周鳳云，耿健，程曉光

(1陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712083；2北京積水潭醫(yī)院放射科，北京 100035)

隨著世界人口老齡化的日漸加劇，肌少癥和骨質(zhì)疏松這兩種常見(jiàn)的與年齡相關(guān)的退行性疾病患病率也不斷攀升。肌肉和骨骼對(duì)維持人體運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)以及抵御傷害起著重要作用。肌強(qiáng)度即肌肉力量，由肌肉量和肌肉質(zhì)量(非重量)決定；骨強(qiáng)度由骨量和骨質(zhì)量決定，2者分別是評(píng)價(jià)肌肉和骨骼健康狀況及功能的重要指標(biāo)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，肌肉力量和骨強(qiáng)度的漸進(jìn)性下降是衰老過(guò)程的關(guān)鍵特征[2]。肌肉量的喪失是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，每年以1%～2%的速度下降，≥30歲人群肌肉質(zhì)量每十年減少3%～8%。肌肉量丟失的速度在60歲以后明顯加快，到80歲時(shí)失去約30%～50%的肌肉質(zhì)量[3]。骨量在30～70歲之間大約減少30%[4]。骨質(zhì)疏松和肌少癥常常同時(shí)發(fā)生，會(huì)加劇骨量的丟失和肌肉量的下降，導(dǎo)致疾病預(yù)后不良[2]。本文就骨質(zhì)疏松和肌少癥之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為臨床骨骼肌肉疾病的診斷和治療提供方向。

1 骨質(zhì)疏松和肌少癥簡(jiǎn)介

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是一種常見(jiàn)的肌肉骨骼疾病，其特征是骨量低下和骨微結(jié)構(gòu)惡化，會(huì)導(dǎo)致骨強(qiáng)度減弱，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。目前，對(duì)于骨強(qiáng)度的測(cè)量主要依靠雙能X線骨密度儀(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)和定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(quantitative computed tomography, QCT)。其中，DXA被世界衛(wèi)生組織(world health organization, WHO)推薦為評(píng)估骨量的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。根據(jù)DXA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將骨密度低于年輕健康成年人平均值1.0～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差定義為骨量減少，低于年輕健康成年人平均值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差定義為骨質(zhì)疏松[7]?；赒CT測(cè)量的椎體骨密度是椎體中央松質(zhì)骨的體積骨密度(volume bone mineral density, vBMD)，相比DXA測(cè)量的面積骨密度，其測(cè)量結(jié)果不易受脊柱退變、小關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生以及血管鈣化的影響。國(guó)內(nèi)最新的骨質(zhì)疏松診斷專家共識(shí)提出，將腰椎體平均vBMD介于80～12 mg/cm3診斷為骨質(zhì)密度減低，vBMD<80 mg/cm3診斷為骨質(zhì)疏松[8]。

肌少癥是一種進(jìn)行性、全身性的骨骼肌疾病，是指肌肉質(zhì)量和功能的加速喪失，與跌倒、功能下降、虛弱和死亡等多種不良后果有關(guān)[9,10]。肌少癥通常發(fā)生于老年人群中，肌肉力量下降較其他身體成份變化更早且更快[11]。歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP) 2指出，肌肉量或肌肉質(zhì)量低的人將會(huì)被診斷為肌少癥，而當(dāng)肌肉量以及肌肉質(zhì)量的降低導(dǎo)致肌肉力量明顯下降并伴隨身體機(jī)能低下時(shí)，則被診斷為嚴(yán)重肌少癥[9]。握力測(cè)量值與年齡呈顯著負(fù)相關(guān)，與下肢肌肉量指數(shù)和身體質(zhì)量指數(shù)呈顯著正相關(guān)，常被推薦用于評(píng)估肌少癥和身體衰弱[12]。隨著對(duì)肌少癥的深入研究，基于DXA測(cè)量的下肢肌肉量是評(píng)價(jià)肌肉力量和診斷肌少癥的常用指標(biāo)[13]。除此之外，EWGSOP2中也推薦使用計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像技術(shù)分別作為測(cè)量肌肉量和肌肉質(zhì)量的手段[14]。

2 骨質(zhì)疏松癥和肌少癥之間的聯(lián)系

2.1 骨質(zhì)疏松和肌少癥的病理生理學(xué)

