羅盛，陳姚靜，張占軍

(北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100875)

記憶是人腦對(duì)過(guò)往事物的識(shí)記、保持與再認(rèn)的過(guò)程，它是實(shí)現(xiàn)想象與思維等高級(jí)心理認(rèn)知功能的基礎(chǔ)[1]。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)是記憶形成的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，LTP分為3個(gè)基本過(guò)程，分別為L(zhǎng)TP誘導(dǎo)，LTP維持與LTP表達(dá)。

記憶衰退是正常的人腦衰老進(jìn)程，大多數(shù)老年人的記憶功能隨著年齡的增加而逐漸衰退。由于衰老導(dǎo)致獲取信息的能力變差，難以運(yùn)用記憶策略抑制無(wú)關(guān)信息的影響，并從腦中提取有效信息，從而使老年人記憶失敗可能性大幅提高。盡管存在眾多與記憶相關(guān)的宏觀編碼假說(shuō)，如差異編碼理論與學(xué)習(xí)階段提取模型等，但是記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)對(duì)于記憶的底層研究仍是至關(guān)重要的。

老年人記憶衰退潛在的諸多生物學(xué)機(jī)制復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián)，形成密不可分的生物系統(tǒng)。一方面，衰老導(dǎo)致的記憶衰退與各種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程異常相關(guān)，包括神經(jīng)炎癥、能量代謝障礙等；另一方面，生理或病理性產(chǎn)物諸如β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)與Tau蛋白等的過(guò)量累積或異常聚集，會(huì)導(dǎo)致大腦微環(huán)境損傷，造成細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)輸障礙等，進(jìn)一步損傷記憶等認(rèn)知功能。本文總結(jié)了近年來(lái)研究成果，從能量代謝障礙、神經(jīng)炎癥等方面，針對(duì)衰老導(dǎo)致記憶損傷的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行綜述。

1 β-淀粉樣蛋白是記憶衰退的主要原因

Aβ是由β-淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)經(jīng)過(guò)淀粉樣變途徑產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，與阿爾茲海默病(Alzheimer disease，AD)的發(fā)生與發(fā)展有著密切聯(lián)系，它的毒性作用加速了認(rèn)知老化與認(rèn)知障礙。

APP存在兩種裂解途徑，分別為淀粉樣變途徑與非淀粉樣變途徑。合成APP的DNA經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄翻譯后轉(zhuǎn)移到其常駐位點(diǎn)高爾基體外側(cè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。正常情況下，Aβ的清除存在4種途徑，分別為降解清除、血腦屏障清除、間質(zhì)液體積流動(dòng)清除與腦脊液清除。

Aβ的降解清除途徑主要受酶活性與細(xì)胞攝取能力等因素影響，而這些因素在AD患者大腦中均受到損傷。研究發(fā)現(xiàn)金屬蛋白酶2在Aβ斑塊周圍活性一定程度降低[2]，表明Aβ清除水平下降。由于胰島素與Aβ都是胰島素降解酶的受體，故可能存在相互競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致患有高胰島素血癥的AD患者腦內(nèi)Aβ清除量減少，從而發(fā)生記憶等認(rèn)知功能衰退。星形膠質(zhì)細(xì)胞具有清除Aβ的功能，Deng等[3]研究中發(fā)現(xiàn)超聲波能夠增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞外泌體的釋放，以加速Aβ的清除，減輕Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。血腦屏障清除過(guò)程依賴于低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1與一系列轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)量與活性以及血管的各項(xiàng)功能。有研究發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1的表達(dá)量在AD患者腦血管中減少[4]，造成了Aβ累積。載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是參與脂蛋白代謝與轉(zhuǎn)化的重要蛋白，在大腦中ApoE與Aβ共同競(jìng)爭(zhēng)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1受體[5]，這種競(jìng)爭(zhēng)可能會(huì)導(dǎo)致Aβ通過(guò)血腦屏障清除途徑的清除減少。利用聚異丁稀分子作為Aβ分子探針對(duì)記憶力正常老人、輕度認(rèn)知癥功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)患者與AD患者大腦Aβ?tīng)顟B(tài)進(jìn)行腦顯像，發(fā)現(xiàn)Aβ積累水平在上述被試者中逐漸上升[6]。

