徐浩杰，王璐，吳楊，周佳鑫，趙麗丹

選擇性IgA缺乏癥(selective IgA deficiency，SIgAD) 是原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency，PID)中較為常見的一種類型，特征為4歲以上個體血清中IgA缺乏，而其他血清免疫球蛋白(IgG、IgM)水平正常，且能排除其他導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥的疾病[1]。兒童和成人均可發(fā)病，其在白種人發(fā)病率約為1/700，中國人和日本人發(fā)病率約為1∶18 000[2- 3]。SIgAD臨床表現(xiàn)多樣，無明顯癥狀，部分患者則表現(xiàn)為反復(fù)感染及過敏、自身免疫現(xiàn)象(autoimmune phenomena，AP)和腫瘤。約1/4患者可并發(fā)AP，發(fā)生率僅次于感染[4]。SIgAD本身無特殊治療手段，其預(yù)后主要與并發(fā)癥有關(guān)。本文回顧1999年10月至2019年10月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院收治的SIgAD患者并對其并發(fā)AP的臨床特征進(jìn)行總結(jié)，以期提高對此類患者的臨床認(rèn)知。

1 資料與方法

1.1 研究人群

本研究回顧性分析1999年10月至2019年10月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院收治的SIgAD患者33例，所有患者均符合SIgAD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，5]：血清IgA水平<0.07 g/L，其他血清免疫球蛋白(IgG、IgM)水平正常，同時排除藥物、骨髓抑制等其他繼發(fā)原因所致的低丙種球蛋白血癥。AP定義為由自身免疫應(yīng)答導(dǎo)致的組織器官損傷和功能障礙的一系列臨床表現(xiàn)。本文所涉及AP均經(jīng)相關(guān)?？漆t(yī)師確認(rèn)。

回顧病歷記錄，收集患者人口學(xué)特征、臨床資料、一般實(shí)驗(yàn)室檢查、免疫學(xué)檢查和治療信息，并隨訪患者臨床結(jié)局。根據(jù)患者是否曾有過AP，將其分為并發(fā)AP組(SIgAD-AP)與不并發(fā)AP組(SIgAD-nAP)，對兩組患者的臨床特征進(jìn)行對比。本研究經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會審批通過(審批號：S-K1751)。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。對連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者采用中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征

33例SIgAD患者，出現(xiàn)SIgAD相關(guān)癥狀時的年齡為19.0(10.0，39.0)歲，確診SIgAD的年齡為23.0(11.0，39.0)歲；其中男性患者20例，占比60.6%。

SIgAD-AP組14例(42.4%)，其中男性6例(42.9%)，男∶女比例3∶4。SIgAD-AP組患者診斷SIgAD的中位年齡為22.5(8.3，34.5)歲，診斷AP中位年齡為16.5(8.3，29.5)歲，從出現(xiàn)癥狀到確診AP的中位時間為0.4年，7例SIgAD-AP患者診斷AP時間早于SIgAD。SIgAD-nAP組19例(57.6%)，其中男性患者14例(73.7%)，診斷SIgAD的中位年齡為23.0(15.0，50.0)歲。兩組患者的性別(P=0.152)和年齡(P=0.392)無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

2.2 SIgAD-AP組的自身免疫現(xiàn)象

在14例SIgAD-AP患者中，其自身免疫現(xiàn)象包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)4例(28.6%)，幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)2例(14.3%)，白癜風(fēng)2例(14.3%)，成人Still病、干燥綜合征、川崎病、1型糖尿病、多發(fā)性肌炎、未分化結(jié)締組織病、免疫性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)、系統(tǒng)性血管炎等各1例(7.1%)。其中2例患者并發(fā)出現(xiàn)2種AP，分別為多發(fā)性肌炎并發(fā)白癜風(fēng)、未分化結(jié)締組織病并發(fā)ITP。1例血管炎患者因同時并發(fā)肺癌，不除外肺癌繼發(fā)血管炎可能。

共有8例(24.2%)患者檢出抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)陽性，3例患者檢出抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體陽性。8例ANA陽性者中7例(21.2%)確診存在AP，包括4例SLE，1例JIA，1例干燥綜合征，1例未分化結(jié)締組織病并發(fā)ITP。其中1例SLE患者同時有抗SSA，抗SSB抗體和p-ANCA陽性，其余患者無其他自身抗體陽性。