在組織學(xué)上，骨穩(wěn)態(tài)主要受成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的控制。骨穩(wěn)態(tài)的破壞在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制中起著基礎(chǔ)性作用[3]。在病理生理學(xué)上，骨骼一直處于骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡中，而當(dāng)骨形成和骨吸收不耦合時(shí)，會(huì)導(dǎo)致骨代謝紊亂，進(jìn)而引發(fā)骨疾病[15]。蛋白質(zhì)在肌肉的構(gòu)成、生長(zhǎng)修復(fù)和耐力性等方面發(fā)揮重要作用。蛋白質(zhì)合成的凈增加或蛋白質(zhì)降解的凈減少會(huì)導(dǎo)致肌肉肥大，而蛋白質(zhì)合成的凈減少或蛋白質(zhì)降解的凈增加則導(dǎo)致肌肉萎縮。一些證據(jù)表明，骨質(zhì)疏松和肌少癥的病理生理學(xué)存在相當(dāng)大的重疊，提示了共同治療的可能性[16,17]。有研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥的發(fā)生可能與Ⅰ型纖維和Ⅱ型纖維的全身失活以及Ⅱ型纖維萎縮有關(guān)，而患骨質(zhì)疏松的老年人也常常伴隨Ⅱ型肌纖維萎縮[18]。同時(shí)，肌少癥和骨質(zhì)疏松有多種共同發(fā)病途徑，包括合成代謝激素分泌敏感性的降低、炎癥細(xì)胞因子活性的增加、骨骼肌或骨細(xì)胞釋放合成代謝或分解代謝分子(肌生長(zhǎng)因子和骨生長(zhǎng)因子)的減少等[5]。遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥和肌少癥有共同的遺傳病因，這是由于成骨細(xì)胞和肌原細(xì)胞分化于相同的間充質(zhì)前體[19]。此外，骨質(zhì)疏松和肌少癥均為身體機(jī)能喪失、獨(dú)立性損害和長(zhǎng)期住院的常見(jiàn)原因，與慢性疾病、營(yíng)養(yǎng)狀況、生活方式、生理功能及內(nèi)分泌系統(tǒng)等有關(guān)，2者疊加的協(xié)同效應(yīng)可能導(dǎo)致多種嚴(yán)重的健康后果和結(jié)局，給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[20]。

2.2 骨骼肌減少癥

2017年，Hirschfeld等[21]推薦使用“骨骼肌減少癥”這一術(shù)語(yǔ)來(lái)定義和描述同時(shí)遭受骨質(zhì)疏松和肌少癥的情況。WHO建議，當(dāng)同時(shí)存在肌少癥和骨量減低或骨質(zhì)疏松時(shí)，則診斷為骨骼肌減少癥。有研究發(fā)現(xiàn)，患肌少癥的成年人同時(shí)患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)比正常成年人高4倍[5]。骨質(zhì)疏松和肌少癥共存患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單純骨質(zhì)疏松或肌少癥的患者[22]。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究指出，與未出現(xiàn)肌肉減少癥或骨質(zhì)減少癥的患者相比，骨骼肌減少癥患者的死亡率顯著增加(RR=1.49, 95%CI1.01～2.21)[23]。一項(xiàng)關(guān)于髖部骨折的研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌減少癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于單純肌少癥、骨質(zhì)減少癥或骨質(zhì)疏松患者以及健康對(duì)照人群[24]。在整個(gè)生命周期中，內(nèi)分泌因素與骨骼肌減少癥有關(guān)。低睪酮和雌激素分別為男性和女性肌肉萎縮和骨質(zhì)流失的不利影響因素[19]。圍絕經(jīng)期女性(通常發(fā)生在45～55歲)骨骼肌減少癥的發(fā)病率高于同齡男性，可能與絕經(jīng)后女性激素代謝的快速變化有關(guān)[25]。此外，隨著年齡的增長(zhǎng)，身體內(nèi)脂肪會(huì)逐漸堆積。脂肪對(duì)骨和肌的浸潤(rùn)在過(guò)去被解釋為一種自然的年齡相關(guān)現(xiàn)象，但是近年這種情況被證實(shí)會(huì)導(dǎo)致骨骼肌減少癥[26]。老年性肌肉量減少結(jié)合身體脂肪量的增加會(huì)促進(jìn)骨骼肌減少癥性肥胖的發(fā)生和發(fā)展，較單純骨骼肌減少癥或肥胖患者對(duì)身體造成更多不利影響[11,13]。

