薛君，武學(xué)慧

(1內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院老年病科，內(nèi)蒙古自治區(qū) 包頭 014010；2內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古自治區(qū) 包頭 014010)

近年來，隨著生活質(zhì)量的不斷提高以及人們生活方式的改變，糖尿病成為了嚴(yán)重危害人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetes retinopathy，DR)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一。在DR的早期，患者一般無明顯癥狀,因此極少在早期對(duì)DR進(jìn)行干預(yù)，當(dāng)DR患者發(fā)生嚴(yán)重的視力下降甚至出現(xiàn)失明時(shí)，將錯(cuò)過最佳治療階段[1]。目前，關(guān)于DR的具體發(fā)病機(jī)制并不是十分清楚，但眾多研究表明，DR的發(fā)病機(jī)制與長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致的急性、慢性炎癥關(guān)系密切?，F(xiàn)就炎癥在DR中發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 炎癥與DR

1.1 炎癥細(xì)胞與DR

1.1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞屬于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的一類，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育并起著重要的生理作用。視網(wǎng)膜中發(fā)育的小膠質(zhì)細(xì)胞主要存在于內(nèi)、外網(wǎng)狀層，它通過處于活動(dòng)狀態(tài)中的突觸監(jiān)控整個(gè)微環(huán)境，進(jìn)而維持視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[2]。生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抗炎因子，促進(jìn)神經(jīng)及血管的發(fā)育[3]。病理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞由于周圍環(huán)境的改變而表現(xiàn)出兩種主要的激活表型，即M1促炎表型與M2抗炎表型[4]。M1促炎表型分泌促炎因子白細(xì)胞介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)，對(duì)視網(wǎng)膜的內(nèi)環(huán)境有一定的細(xì)胞毒性；M2抗炎表型分泌抗炎因子，包括IL-4、IL-10、IL-13、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β, TGF-β)和精氨酸酶1，促進(jìn)碎片的清除以維持穩(wěn)態(tài)[5]。研究表明，M1極化的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)高水平的炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加，形成新生血管，最終造成糖尿病視網(wǎng)膜病變[6]。在殷亮等[7]研究中，證實(shí)了腫瘤壞死因子超家族15可以通過誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞向M2極化來抑制炎癥細(xì)胞聚集，進(jìn)而阻止新生血管的形成，改善DR小鼠的癥狀。因此，通過增加M2型膠質(zhì)細(xì)胞比例或減少M(fèi)1型膠質(zhì)細(xì)胞的比例可能會(huì)逆轉(zhuǎn)DR的病理過程，進(jìn)而治療DR。

1.1.2 Müller細(xì)胞 Müller細(xì)胞是一種存在于視網(wǎng)膜中具有保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)作用的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,參與構(gòu)成血-視網(wǎng)膜屏障。在DR早期,Müller細(xì)胞被激活并分泌多種炎癥細(xì)胞因子,參與視網(wǎng)膜細(xì)胞的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)[8]。研究表明，Müller細(xì)胞源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是視網(wǎng)膜炎癥、血管滲漏以及微血管增殖的主要原因[9]。Cre-loxP重組系統(tǒng)是一種條件性的、誘導(dǎo)性的基因打靶技術(shù)[10]，研究發(fā)現(xiàn)，使用可誘導(dǎo)的Cre-loxP系統(tǒng)干擾Müller細(xì)胞中的VEGF，并條件性敲除VEGF基因，可以發(fā)現(xiàn)VEGF基因敲除后的小鼠視網(wǎng)膜并不會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜形態(tài)和功能的明顯缺陷，反而顯著抑制了視網(wǎng)膜新生血管的形成和血管滲漏[9]。因此，敲除Müller細(xì)胞源性VEGF可以阻止視網(wǎng)膜血管增殖和血管滲漏,并改善血-視網(wǎng)膜屏障的損壞。這充分說明DR視網(wǎng)膜炎癥、血管滲漏和病理性新生血管的形成與Müller細(xì)胞源性的VEGF關(guān)系密切。

