of Radiology)及美國(guó)藥物過敏實(shí)踐指南(American Drug Allergy Practice Parameter)不推薦皮試用于造影劑過敏的評(píng)估[25]，但2018年歐洲藥物過敏意見書(European Position Paper on Drug Allergy)及美國(guó)過敏與臨床免疫學(xué)會(huì)(American Academy of Allergy and Clinical Immunology，AAACI)推薦皮膚試驗(yàn)用于造影劑超敏反應(yīng)診斷[4，26- 27]，國(guó)際藥物過敏專家小組討論后認(rèn)為，皮試可區(qū)分過敏及非過敏機(jī)制超敏反應(yīng)，并且皮試為陰性結(jié)果的候選造影劑可作為安全替代用藥[4，23]。

當(dāng)患者需再次使用ICM時(shí)，如既往出現(xiàn)的癥狀為較單一的輕度癥狀(如注射部位灼熱感、紅斑、惡心、肌痛/關(guān)節(jié)痛、感覺異常、頭痛、頭暈等)，建議使用ICM前給予預(yù)防用藥(糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物)或者直接更換另一種IOCM或LOCM，可不進(jìn)行診斷試驗(yàn)。更換ICM后再發(fā)IHR的幾率下降67.1%[28]。而既往反應(yīng)嚴(yán)重者(如風(fēng)團(tuán)、血管性水腫、支氣管痙攣、嚴(yán)重過敏反應(yīng)等)，由于再次發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增高，預(yù)防給藥不能完全規(guī)避上述風(fēng)險(xiǎn)，且重癥超敏反應(yīng)患者為IgE介導(dǎo)過敏反應(yīng)的可能性相對(duì)較高，可疑ICM皮試陽性率增高，而皮試陰性的候選ICM可作為安全替代[4，23]。因此造影劑皮試的適應(yīng)征為：(1)近期使用造影劑后發(fā)生嚴(yán)重速發(fā)型反應(yīng)，且今后有再次應(yīng)用造影劑需求的患者；(2)經(jīng)預(yù)防用藥后仍然發(fā)生突破性反應(yīng)的患者。對(duì)于未使用過造影劑的人群，皮試不能作為造影劑過敏的常規(guī)篩查方法[27，29]。

3.1.3 碘造影劑皮膚試驗(yàn)：歐洲過敏及臨床免疫學(xué)會(huì)藥物過敏工作組(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，European Network on Drug Allergy，EAACI，ENDA)的一項(xiàng)多中心研究顯示，在不良反應(yīng)發(fā)生后2～6月期間進(jìn)行規(guī)范皮試，IHR和NIHR的皮試陽性率分別為50%和47%，超過這個(gè)時(shí)間窗口，皮試陽性率分別下降至18%和22%[4，22]。皮試的試劑種類應(yīng)同時(shí)包括病史中誘發(fā)不良反應(yīng)的可疑造影劑和其他可替代的候選造影劑，由于每個(gè)影像中心可供選擇的造影劑種類有限，所以需與影像科醫(yī)生溝通后以確認(rèn)可供使用的替代造影劑。試驗(yàn)前應(yīng)充分采集病史，簽署知情同意書。

皮試分為兩步：皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)和皮內(nèi)試驗(yàn)(intradermal test，IDT)。IDT靈敏度較SPT高[19，22]，但對(duì)于既往發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)患者，首先進(jìn)行SPT有助于提高診斷流程的安全性，可檢測(cè)出罕見的高度敏感的患者。ENDA/EAACI推薦使用ICM原液進(jìn)行SPT[7]，其碘濃度為300～320 mg/mL。SPT在前臂曲側(cè)正常的皮膚進(jìn)行，需設(shè)立陰性(變應(yīng)原溶媒或生理鹽水)、陽性對(duì)照(10 mg/mL組胺)，20 min后判讀結(jié)果：若風(fēng)團(tuán)直徑較陰性對(duì)照≥3 mm判定為陽性[30]。

若SPT陰性，需進(jìn)一步行IDT。IDT濃度尚未完全統(tǒng)一，目前大多數(shù)研究使用1∶10稀釋的濃度進(jìn)行，這也是ENDA/EAACI推薦的濃度[26]，該濃度碘含量為30～32 mg/mL。IDT操作方法：將 0.02～0.03 mL造影劑稀釋液注入前臂曲側(cè)皮內(nèi)，形成直徑不大于3 mm的皮丘，20 min 后判讀結(jié)果。若皮丘直徑較之前擴(kuò)大3 mm及以上為陽性反應(yīng)，伴有紅斑和癢感更支持陽性反應(yīng)[30]。

