李晗，鄔雪涵，高蓉，胡長英，候蒙蒙，楊俊玲

抗合成酶綜合征(antisynthetase syndrome，ASS)是一種少見的以抗氨基酰tRNA合成酶抗體陽性為特征的慢性自身免疫性疾病，屬于特發(fā)性炎性肌病的一種亞型?？拱被RNA合成酶抗體是一組于胞質內廣泛存在的肌炎特異性自身抗體，包括抗組氨酰tRNA合成酶(Jo-1)、抗蘇氨酰tRNA合成酶(PL- 7)、抗丙氨酰tRNA合成酶(PL-12)、抗甘氨酰tRNA合成酶(EJ)、抗亮氨酰tRNA合成酶(OJ)、抗門冬氨酰tRNA合成酶(KS)、抗苯丙氨酰tRNA合成酶(Zo)抗體等[1]。ASS臨床表現(xiàn)多種多樣，包括肌炎、關節(jié)炎、間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)、發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象、Gottron征等。其中，ILD可出現(xiàn)在60%以上的ASS患者中，是導致患者預后不良的主要因素[2- 3]。隨著免疫學研究的不斷深入和相關技術的逐漸成熟，肌炎自身抗體檢測在臨床中，尤其是在ILD中的廣泛應用得以實現(xiàn)。目前，國內外有關抗合成酶綜合征并發(fā)間質性肺疾病(ASS-ILD)的臨床研究逐年增多，但規(guī)模普遍較小且質量參差不齊。為了全面準確了解ASS-ILD患者臨床和影像特征，本研究匯總相關文獻，通過薈萃分析以獲得ASS-ILD患者各種癥狀、體征，以及肺部高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)特征表現(xiàn)和分型的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 研究資料

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、SinoMed、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfangdata)自建庫至2021年12月1日的所有文獻。檢索關鍵詞包括：“間質肺”、“間質性肺病”、“彌漫性實質性肺疾病”、“肺間質病”、“肺纖維化”、“肺間質纖維化”、“interstitial lung disease”、“pulmonary fibrosis”、“抗合成酶”、“antisynthetase syndrome”、“anti-tRNA synthetase syndrome”。納入標準：(1)研究對象為ASS-ILD患者；(2)研究對象已行肺部HRCT檢查；(3)樣本量≥10的研究；(4)語言為中文或者英文。排除標準：(1)非臨床研究；(2)評論、個案報道、會議文摘、信件等；(3)綜述或系統(tǒng)評價；(4)數(shù)據(jù)不完整或與已納入文獻的數(shù)據(jù)存在重疊。

1.2 研究方法

兩名研究者按照制訂的檢索策略分別檢索文獻，并獨立篩選、提取數(shù)據(jù)，若同一篇文獻中包含≥2項研究則按≥2項獨立研究分別提取，最后對提取的數(shù)據(jù)進行交叉核對。提取內容包括：(1)一般情況：包括文獻題目、發(fā)表時間、作者、國家、語種等；(2)臨床特征：研究人群抗合成酶抗體亞型、性別、年齡和各種癥狀(咳嗽、氣短、咯痰、關節(jié)疼痛、肌無力、發(fā)熱、肌肉疼痛、晨僵)及體征(爆裂音、技工手、皮疹、Gottron征、雷諾現(xiàn)象)的發(fā)生人數(shù)；(3)HRCT表現(xiàn)：病灶分布(外周、支氣管血管束周、基底部)、影像學表現(xiàn)(磨玻璃影、網(wǎng)格影、結節(jié)、肺氣腫、牽拉性支氣管擴張、小葉間隔增寬、蜂窩征)和影像學分型[普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)、機化性肺炎(organic pneumonia，OP)、非特異性間質性肺炎-機化性肺炎并存(NSIP-OP)]的發(fā)生人數(shù)。存在異議的數(shù)據(jù)經(jīng)第三名研究者判斷，并達成一致。最后采用英國國立臨床優(yōu)化研究所(NICE)的推薦意見進行質量評價，滿分8分，總分≥4分為高質量研究[4]。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用Stata統(tǒng)計軟件(Stata Corporation，College Station，TX，USA，version 14.0)進行薈萃分析，計算合并的率和95%可信區(qū)間(CI)，計算I2和P值以評估研究間的異質性。I2>50%或P<0.1表明研究之間異質性顯著遂采用隨機效應模型進行分析，否則采用固定效應模型進行分析。為探尋異質性來源，按照研究開展區(qū)域(亞洲、美洲、歐洲)、研究人群(我國患者、外國患者)和患者抗合成酶抗體亞型(僅含抗Jo-1抗體、非僅含抗Jo-1抗體)進行亞組分析，并通過逐一排除單個文獻進行敏感性分析。最后使用Egger’s檢驗判斷是否存在發(fā)表偏倚，P>|t|值<0.05考慮存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索