2 Tau蛋白是記憶衰退的重要因素

Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，由MAPT基因(microtubule associated protein tau, MAPT)編碼。它內(nèi)部的微管結(jié)合域由高度保守的微管蛋白結(jié)合模體(tubulin-binding motif)構(gòu)成[7]。

Tau蛋白與微管(microtubule，MT)存在一個(gè)結(jié)合與分離的動(dòng)態(tài)過(guò)程。病理狀態(tài)下，由于Tau蛋白過(guò)度磷酸化，導(dǎo)致Tau蛋白與MT結(jié)合與分離的動(dòng)態(tài)平衡被打破，使細(xì)胞內(nèi)游離的Tau蛋白水平異常增加。細(xì)胞質(zhì)中的Tau蛋白濃度的升高增加了構(gòu)象病理性變化的概率，使Tau蛋白聚集與成纖維化，最終導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)，造成嚴(yán)重的記憶與學(xué)習(xí)等方面的認(rèn)知損傷。

有多種原因能夠造成Tau蛋白的過(guò)度磷酸化，而最根本的原因是基因突變。MAPT基因突變可能導(dǎo)致突變型Tau蛋白的產(chǎn)生，而突變型Tau蛋白更容易組裝成細(xì)絲，進(jìn)而快速成纖維化[8]，形成NFTs，影響長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的過(guò)程。Tau蛋白的磷酸化與去磷酸化水平失調(diào)則是導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化的直接原因，然而具體的作用機(jī)制目前尚不明確。糖原合成酶激酶-3活性增加會(huì)導(dǎo)致Tau蛋白的過(guò)度磷酸化[9]。此外，其他的一些病理學(xué)事件如Aβ毒性、氧化應(yīng)激與神經(jīng)炎癥等都被證實(shí)與Tau蛋白從MT上異常脫落相關(guān)[10,11]。淋巴液清除被認(rèn)為是Tau蛋白清除的新途徑，水通道蛋白-4是淋巴清除系統(tǒng)的主要驅(qū)動(dòng)因素。水通道蛋白-4的缺失將導(dǎo)致腦中磷酸化Tau蛋白的沉積[12]。根據(jù)Braak和Thal的病變時(shí)空演變理論，隨著NFTs的不斷累積，NFTs將蔓延至整個(gè)大腦[13]。

Tau蛋白聚集成NFTs導(dǎo)致細(xì)胞骨架正常結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變，進(jìn)一步導(dǎo)致軸突運(yùn)輸受損，突觸功能的障礙與神經(jīng)退行性病變，最終使老年人包括記憶在內(nèi)的認(rèn)知神經(jīng)功能衰退。NFTs還可能在物理上阻隔更多Tau蛋白與其他蛋白的關(guān)聯(lián)[14]，使更多Tau蛋白功能受損。此外，重組人Tau低聚物已被證實(shí)能夠阻斷LTP，產(chǎn)生獨(dú)立于Aβ的記憶損傷[15]。

3 能量代謝障礙

線粒體是細(xì)胞內(nèi)重要的有氧呼吸場(chǎng)所，為細(xì)胞生命活動(dòng)提供巨大的能量。線粒體本身不斷經(jīng)歷著高度保守的分裂與融合過(guò)程[16]。這一過(guò)程對(duì)于線粒體沿微管分布至突觸[17]，促進(jìn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)，并在衰老過(guò)程中防止活性氧(reactive oxygen species, ROS)損傷有著重要作用。

線粒體炫是單個(gè)線粒體的量子化信號(hào)，它包含線粒體ROS激增、基質(zhì)瞬時(shí)堿化、線粒體膜的去極化等眾多變化[18,19]。線粒體炫能夠調(diào)控突觸水平的長(zhǎng)時(shí)程記憶，促進(jìn)從短時(shí)程增強(qiáng)向長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的轉(zhuǎn)化[20]，在記憶機(jī)制中起到重要作用。