ICM規(guī)范皮試的特異度大于95%[22，31]，陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value，NPV)在不同研究中報(bào)道為91%～100%[18，19，32- 34]，尚無陽性預(yù)測(cè)值的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。Schrijvers等[33]總結(jié)了423例既往使用ICM后發(fā)生IHR患者臨床數(shù)據(jù)，其中172例使用皮試陰性的ICM后，94.2%患者可耐受，而再次出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者大多數(shù)臨床癥狀較前減輕。值得注意的是，由于ICM引發(fā)的超敏反應(yīng)并非均為IgE介導(dǎo)，皮試陰性者并不能完全除外超敏反應(yīng)的可能性，所以，對(duì)于既往出現(xiàn)ICM嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者，更換另一種皮試陰性的ICM，必要時(shí)造影前給與預(yù)防用藥是更安全的選擇。

3.1.4 碘造影劑激發(fā)試驗(yàn)：造影劑激發(fā)試驗(yàn)(drug provocation test，DPT)臨床中很少使用，由于ICM皮試的NPV較高，且靜脈注射ICM有引起急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)于皮試陰性者，有研究認(rèn)為進(jìn)一步行DPT對(duì)大多數(shù)患者獲益不大。僅在權(quán)衡利弊后的少數(shù)情況下，如患者既往使用ICM后發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，需確認(rèn)皮試陰性的擬替代ICM的安全性，需在經(jīng)驗(yàn)豐富的變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生嚴(yán)密觀察且具備充分的搶救條件下進(jìn)行。但國(guó)外也有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)常規(guī)對(duì)皮試陰性的ICM進(jìn)行DPT以確診或排除過敏[35]。

進(jìn)行DPT前，需綜合評(píng)估患者全身狀況，檢測(cè)患者的腎功能指標(biāo)，包括肌酐、腎小球?yàn)V過率(eGFR)，因靜脈注射ICM可能影響腎功能，引起二甲雙胍蓄積和乳酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增高，故試驗(yàn)前24 h需停用二甲雙胍類藥物。以下情況不宜進(jìn)行DPT：(1)腎功能不全；(2)正在使用腎毒性藥物；(3)7天內(nèi)進(jìn)行過增強(qiáng)CT檢查或計(jì)劃7天內(nèi)有使用ICM需求者；(4)放射性碘治療或甲亢患者；(5)孕婦、哺乳期患者。

DPT總劑量標(biāo)準(zhǔn)未完全統(tǒng)一，目前EAACI推薦2種經(jīng)驗(yàn)性靜脈注射給藥方案[6]：(1)先后給與5、15、30、50 mL，總劑量100 mL，間隔時(shí)間45 min。(2)先后給與0.05、0.5、1.0、5.0、7.5、10、25 mL，總劑量49.05 mL，間隔時(shí)間30 min。若患者前期的不良反應(yīng)僅為主觀癥狀，需在激發(fā)時(shí)設(shè)置安慰劑(生理鹽水)對(duì)照，試驗(yàn)過程中誘發(fā)出與先前不良反應(yīng)相同的臨床癥狀或客觀體征判定為陽性。

3.1.5 體外試驗(yàn)：體外試驗(yàn)(vitro test)包括組胺釋放試驗(yàn)、類胰蛋白酶測(cè)定(tryptase determination)和嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)(basophil activation test，BAT)。IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化，釋放組胺進(jìn)入血清，數(shù)分鐘后即可在血清中測(cè)量出，但組胺在體內(nèi)降解快，半衰期僅15～20 min，且對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備及實(shí)驗(yàn)室條件具有較高要求，所以臨床應(yīng)用受到限制。

類胰蛋白酶由肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞釋放入血清，通過檢測(cè)IHR發(fā)生后的血清類胰蛋白酶水平(4 h以內(nèi))及基線值(癥狀完全緩解后至少24 h)，可有助于判斷是否為嚴(yán)重過敏反應(yīng)，正常血清總類胰蛋白酶水平為1～11.4 ng/mL，當(dāng)IHR發(fā)生后4 h內(nèi)血清類胰蛋白酶水平達(dá)到1.2倍基線值+2 ng/mL時(shí)，判定為陽性[36]。血清類胰蛋白酶升高通常為一過性，在不良反應(yīng)達(dá)峰值后15 min至3 h之間采集的血液樣本檢測(cè)數(shù)據(jù)靈敏度最高。需要注意的是，并非所有過敏反應(yīng)都會(huì)導(dǎo)致類胰蛋白酶升高，故類胰蛋白酶水平正常并不能排除全身性過敏反應(yīng)。