按照事先制訂的檢索策略在各數(shù)據(jù)庫檢索文獻并使用EndNote軟件匯總文獻，共計2 427篇，去除重復文獻后剩余1 634篇。通過瀏覽文獻題目及摘要去除1 556篇，通過詳讀全文去除47篇，最終有31篇文獻納入薈萃分析(圖1)，其中英文文獻21篇，中文文獻10篇。31篇文獻共含34項研究，其中25項為單中心研究，9項為多中心研究，所有研究均為高質量研究。共納入1 195例ASS-ILD患者，多為老年女性，共有985例描述了HRCT表現(xiàn)。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究資料基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Document screening process

2.2 薈萃分析

2.2.1 癥狀發(fā)生率：13項研究報道了咳嗽的發(fā)生率，合并率為72%；15項研究報道了氣短的發(fā)生率，合并率為63%；7項研究報道了咯痰的發(fā)生率，合并率為56%；18項研究報道了關節(jié)疼痛的發(fā)生率，合并率為52%；11項研究報道了肌無力的發(fā)生率，合并率為48%；21項研究報道了發(fā)熱的發(fā)生率，合并率為38%；11項研究報道了肌肉疼痛的發(fā)生率，合并率為37%；4項研究報道了晨僵的發(fā)生率，合并率為14%(表2)。

表2 癥狀發(fā)生率薈萃分析Table 2 Meta-analysis of the incidence of symptoms

2.2.2 體征發(fā)生率：9項研究報道了爆裂音的發(fā)生率，合并率為73%；20項研究報道了技工手的發(fā)生率，合并率為37%；7項研究報道了皮疹的發(fā)生率，合并率為36%；9項研究報道了Gottron征的發(fā)生率，合并率為32%；20項研究報道了雷諾現(xiàn)象的發(fā)生率，合并率為23%(表3)。

表3 體征發(fā)生率薈萃分析Table 3 Meta-analysis of incidence of signs

2.2.3 HRCT特征發(fā)生率：12項研究報道了病灶于基底部分布的發(fā)生率，合并率為89%；11項研究報道了病灶于外周分布的發(fā)生率，合并率為81%；4項研究報道了病灶于支氣管血管束周分布的發(fā)生率，合并率為42%。17項研究報道了磨玻璃影的發(fā)生率，合并率為67%；15項研究報道了網(wǎng)格影的發(fā)生率，合并率為66%；5項研究報道了小葉間隔增寬的發(fā)生率，合并率為51%；14項研究報道了牽拉性支氣管擴張的發(fā)生率，合并率為35%；6項研究報道了肺氣腫的發(fā)生率，合并率為27%；5項研究報道了結節(jié)的發(fā)生率，合并率為17%；15項研究報道了蜂窩征的發(fā)生率，合并率為11%。22項研究報道了影像學分型為NSIP的發(fā)生率，合并率為61%；21項研究報道了影像學分型為OP的發(fā)生率，合并率為10%；17項研究報道了影像學分型為NSIP-OP的發(fā)生率，合并率為10%；21項研究報道了影像學分型為UIP的發(fā)生率，合并率為7%(表4)。

表4 HRCT特征發(fā)生率薈萃分析Table 4 Meta-analysis of the incidence of HRCT features

2.3 亞組分析

2.3.1 不同開展區(qū)域：三個亞組分析發(fā)現(xiàn)，關節(jié)疼痛、肌無力、雷諾現(xiàn)象、蜂窩征、NSIP、OP、UIP在不同開展區(qū)域的發(fā)生率有差異，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且各亞組內研究間的I2較所有研究間的I2小。其中，歐洲的6項有關關節(jié)疼痛、3項有關肌無力、7項有關雷諾現(xiàn)象和6項有關蜂窩征發(fā)生率的研究之間異質性??；亞洲的9項、美洲的3項有關UIP發(fā)生率的研究之間異質性小(表5)。

表5 開展區(qū)域亞組分析結果Table 5 Analysis results of subgroups by different regions

2.3.2 不同研究人群：兩個亞組分析發(fā)現(xiàn)，我國患者與國外患者之間肌肉疼痛、Gottron征、雷諾現(xiàn)象、病灶于基底部分布、牽拉性支氣管擴張的發(fā)生率有差異，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且各亞組內研究間的I2較所有研究間的I2小。其中，研究人群為我國患者的8項有關雷諾現(xiàn)象、3項有關肌肉疼痛發(fā)生率的研究之間異質性小(表6)。

表6 研究人群亞組分析結果Table 6 Analysis results of subgroups by different populations

按照研究人群是否僅含抗Jo-1抗體陽性患者進行亞組分析，未發(fā)現(xiàn)亞組間存在差異或異質性減小。

2.4 敏感性分析

對主要臨床癥狀及體征、HRCT病灶分布、主要影像學表現(xiàn)和不同影像學分型的發(fā)生率進行敏感性分析，未鑒定出異質性來源。

3 討論

本研究主要探討ASS-ILD的臨床與影像特征，最終納入34項研究，共包括1 195例ASS-ILD患者，其中以抗Jo-1抗體陽性最常見，其次是抗PL-12、PL- 7、EJ、OJ抗體陽性，抗KS抗體陽性少見，無抗Zo抗體陽性患者；對各研究進行匯總ASS-ILD的年齡在42.7～60.0歲之間，男女比為3∶7。其中11項研究的研究人群為我國患者，共378例，以抗Jo-1抗體陽性最常見，其次是抗PL-12、PL- 7、EJ、OJ抗體陽性，無抗KS、Zo抗體陽性患者；對各研究進行匯總我國ASS-ILD患者年齡在46.9～59.1歲之間，男女比為3∶7。