1.1.3 星形膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞是大膠質(zhì)細(xì)胞中的一大類,在DR中，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活后，其形態(tài)、增殖、遷移改變后，可以上調(diào)各種基因編碼細(xì)胞因子、趨化因子以及補(bǔ)體的表達(dá)，并參與小膠質(zhì)細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的募集，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，參與破壞血-視網(wǎng)膜屏障的完整性，促進(jìn)視網(wǎng)膜變性[11]。參與膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的生長(zhǎng)因子在密切調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜微環(huán)境中也起著關(guān)鍵作用，因此膠質(zhì)細(xì)胞代謝的變化和視網(wǎng)膜神經(jīng)元的損傷發(fā)生于微血管損傷之前，這也是造成視網(wǎng)膜神經(jīng)系統(tǒng)早期損害的原因[12]。血管生成素2(angiopoietin 2，Ang2)的水平可以反映視網(wǎng)膜的微血管病變程度，有研究結(jié)果表明，Ang2通過整合素avβ5信號(hào)通路誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，共同導(dǎo)致早期糖尿病視網(wǎng)膜血管滲漏[13]。因此，阻斷Ang2/整合素信號(hào)通路，防止星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，避免發(fā)生血管滲漏，可能是預(yù)防早期血-視網(wǎng)膜屏障破壞的潛在治療靶點(diǎn)。

1.2 炎癥因子與DR

1.2.1 VEGF VEGF是一種具有增加血管通透性以及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用的促炎因子，與DR視網(wǎng)膜血管生成和水腫密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，血糖升高可引起視網(wǎng)膜組織中VEGF及促血管生成素的持續(xù)升高，DR的損傷程度與VEGF表達(dá)的增加關(guān)系密切[14]。在高糖狀態(tài)下，VEGF水平表達(dá)增加，VEGF可與視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞上的相關(guān)受體結(jié)合，上調(diào)視網(wǎng)膜局部細(xì)胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)及更多活性物質(zhì)的釋放，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分裂，導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管的形成，進(jìn)而誘發(fā)DR[15]。研究表明，VEGF抑制劑通過降低DR模型大鼠VEGF、ICAM-1及IL-1β的水平，可以顯著抑制DR模型大鼠的炎癥反應(yīng)[16]。

1.2.2 TNF-α TNF-α屬于機(jī)體炎癥反應(yīng)中最早產(chǎn)生的因子，可通過外分泌、自分泌及旁分泌方式對(duì)相應(yīng)靶細(xì)胞與靶器官產(chǎn)生作用，其和特異性受體有效結(jié)合后，能夠介導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)等過程[17]。TNF-α大量分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，使得視網(wǎng)膜組織血管通透性提高，促進(jìn)血管外基質(zhì)形成與血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而為新生血管的形成提供條件。有研究發(fā)現(xiàn)，中老年DR患者的淚液中檢測(cè)出TNF-α水平明顯超出正常人水平,且由于視網(wǎng)膜病變的進(jìn)行性加重,淚液中TNF-α水平顯著升高，這也說明了血清TNF-α及淚液TNF-α水平均能在一定程度上反映DR患者視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度[18]。

1.2.3 TGF-β 內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞及基底膜共同組成了視網(wǎng)膜毛細(xì)血管。TGF-β是一種多效性細(xì)胞因子,在健康的視網(wǎng)膜中，它作為一種因子，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，誘導(dǎo)周細(xì)胞分化和生長(zhǎng)停滯，是維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的基礎(chǔ)；當(dāng)TGF-β發(fā)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)時(shí)，大量的細(xì)胞外基質(zhì)生成，造成基底膜增厚，這被認(rèn)為是DR發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制之一[19]。TGF-β超家族包括TGF-β1和TGF-β2，TGF-β1可使增殖的視網(wǎng)膜色素上皮失去極性，發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，致使纖連蛋白和膠原等主要細(xì)胞外基質(zhì)蛋白以及其他大量膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分增加，從而引起視網(wǎng)膜纖維化[20]。TGF-β2可以提高膠原纖維蛋白的合成，加劇視網(wǎng)膜間質(zhì)成分的纖維化，最終促進(jìn)視網(wǎng)膜組織的增生[21]。因此，TGF-β1、TGF-β2的表達(dá)與DR患者視網(wǎng)膜增生期的纖維化改變密切相關(guān)。

1.3 炎癥通路與DR

1.3.1 P2X7/NLRP3炎癥信號(hào)通路 P2X7受體在視網(wǎng)膜上的多種細(xì)胞表達(dá)，激活P2X7受體會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜周細(xì)胞釋放IL-1β,進(jìn)一步促進(jìn)周細(xì)胞丟失，損害血-視網(wǎng)膜屏障的完整性，導(dǎo)致血管滲漏和黃斑水腫[22]。NLRP3炎癥小體在DR的發(fā)展中發(fā)揮重要的促炎作用。NLRP3炎癥小體將P2X7受體激活后K+通道打開，K+外流激活NLRP3炎癥小體,促進(jìn)炎癥反應(yīng)[23]。NLRP3炎癥小體還可導(dǎo)致IL-1β對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡和損傷,增加胰島素抵抗，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生[24]。因此，可通過抑制P2X7/NLRP3炎癥信號(hào)通路降低IL-1β的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，延緩DR的發(fā)生。