BAT是藥物過敏反應(yīng)的輔助診斷方法，國(guó)外有三項(xiàng)樣本量較小的研究中提出ICM過敏反應(yīng)BAT檢測(cè)靈敏度為46%～63%，特異度為88%～100%[19，32，37]。對(duì)于重度反應(yīng)的患者，BAT可作為其他診斷方法的補(bǔ)充，其結(jié)果與皮膚試驗(yàn)及DPT具有一定相關(guān)性[6]。

3.2 生理性反應(yīng)

ICM的速發(fā)型不良反應(yīng)中，生理性反應(yīng)較超敏反應(yīng)更為常見，生理性反應(yīng)呈劑量和濃度依賴性，與造影劑的直接化學(xué)毒性、滲透毒性等有關(guān)。生理性反應(yīng)的癥狀包括一過性發(fā)熱、皮膚潮紅、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、胸痛、心律失常、癲癇發(fā)作、血管迷走神經(jīng)反應(yīng)等。與過敏反應(yīng)不同，通過減少ICM使用劑量、降低注射速度、預(yù)防性給予糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物，可減少甚至完全避免生理性反應(yīng)發(fā)生[38]。

4 碘造影劑相關(guān)遲發(fā)型超敏反應(yīng)

ICM誘發(fā)的NIHR為T細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)，患者病變皮膚活檢通常顯示血管周圍有單核細(xì)胞、CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。NIHR最常見癥狀為使用ICM后1小時(shí)至數(shù)天后出現(xiàn)注射部位的紅斑、腫脹、疼痛、瘙癢、斑丘疹，也有嚴(yán)重者出現(xiàn)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symp toms，DRESS)、史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)，甚至中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)[39]。非離子二聚體ICM較非離子單體ICM更易誘發(fā)NIHR，約50%以上的斑丘疹型藥疹(maculopapular exanthema，MPE)是由非離子二聚體ICM碘克沙醇誘發(fā)[40]。對(duì)于懷疑ICM誘發(fā)的NIHR，建議行皮膚試驗(yàn)以明確診斷，同時(shí)尋找安全可替代ICM。

4.1 碘造影劑NIHR的診斷

4.1.1 皮膚試驗(yàn)：皮膚試驗(yàn)包括斑貼試驗(yàn)(patch test，PT)及延遲判讀IDT(delayed reading intradermal test)。PT在上背部正常的皮膚上進(jìn)行，推薦濃度為原液，分別在48 h后及72～120 h后判讀結(jié)果。陽性結(jié)果可表現(xiàn)為接觸部位皮膚出現(xiàn)丘疹、紅斑、水泡、大皰等。延遲結(jié)果判讀IDT在上背部或上臂正常皮膚上進(jìn)行，推薦使用1∶10稀釋的濃度進(jìn)行皮內(nèi)注射，該濃度下皮膚非特異性刺激小，分別在20 min、48 h及72 h后對(duì)皮膚紅斑、硬結(jié)、水皰和瘙癢等表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。有學(xué)者建議，若結(jié)果為陰性，可進(jìn)一步使用ICM原液進(jìn)行延遲判讀IDT以增加檢測(cè)靈敏度[41]。延遲判讀IDT靈敏度高于PT[42]。值得注意的是，對(duì)于使用ICM后出現(xiàn)嚴(yán)重NIHR，如SJS/TEN，可直接禁用ICM，皮試意義不大[43]。

歐洲一項(xiàng)多中心研究對(duì)98例懷疑ICM誘發(fā)的NIHR患者進(jìn)行了皮膚試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在NIHR發(fā)生后1～6月期間進(jìn)行皮膚試驗(yàn)陽性率為48%，超過6個(gè)月以后皮膚試驗(yàn)陽性率降低[22]。Torres等[41]對(duì)161例既往ICM引發(fā)NIHR的受試者分別進(jìn)行PT、延遲判讀IDT及激發(fā)試驗(yàn)，78例最終經(jīng)激發(fā)試驗(yàn)確診ICM過敏的患者中僅34例皮試陽性，該研究認(rèn)為皮試靈敏度較差。Schrijvers等[33]對(duì)118例ICM引發(fā)NIHR患者進(jìn)行皮試，其NPV為86.1%，相較于IHR，其NPV更低。

4.1.2 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)：淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(lymphocyte transformation test，LTT)是診斷T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型藥物過敏反應(yīng)的輔助檢測(cè)方法，可檢測(cè)循環(huán)中的抗原特異性記憶T細(xì)胞，既往研究認(rèn)為ICM誘發(fā)的NIHR患者體內(nèi)T細(xì)胞可特異性識(shí)別ICM[44]，但不同研究中LTT的靈敏度差異較大，NPV尚不明確，故LTT臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