2.3 SIgAD患者的并發(fā)癥

2.3.1 感染：在33例SIgAD患者中，17例(51.5%)患者報告存在感染表現(xiàn)，其中呼吸道感染患者13例(39.4%)，消化道感染患者6例(18.2%)，2例(6.1%)患者同時存在上述兩個部位感染。14例SIgAD-AP組中9例(64.3%)患者存在感染，這9例患者均存在呼吸道感染，1例同時并發(fā)消化道感染。在19例SIgAD-nAP組患者中，8例(42.1%)報告存在感染，其中呼吸道感染4例(21.1%)，消化道感染5例，1例同時存在上述兩個部位感染(表1)。

4例(12.1%)患者報告存在結(jié)核感染，其中3例(9.1%)發(fā)生于SIgAD-nAP組患者，分別為肺結(jié)核1例、腸結(jié)核1例，多發(fā)部位結(jié)核(胃、腸、肝結(jié)核)1例。SIgAD-AP組1例患者存在結(jié)核感染，為肺結(jié)核。10例(30.3%)患者存在病毒感染，其中SIgAD-nAP組、SIgAD-AP組患者各5例(26.3%vs.35.7%)，SIgAD-AP組5例患者感染病毒類型為：EB病毒3例，流感病毒1例，風(fēng)疹病毒并發(fā)單純皰疹病毒1例；SIgAD-nAP組5例患者感染病毒類型為：巨細(xì)胞病毒3例，乙肝病毒1例，EB病毒1例。存在真菌感染患者3例(9.1%)，其中兩例(6.1%)發(fā)生于SIgAD-AP組，為白色念珠菌感染；1例(3.0%)發(fā)生于SIgAD-nAP組，為酵母菌感染(表1)。存在寄生蟲感染患者兩例(6.1%)，均在SIgAD-nAP組，均系藍(lán)氏賈第鞭毛蟲感染。

2.3.2 腫瘤：SIgAD患者腫瘤發(fā)病率為12.1%(4/33)，SIgAD-AP組中有1例患者發(fā)生腫瘤為肺癌。SIgAD-nAP組患者有3例發(fā)生腫瘤，分別為非霍奇金淋巴瘤(外周T細(xì)胞淋巴瘤)，胃癌(中-低分化腺癌)，系統(tǒng)性淀粉樣變并發(fā)Castleman病(多中心，混合型)。

2.3.3 過敏：明確報告存在過敏患者為2例(6.1%)，均出現(xiàn)在SIgAD-nAP組。1例為過敏性休克，1例為過敏性鼻炎。

2.4 疾病轉(zhuǎn)歸

對所有患者進(jìn)行電話隨訪，平均隨訪時間為116.0(54.0，159.0)個月。SIgAD-nAP患者中2例(10.5%)失訪，2例(10.5%)死亡。2例死亡患者均患有惡性腫瘤，1例為T 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，1例為系統(tǒng)性淀粉樣變，前者死因?yàn)檫^敏性休克，后者死因?yàn)槿矶嗯K器衰竭。1例患者后續(xù)進(jìn)展至普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)。SIgAD-AP組患者1例(7.1%)死亡，為肺癌并發(fā)血管炎，死因?yàn)楹粑h(huán)衰竭，余患者截止隨訪病情穩(wěn)定(表1)。

表1 并發(fā)自身免疫現(xiàn)象與不并發(fā)自身免疫現(xiàn)象SIgAD患者臨床特征和轉(zhuǎn)歸比較Table 1 Comparison of clinical characteristics and outcomes of SIgAD-AP Group and SIgAD-nAP Group

3 討論

SIgAD是常見的原發(fā)性免疫缺陷病。歐洲2004年至2011年關(guān)于原發(fā)性免疫缺陷病患者數(shù)據(jù)庫報告稱，CVID 是該庫中最常見的免疫缺陷類型，占21%，而選擇性 IgA 缺陷占10.4%。性別方面，雖然男性IgA水平通常較女性更高，但男性SIgAD患病率高于女性[6]，本隊(duì)列中，男性SIgAD患病率為60.6%(20/33)，與既往研究一致。SIgAD-AP組患者女性比例較SIgAD-nAP組為高(57.1%vs.26.3%，P=0.152)，提示女性SIgAD患者可能更容易出現(xiàn)AP，這與一般人群中女性更易患自身免疫性疾病相一致。