1.3.2 PI3K/AKt/m TOR信號(hào)通路 PI3K/AKt通路是機(jī)體維持正常功能重要的調(diào)控機(jī)制之一，參與體內(nèi)新陳代謝，在血管生成、炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞增生中發(fā)揮著重要作用[25]。核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)參與調(diào)控眾多炎癥因子基因的表達(dá)，從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。活化的NF-κB還可引起視網(wǎng)膜細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子-1、纖連蛋白等表達(dá)增多，增強(qiáng)白細(xì)胞浸潤(rùn)、視網(wǎng)膜纖維化和血液視網(wǎng)膜屏障破壞[26]。PI3K/Ak t/m TOR是通過促進(jìn)廣泛的抗炎作用對(duì)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用而對(duì)NF-κB產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而降低下游促炎因子的表達(dá)[27]。研究發(fā)現(xiàn)，用高糖處理色素上皮細(xì)胞，可以降低血管內(nèi)皮細(xì)胞活力，增加炎癥因子,如TNF-α、IL-6和IL-1β的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)活性氧的形成以及AKt和mTOR的磷酸化水平，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，而抑制PI3K/Akt信號(hào)通路可以減輕高糖誘發(fā)的炎癥反應(yīng)[28]。因此，激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，抑制NF-κB的表達(dá)，可減輕缺血缺氧時(shí)視網(wǎng)膜血管的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮其保護(hù)作用。

2 治 療

研究表明，新型降糖藥物如胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑可以促進(jìn)分泌、合成胰島素，同時(shí)還可降低視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化，對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)-血管單元產(chǎn)生保護(hù)作用；二肽基肽酶4抑制劑可抑制TNF-α的產(chǎn)生以及NF-κB途徑的激活，對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用[29，30]。此外，腎素血管緊張素酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑類降壓藥物以及他汀類降脂藥物均可通過抑制炎癥反應(yīng)降低DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥治療DR的研究也越來越多，原花青素可通過降低NLRP3炎癥小體的表達(dá)，抑制下游炎癥因子的釋放，產(chǎn)生抗炎作用[32]。最新研究發(fā)現(xiàn)，納米材料具有良好的靶向作用，可輔助修飾藥物透過視網(wǎng)膜屏障，作用于DR發(fā)展過程中的某一特定環(huán)節(jié)，對(duì)DR進(jìn)行靶向治療[31]。

目前，臨床DR的抗炎治療均屬于DR發(fā)生后的補(bǔ)救治療，而抗VEGF類藥物、糖皮質(zhì)激素以及手術(shù)治療作為臨床一線治療方法，仍會(huì)產(chǎn)生一些較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，靶向調(diào)控疾病的發(fā)展與進(jìn)程對(duì)DR的早期預(yù)防具有重要意義，而納米技術(shù)作為輔助藥物發(fā)揮靶向調(diào)控作用的手段，在今后DR的治療中極具發(fā)展?jié)摿Α?/p>

3 小 結(jié)

近年來的研究表明，炎癥在DR的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，炎癥細(xì)胞、炎癥因子及炎癥信號(hào)通路共同作用，引起視網(wǎng)膜的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。目前治療DR的方法有控制代謝紊亂、抗VEGF、激光、糖皮質(zhì)激素以及手術(shù)治療等，但均具有局限性和不良反應(yīng)。而納米技術(shù)可輔助抗炎藥物靶向調(diào)控炎癥反應(yīng)的進(jìn)展過程，對(duì)DR進(jìn)行早期預(yù)防。因此，早期防治是臨床治療DR的關(guān)鍵，通過靶向調(diào)控炎癥反應(yīng)是解決視網(wǎng)膜血管改變和神經(jīng)元變性的新療法。目前關(guān)于炎癥在DR中作用的確切機(jī)制尚不是十分明確，仍需進(jìn)一步研究，但靶向調(diào)控炎癥反應(yīng)進(jìn)而抑制DR的進(jìn)展為今后的治療提供了新思路。