5 碘造影劑的交叉反應(yīng)

不同ICM之間可發(fā)生交叉反應(yīng)，一項(xiàng)meta分析納入726例既往發(fā)生碘造影劑IHR患者[5]，39% IHR受試者對(duì)兩種或多種ICM皮試陽性，這一比例在NIHR患者中為68%，交叉反應(yīng)在NIHR中的發(fā)生率較IHR中更高。Doa等[35]對(duì)321例既往使用ICM后發(fā)生IHR或NIHR的受試者進(jìn)行皮試及激發(fā)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)所有確診ICM過敏患者中，35.6%患者對(duì)2種及以上ICM過敏。交叉反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與ICM分子結(jié)構(gòu)相關(guān)。Lerondeau等[45]對(duì)97例ICM誘發(fā)過敏反應(yīng)患者進(jìn)行研究后提出ICM可分為3個(gè)亞類，亞類內(nèi)部交叉反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更高，但后續(xù)研究結(jié)果與該研究結(jié)果不完全吻合。所以，目前選擇可替代的造影劑時(shí)，可根據(jù)醫(yī)療單位可提供的造影劑種類范圍進(jìn)行選擇。

值得注意的是，雖然ICM是碘與苯環(huán)結(jié)合的衍生物，但是碘分子并不具有免疫原性。碘可存在于天然含碘食物(如魚貝類、海產(chǎn)品、飲用水、牛奶)或加碘食物(如碘鹽)中，人體從食物中獲取碘，以碘離子形式被小腸吸收，循環(huán)中的碘被甲狀腺攝取，用于合成甲狀腺素及合成途徑中的中間代謝產(chǎn)物，并儲(chǔ)存于甲狀腺中。同時(shí)，碘也存在于許多藥用化合物中，例如消毒劑聚維碘、碘酊、胺碘酮等，對(duì)這些藥品過敏的患者是對(duì)聚合化合物分子的反應(yīng)，而不是對(duì)分子中碘元素過敏[46]。此外，進(jìn)食海產(chǎn)品過敏的患者也與ICM過敏無相關(guān)性，海產(chǎn)品中真正的變應(yīng)原致敏蛋白組分為其中的蛋白質(zhì)，而非其含有的碘元素。既往海產(chǎn)品過敏史的患者與其他類型過敏癥患者相比，患者使用ICM發(fā)生不良反應(yīng)的幾率并未增加[47]，并非使用ICM的禁忌證。

6 釓造影劑

釓(Gd)是一種順磁性很強(qiáng)的金屬離子，MRI檢查中使用的GBCA是一種順磁性大環(huán)或線性含釓螯合物[8]，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，GBCA可分為線狀離子型、線狀非離子型、大環(huán)狀離子型、大環(huán)狀非離子型四個(gè)大類。美國(guó)放射學(xué)會(huì)手冊(cè)附錄A中可以查閱目前市面上的GBCA及其分子特性，目前英國(guó)批準(zhǔn)了8 種含釓造影劑可用于臨床(表2)。國(guó)內(nèi)最常用的包括釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)，釓特酸葡胺(Gd-DOTA)，釓雙胺(Gd-DTPA-BMA)等。

表2 常用釓造影劑名稱及特性Table 2 Name and characteristics of GBCA commonly used

GBCA誘發(fā)過敏反應(yīng)的報(bào)道并不少見[13，48- 49]，但與ICM相比，其發(fā)生率更低，且嚴(yán)重過敏反應(yīng)極為罕見。與ICM相同，GBCA誘發(fā)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)也可發(fā)生在首次用藥時(shí)[49]。GBCA誘發(fā)的IHR與前述ICM誘發(fā)IHR癥狀相似，此處不做贅述。2017年一項(xiàng)meta分析[13]統(tǒng)計(jì)了716 978次GBCA應(yīng)用，其中80%以上的IHR為輕度反應(yīng)且呈自限性，13%為中度、6%為重度反應(yīng)。該研究中，線性非離子型GBCA釓雙胺誘發(fā)不良反應(yīng)幾率最低，但離子型GBCA與非離子型GBCA誘發(fā)不良反應(yīng)的幾率無明顯差異。