有研究表明突觸線粒體功能障礙被認(rèn)為是AD的誘發(fā)因素或其發(fā)病的早期標(biāo)志[21]。此外，線粒體自噬過(guò)程的正常進(jìn)行也影響老年人的記憶水平。有研究表明抑制Aβ斑塊與Tau蛋白過(guò)度磷酸化能夠恢復(fù)線粒體自噬，在某種情況下可以逆轉(zhuǎn)AD所帶來(lái)的記憶衰退[22]。Cen等[23]研究發(fā)現(xiàn)線粒體自噬受體蛋白髓細(xì)胞白血病1(myeloid cell leukemia-1, MCL-1)的特異性抑制劑能夠顯著緩解小鼠阿爾茲海默病的病理特征，促進(jìn)小鼠記憶等認(rèn)知活動(dòng)的改善。

4 神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的記憶損傷

神經(jīng)炎癥指在神經(jīng)系統(tǒng)中繼發(fā)于神經(jīng)元損傷的炎癥反應(yīng)。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞類型。炎癥在機(jī)體中通常具有保護(hù)性，但是過(guò)度的炎癥會(huì)導(dǎo)致組織損傷與疾病病理，特別是神經(jīng)炎癥的過(guò)度發(fā)生[24]。

小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是一種來(lái)自間充質(zhì)的巨噬細(xì)胞，它具有清除潛在病原體與分泌組織重建因子的功能，對(duì)延緩大腦衰老、保證大腦健康有著重要作用[25]。有研究發(fā)現(xiàn)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能參與突觸的重塑[26]，通過(guò)感知神經(jīng)元的活動(dòng)，來(lái)調(diào)節(jié)突觸的可塑性，進(jìn)一步調(diào)節(jié)記憶[27]。而小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活與其釋放的促炎因子會(huì)對(duì)神經(jīng)元造成巨大的損傷[28]。

小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)，同時(shí)還參與Aβ的吞噬清除。當(dāng)神經(jīng)炎癥發(fā)生時(shí)，腺嘌呤核苷三磷酸被釋放到細(xì)胞外間隙，激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上的嘌呤能離子通道型7受體，將衰老或壞死的細(xì)胞及時(shí)清除，同時(shí)抑制ROS、環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2, COX-2)等神經(jīng)毒性物質(zhì)的產(chǎn)生[29]，減少對(duì)其他正常細(xì)胞的破壞。

小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞還與人腦內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等構(gòu)成神經(jīng)血管微單元，具有控制血腦屏障通透性、血流和神經(jīng)元所處微環(huán)境的功能。大腦中微血管功能的破環(huán)會(huì)放大AD的神經(jīng)病理學(xué)效應(yīng)，造成更加嚴(yán)重的記憶相關(guān)認(rèn)知功能障礙。此外，AD患者的大腦微血管會(huì)分泌更多的細(xì)胞因子，進(jìn)一步造成神經(jīng)元的損傷[4]，顯著降低突觸效力。

5 總 結(jié)

記憶貫穿于人的一生，在人生的各個(gè)階段都發(fā)揮重要作用。伴隨衰老，絕大部分老年人記憶水平出現(xiàn)不同程度的衰退。老年人的記憶水平受多方面因素的影響，LTP過(guò)程病理性改變是記憶衰退的重要電生理機(jī)制。細(xì)胞代謝所產(chǎn)生的能量為L(zhǎng)TP的各個(gè)階段提供基本保障；神經(jīng)炎癥的發(fā)生為L(zhǎng)TP的正常進(jìn)行提供了良好的細(xì)胞微環(huán)境，減少了有毒物質(zhì)對(duì)神經(jīng)元的損害。而個(gè)體隨著年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞代謝能力減弱，細(xì)胞分裂活性降低等，導(dǎo)致LTP中某個(gè)階段發(fā)生損傷，最終導(dǎo)致老年人記憶的衰退。

隨著生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)的不斷更新?lián)Q代，對(duì)整個(gè)腦部神經(jīng)元生理生化過(guò)程的檢測(cè)與電信號(hào)檢測(cè)將更加準(zhǔn)確與精細(xì)化。未來(lái)對(duì)于記憶衰退機(jī)制的研究將更加深入蛋白質(zhì)與基因?qū)哟?，綜合交叉多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程的研究，為描繪老年人記憶衰退的神經(jīng)生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)提供模板，為未來(lái)恢復(fù)老年人的記憶提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。