SIgAD病理機(jī)制未明，可能包括B細(xì)胞成熟的固有缺陷、輔助性T細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞因子通路異常等[7]。患者外周血成熟B細(xì)胞數(shù)量并不減低，但淋巴組織中特別是扁桃體和胃腸道黏膜下淋巴細(xì)胞中分泌IgA的成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞缺乏，提示成熟B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化成熟過程存在缺陷[8-9]。IgA是黏膜免疫的重要組分，通過與細(xì)菌、病毒等結(jié)合防止其附著侵襲黏膜屏障以發(fā)揮抗炎作用[10]。此類抗原的及時清除，有利于減少AP的發(fā)生。病原體及其抗原組分穿過黏膜屏障，可能引起炎癥反應(yīng)和自身免疫應(yīng)答，如A組鏈球菌對心肌肌球蛋白的分子模擬引起心肌炎和風(fēng)濕性瓣膜病變，肺炎克雷伯菌對人類白細(xì)胞抗原-B27的分子模擬參與脊柱關(guān)節(jié)炎發(fā)生，空腸彎曲桿菌模擬周圍神經(jīng)抗原引起吉蘭-巴雷綜合征等[11-13]。

SIgAD臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，可有無癥狀型(僅為檢查意外發(fā)現(xiàn))、輕癥型、反復(fù)感染型，也可并發(fā)AP、過敏、腫瘤等，其中并發(fā)AP并非罕見，25.5%到31.7%的SIgAD患者存在AP，遠(yuǎn)較一般人群為高[14-16]。Ammann等[17]曾報道SIgAD患者中50%可伴發(fā)各種AP，40%的SIgAD患者可出現(xiàn)自身抗體陽性；一項(xiàng)28例中國人群SIgAD隊(duì)列研究結(jié)果提示，自身抗體陽性者約占41.91%[18]。本隊(duì)列中，ANA陽性率24.2%，并發(fā)AP的比例為42.4%，在SIgAD并發(fā)的AP中最多見的是SLE，且4例SLE患者均并發(fā)狼瘡腎炎，提示 SIgAD并發(fā)AP較為常見，可出現(xiàn)經(jīng)典的以自身抗體為特征的彌漫性結(jié)締組織病，且可伴有典型臟器受累。

SIgAD最常出現(xiàn)的感染類型為慢性、反復(fù)發(fā)作性呼吸系統(tǒng)感染，也可出現(xiàn)消化道、泌尿道或顱內(nèi)感染，但并發(fā)感染概率較其他類型PID為低，病情也相對較輕，易感的病原微生物與其他類型抗體缺陷癥相比亦無明顯區(qū)別[19- 20]。 Weber-Mzell等[6]報道患有SIgAD的兒童中57.8%并發(fā)有肺炎，14%并發(fā)支氣管擴(kuò)張。在本隊(duì)列中呼吸道感染的發(fā)生率接近40%，且并發(fā)AP組高于非AP組(64.3%vs. 21.1%，P=0.031)，但兩組在感染的病原體方面未見到明顯差異。

此外，本病分泌型IgA的缺乏使食物源性抗原被吸收入血的概率增加，導(dǎo)致本病患者好發(fā)過敏癥。Dominguez等[21]報道，18.78%的SIgAD患者出現(xiàn)過敏表現(xiàn)(包括12.1%哮喘、8.8%鼻炎、3.6%特應(yīng)性皮炎和4.2%食物過敏)，而同期普通人群中這一比例為1.14%。本隊(duì)列患者中僅2例(6.1%)存在過敏反應(yīng)，可能與樣本量較小和關(guān)注程度不足有關(guān)，應(yīng)在更大樣本人群中觀察。

一項(xiàng)西班牙人SIgAD的研究結(jié)果顯示惡性腫瘤患病率為1.5%，包括霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、Burkitt淋巴瘤和神經(jīng)節(jié)神經(jīng)瘤[22]。本隊(duì)列中共有4例患者發(fā)生腫瘤，2例為血液系統(tǒng)腫瘤(淋巴瘤、系統(tǒng)性淀粉樣變)，2例為實(shí)體瘤(肺癌、胃癌)，腫瘤發(fā)病率為12.1%，較上述隊(duì)列高，可能與本隊(duì)列患者均來自住院患者，病情相對較重有關(guān)。未發(fā)現(xiàn)AP組與非AP組腫瘤發(fā)生率有顯著差異，提示SIgAD是否發(fā)生自身免疫與是否發(fā)生腫瘤之間并無關(guān)聯(lián)，不過還需要在更大樣本中觀察。

總之，SIgAD患者并發(fā)AP并不少見，對SIgAD患者病情評估時需注意篩查AP，對于自身免疫病患者出現(xiàn)顯著IgA減低者也需警惕SIgAD的存在。