GBCA誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者血清中類胰蛋白酶升高[50]及BAT陽性[51]證明GBCA誘發(fā)IHR的過程涉及肥大細(xì)胞激活，少數(shù)IHR患者對(duì)GBCA皮試呈陽性[52]，由此可見IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是患者發(fā)生IHR的可能機(jī)制之一，但皮試陽性更常見于嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者。大部分GBCA誘發(fā)IHR并非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，所以，皮試在GBCA過敏反應(yīng)中的診斷價(jià)值尚有爭(zhēng)議，目前認(rèn)為皮試有助于確認(rèn)機(jī)制是否為過敏反應(yīng)及尋找替代GBCA。

GBCA皮試的臨床研究比ICM少，皮試標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，已發(fā)表的研究中SPT均使用未稀釋原液進(jìn)行，若皮試陰性，大部分學(xué)者使用1∶1 000、1∶100、1∶10三個(gè)濃度梯度依次進(jìn)行IDT[49，52- 54]。使用原液進(jìn)行IDT可引發(fā)皮膚非特異性刺激反應(yīng)。

目前尚無可靠的GBCA皮試靈敏度、特異度和NPV的大樣本數(shù)據(jù)。法國(guó)一項(xiàng)為期5年的多中心研究對(duì)36例GBCA誘發(fā)IHR患者進(jìn)行皮試，其中27.8%患者呈陽性反應(yīng)[42]。Chiriac等[52]對(duì)27例既往使用GBCA后誘發(fā)IHR患者進(jìn)行皮試，其中11例可疑GBCA皮試陽性，這些患者再次使用皮試陰性的替代GBCA，均可耐受。Kolenda等[53]對(duì)33例既往使用GBCA后誘發(fā)IHR患者進(jìn)行規(guī)范皮試，19例GBCA皮試陽性的受試者中，11例使用皮試陰性的可替代GBCA后證實(shí)可耐受，作者認(rèn)為GBCA皮試陰性預(yù)測(cè)值較高。同時(shí)，該研究中19例皮試陽性的患者有13例BAT陽性，14例皮試陰性的患者中有13例BAT陰性，BAT特異度為93%，靈敏度為69%。由此可見，BAT對(duì)GBCA過敏診斷具有一定診斷價(jià)值及應(yīng)用前景，但仍需更大樣本研究驗(yàn)證。GBCA極少誘發(fā)NIHR，僅見數(shù)例報(bào)道，包括MPE[55]、發(fā)疹性膿皰病(exanthematous pustulosis，AGPE)等[56]。目前尚無關(guān)于GBCA激發(fā)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

GBCA交叉反應(yīng)的機(jī)制尚未完全明確，目前研究認(rèn)為，大環(huán)和線性GBCA之間無交叉反應(yīng)[49]，懷疑GBCA誘發(fā)IHR時(shí)，可選擇分子結(jié)構(gòu)不同的其它GBCA作為替代。但此觀點(diǎn)缺乏足夠的證據(jù)支持。

7 預(yù)防給藥原則

對(duì)于既往使用造影劑有不良反應(yīng)病史且再次發(fā)生IHR風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可在再次檢查前預(yù)防性用藥，可減少再次暴露后發(fā)生IHR的概率、減輕癥狀嚴(yán)重程度[57]。但歐洲放射科醫(yī)師認(rèn)為這種方式的有效性仍存在爭(zhēng)議，給藥后仍可能發(fā)生“突破性反應(yīng)”[4]。

預(yù)防給藥包括糖皮質(zhì)激素以及H1抗組胺藥物，具體給藥方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)文獻(xiàn)推薦有以下幾種方案：(1)檢查前13、7、1 h分別口服潑尼松50 mg或靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，且檢查前1 h靜注、肌注或口服抗組胺藥物(如苯海拉明50 mg)；(2)造影劑注射前12、2 h分別口服甲潑尼龍32 mg，檢查前1 h使用一種抗組胺藥；(3)若是緊急情況下使用造影劑，可在檢查前1 h靜脈應(yīng)用苯海拉明及200 mg氫化可的松[16，54]。

造影劑引發(fā)的不良反應(yīng)包括超敏反應(yīng)備受關(guān)注，雖然嚴(yán)重過敏反應(yīng)罕見，然而一旦發(fā)生，可對(duì)患者造成重大傷害，臨床醫(yī)師需對(duì)此類不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)，熟悉診斷及處理流程(圖1)，以期更合理、規(guī)范處理造影劑相關(guān)不良反應(yīng)特別是超敏反應(yīng)。

圖1 造影劑相關(guān)不良反應(yīng)處理流程圖Fig 1 processing flow chart of adverse reactions to radiographic contrast mediaIHR：速發(fā)型超敏反應(yīng)；NIHR：遲發(fā)型超敏反應(yīng)；SPT：皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)；IDT：皮內(nèi)試驗(yàn)