針對ASS-ILD臨床特征的薈萃分析結果表明，ASS-ILD患者最常見的肺部癥狀為咳嗽、體征為聽診爆裂音，最常見的肺外癥狀為關節(jié)疼痛、體征為技工手。此外，部分文獻還就ASS-ILD并發(fā)腫瘤、心包炎、干燥綜合征等進行了報道，但鑒于篩選出的相關文獻數(shù)量較少，未行進一步薈萃分析。除咯痰和晨僵之外的各種臨床特征所納入的研究間均存在較大的異質性，進一步行亞組分析發(fā)現(xiàn)我國患者的Gottron征發(fā)生率(42%)明顯高于國外患者(17%)；而肌肉疼痛和雷諾現(xiàn)象則相反，兩者的發(fā)生率在國外患者中高達48%和34%，我國患者僅為6%和5%。此外，關節(jié)疼痛、肌無力和雷諾現(xiàn)象的發(fā)生率在亞洲、美洲、歐洲三個不同區(qū)域亞組中均呈現(xiàn)明顯的遞增趨勢，排除各項研究可能存在的偏倚，考慮這一差異可能與不同區(qū)域分布的人種不同或臨床醫(yī)生對相關特征重視水平不等有關。

針對ASS-ILD患者影像特征的薈萃分析結果表明，ASS-ILD患者HRCT在軸面主要分布于外周、冠狀面主要分布于基底部，最常見的影像學表現(xiàn)為磨玻璃影、影像學分型為NSIP。各影像特征所納入的研究間均存在較大的異質性，經(jīng)亞組分析發(fā)現(xiàn)研究開展區(qū)域不同是異質性的可能來源。其中，UIP在亞洲地區(qū)的發(fā)生率(3%)較美洲(13%)或歐洲(14%)低，這種差異的可能原因如下[19，36- 37]：關節(jié)疼痛、肌無力和雷諾現(xiàn)象等ASS特征癥狀在亞洲地區(qū)的發(fā)生率較低，導致臨床工作中常常忽視對非抗Jo-1的少見抗合成酶抗體的檢測，進而造成非抗Jo-1抗體陽性ASS-ILD的誤診、漏診，而非抗Jo-1抗體陽性ASS的肺部表現(xiàn)通常更為嚴重、UIP的發(fā)生率更高，如超四成的抗KS抗體陽性ASS-ILD表現(xiàn)為UIP，這在一定程度上解釋了這種差異的產(chǎn)生。

ASS-ILD臨床相對少見，但部分患者病情進展迅速、預后不良，需引起高度警惕。一項國內的研究發(fā)現(xiàn)快速進展型ILD占所有ASS-ILD的8.9%，其中抗PL- 7抗體陽性患者快速進展型ILD的發(fā)生率(19.3%)明顯高于其他抗體陽性患者(5.4%)，且抗PL- 7抗體陽性在早期階段的死亡率也高于其他抗體陽性患者[38]，國外的幾項研究也有相同發(fā)現(xiàn)[3，39- 40]。但是，鑒于非抗Jo-1抗體陽性的其他ASS亞型發(fā)病率較低，難以開展大規(guī)模臨床研究，國內外相關文獻仍以病例報道為主。

國際上有關ASS的診斷標準不一[41- 42]，我國的標準[43]為：血清抗合成酶抗體陽性且至少滿足以下一項：(1)雷諾現(xiàn)象；(2)關節(jié)炎；(3)ILD；(4)發(fā)熱(未找到其他原因)；(5)技工手。有研究表明，ASS-ILD患者從初發(fā)癥狀到明確診斷的平均時長可達1年[35]，這與臨床醫(yī)生對ASS的特征認識不足與診斷意識薄弱有關。所以，對于首發(fā)癥狀為ILD的患者，尤其是胸部HRCT表現(xiàn)為NSIP、OP或NSIP-OP且并有相應肺外表現(xiàn)的中老年女性患者，需積極進行肌炎抗體譜檢測，篩查不僅限于抗Jo-1抗體的多種抗合成酶抗體。

本研究存在以下不足：首先，本薈萃分析納入的部分研究存在發(fā)表偏倚且研究之間異質性較大。然而，對于“率”的薈萃分析而言，研究間存在顯著異質性非常普遍且難以避免[44]。其次，納入的研究大部分為回顧性研究且多數(shù)未對研究對象是否為連續(xù)招募進行說明，導致研究質量參差不齊。此外，由于本病較為少見，納入的研究普遍規(guī)模較小，無法按照抗體類型或病情輕重行分層分析，在一定程度上限制了本薈萃分析的臨床價值。綜上所述，今后仍需更多大規(guī)模、多中心、高質量研究進一步論證，為臨床診治提供更為可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。