陳星宇，姚煦

作者單位：210042 南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院過敏與風(fēng)濕免疫科

中性粒細胞是人類循環(huán)中最豐富的白細胞，對于抗菌免疫不可或缺。長期以來，人們認為中性粒細胞只負責(zé)執(zhí)行針對入侵病原體的效應(yīng)器功能。隨著小鼠模型和單細胞高通量測序技術(shù)的發(fā)展，免疫學(xué)領(lǐng)域?qū)χ行粤＜毎墓δ苷J識進行了更新，并揭示了其在指導(dǎo)免疫反應(yīng)中的特異性作用。中性粒細胞的調(diào)節(jié)作用由復(fù)雜的反饋機制控制。此外，該細胞的效應(yīng)與不同的細胞因子信號相關(guān)，這些信號控制它們的遷移和效應(yīng)功能，并且通過細胞因子信號影響中性粒細胞的衰老動力學(xué)來調(diào)節(jié)其細胞生命周期。這些新見解在過敏性疾病，如特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性支氣管哮喘、自體炎癥和自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用，對人類的健康和疾病有重要影響。因此，對中性粒細胞的深入研究為多種疾病的治療開辟了新的途徑。

中性粒細胞由骨髓中前體細胞經(jīng)過一系列分化產(chǎn)生，遷移受到C-X-C基序趨化因子受體1(C-X-C motif chemokine ligand 1，CXCR1)、CXCR2與CXCR4的表達支配。炎癥損傷時，血流減慢、內(nèi)皮細胞選擇素表達上升，中性粒細胞邊集、滾動黏附經(jīng)血管壁游出，在趨化因子作用下快速遷移到受損組織，經(jīng)過Toll樣受體(TLRs)、G蛋白偶聯(lián)受體、調(diào)理素受體等激活，隨后發(fā)揮效應(yīng)。中性粒細胞有多種效應(yīng)機制，包括吞噬、脫顆粒、產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)、中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)等。

1 中性粒細胞在過敏性疾病中的作用

1.1 IL- 4R的信號傳遞成為中性粒細胞活動的“剎車片”

特應(yīng)性皮炎等過敏性疾病患者血液中分離出的中性粒細胞在體外顯示出趨化性降低或NETs形成受損等功能缺陷。這些功能缺陷可以由2型細胞因子信號驅(qū)動。IL- 4、IL-13是2型炎癥的關(guān)鍵細胞因子，Woytschak等研究表明，IL- 4能通過中性粒細胞上的2型IL- 4受體(IL- 4R)以細胞內(nèi)的方式介導(dǎo)信號傳遞，拮抗粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)的作用，進而在感染或炎癥時影響骨髓中中性粒細胞動員。隨后的一項研究發(fā)現(xiàn)IL- 4或IL-13能刺激人外周血中性粒細胞，抑制遷移和NETs形成。

1.2 IL- 4R信號與中性粒細胞老化

最近在小鼠過敏模型中證實IL- 4R信號可以加速骨髓和循環(huán)中中性粒細胞的老化?！疤貞?yīng)性”小鼠中性粒細胞的老化表現(xiàn)為吞噬活性降低、細胞凋亡率增加，進而損傷小鼠體內(nèi)的抗菌效應(yīng)，與細菌感染的易感性增加有關(guān)。

綜上，由IL- 4信號控制的中性粒細胞衰老對抗微生物免疫防御至關(guān)重要。

2 中性粒細胞與過敏性疾病的嚴重性相關(guān)

中性粒細胞性哮喘占全球哮喘病例的20%～30%，患者痰中中性粒細胞頻率增加，氣道中促炎因子(IL- 8、IL- 6和IL-17)水平增加，中性粒細胞募集使得局部炎癥增強。同樣IL- 6和CXCL8也與嗜中性粒細胞型慢性鼻炎有關(guān)。

在過敏性皮膚炎癥模型中，中性粒細胞的白三烯B4信號明顯促進了CD4+T細胞的浸潤、真皮和表皮增厚以及IL- 4和IL-13的局部基因表達，加重過敏性皮膚炎癥。

單核細胞祖細胞和2型先天性淋巴細胞(ILC2s)在過敏性疾病發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。在小鼠屋塵螨致敏模型中發(fā)現(xiàn)G-CSF驅(qū)動單核細胞衍生的樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)遞呈抗原，刺激ILC2s產(chǎn)生2型細胞因子IL- 5和IL-13。最近研究表明，中性粒細胞耗竭導(dǎo)致G-CSF系統(tǒng)性升高而加劇了過敏性炎癥。

3 中性粒細胞在自體炎癥和自身免疫中的作用

3.1 中性粒細胞與自體炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動因子IL-β形成炎癥正反饋

IL-1β直接作用于中性粒細胞，促進中性粒細胞的效應(yīng)功能，如脫顆粒和NET的形成。此外，局部增加的IL-1β誘導(dǎo)基質(zhì)細胞釋放中性粒細胞螯合劑，增強中性粒細胞募集。反過來，中性粒細胞也可以促進IL-1β以及其他促炎細胞因子，如TNF和IL- 36的產(chǎn)生，從而形成一個炎癥正反饋回路。

3.2 在自身免疫中，中性粒細胞促進Th17細胞和自身抗體的產(chǎn)生，反過來進一步激活中性粒細胞并導(dǎo)致組織病變

NETs形成時暴露的免疫復(fù)合物可以通過TLRs刺激漿細胞(plasmacytoid dendritic cells，pDCs)，產(chǎn)生Ⅰ型干擾素(type I interferon，IFN-I)。這反過來導(dǎo)致DCs釋放IL- 23，并隨后激活Th17細胞。在NETs存在的條件下，銀屑病風(fēng)險基因TRAF3IP2下游關(guān)鍵因子Act1的作用得到增強，進一步誘導(dǎo)Th17細胞的產(chǎn)生。

中性粒細胞在激活時通過脫顆粒、產(chǎn)生ROS和釋放NETs而釋放各種自身抗原。SLE產(chǎn)生的自身抗體和細胞外的核酸結(jié)合，形成循環(huán)免疫復(fù)合物(circulating immune complexes，CICs)，沉積在周圍組織中激活pDCs產(chǎn)生高水平的Ⅰ型IFN，從而加劇SLE。這種涉及IFN-I、中性粒細胞和Th17細胞的機制被認為是驅(qū)動系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化的病理原因。已有研究證明中性粒細胞是CICs中細胞外DNA的重要來源。并且NETs形成的DNA-LL37復(fù)合物能夠進入B細胞并觸發(fā)TLR9直接激活人類記憶B細胞，從而誘發(fā)狼瘡的抗NETs自身抗體產(chǎn)生。

綜上所述，近20年來，隨著NETs研究的深入，人們對中性粒細胞的認識不斷更新。除了清除病原體，中性粒細胞還傳遞激活、抑制和遷移信號，指導(dǎo)抗原呈遞，并調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)。隨著新的研究成果陸續(xù)出現(xiàn)，離認識中性粒細胞的全新面貌又近了一步，這些研究也將為感染、過敏性疾病和自身免疫病的治療開辟新的途徑。