2.3 骨質(zhì)疏松和肌少癥的共同發(fā)病原因

骨骼和肌肉是肌肉骨骼系統(tǒng)同一功能單元的兩個(gè)部分[27]，骨質(zhì)疏松和肌少癥之間相互影響的機(jī)制復(fù)雜，包括內(nèi)分泌、機(jī)械力、遺傳因素和生活方式等。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人的生理代謝功能下降，肌肉骨骼系統(tǒng)利用膳食蛋白質(zhì)和維生素D的敏感性會(huì)降低。而長(zhǎng)期蛋白質(zhì)和維生素D攝入不足，不僅會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮，也會(huì)造成新生骨落后。骨骼和肌肉作為相鄰的兩個(gè)組織，可通過(guò)自分泌以及旁分泌對(duì)自身及彼此的代謝產(chǎn)生影響。因此，肌肉和骨骼近年來(lái)也被稱為“內(nèi)分泌器官”。肌肉生長(zhǎng)抑制素和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路被證明可通過(guò)控制成骨細(xì)胞活性和肌肉再生介導(dǎo)肌肉和骨之間的“交流”[28]。此外，人體中雌激素、雄激素以及睪酮均與骨骼和肌肉組織的代謝相關(guān)。雌激素可以維持骨骼肌的收縮性、預(yù)防骨質(zhì)疏松，雄激素和睪酮可以促進(jìn)肌細(xì)胞的增殖。且隨著年齡的增加，內(nèi)分泌器官功能下降，也會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的下降和骨質(zhì)量的降低。有研究表明，肌肉和骨骼之間存在機(jī)械力作用，肌肉力量越強(qiáng)，骨密度值越高。這是由于肌肉質(zhì)量的增加會(huì)使骨膜和膠原纖維拉伸，從而刺激骨生長(zhǎng)[29]。肌肉質(zhì)量和力量之間的關(guān)系是雙向的，力量的減少可能造成身體功能和活動(dòng)的減少，從而導(dǎo)致因廢用引起的肌肉萎縮和骨質(zhì)疏松。有研究表明，肌肉力量受到部分遺傳因素調(diào)控，而遺傳因素對(duì)峰值骨量的獲得非常重要[30]。人體內(nèi)存在很多與肌少癥和骨質(zhì)疏松發(fā)病相關(guān)的編碼基因，如甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白21C、α輔肌動(dòng)蛋白3、肌肉生長(zhǎng)抑制素和甘氨酸-N-?；D(zhuǎn)移酶等[18]。此外，生活方式因素如吸煙、飲酒、體育活動(dòng)和飲食質(zhì)量等，也是肌肉和骨骼衰老的共同決定因素[11]。吸煙和飲酒除了對(duì)成骨細(xì)胞功能有直接毒性作用外，也對(duì)鈣代謝以及蛋白質(zhì)代謝等造成不良的影響。一項(xiàng)研究表明，吸煙和飲酒與發(fā)生肌少癥以及骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[31]。臨床試驗(yàn)表明，運(yùn)動(dòng)可以改善老年人肌肉質(zhì)量和身體機(jī)能，對(duì)骨骼和肌肉健康均有積極影響[32]。

3 干預(yù)與治療

3.1 運(yùn)動(dòng)和阻力訓(xùn)練

運(yùn)動(dòng)是維持和增加肌肉量最簡(jiǎn)單的方法，也是促進(jìn)身體代謝最有效的方式[33]。運(yùn)動(dòng)鍛煉已經(jīng)成為骨質(zhì)疏松和肌少癥干預(yù)治療中必不可少的環(huán)節(jié)。有證據(jù)表明，力量訓(xùn)練是增強(qiáng)老年人肌肉質(zhì)量和力量的有效干預(yù)措施之一[34]。與有氧運(yùn)動(dòng)相比，肥胖的老年人通過(guò)阻力運(yùn)動(dòng)或有氧加阻運(yùn)動(dòng)可減少飲食結(jié)構(gòu)不良引起的肌肉量損失[35]。因此，運(yùn)動(dòng)常用于治療、減緩和預(yù)防肌肉量減少和肌力下降。阻力訓(xùn)練增強(qiáng)了神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的生理適應(yīng)能力，對(duì)肌肉力量產(chǎn)生積極影響。此外，阻力訓(xùn)練也是肌肉蛋白質(zhì)合成的有利刺激因素，最終促進(jìn)肌肉質(zhì)量增加。有研究表明，終身體育鍛煉有助于延遲肌肉和骨質(zhì)的流失，中年身體活動(dòng)的增加可降低晚年活動(dòng)能力受損的風(fēng)險(xiǎn)[36]。有證據(jù)表明，在更年期不同的階段，更高水平的體育活動(dòng)對(duì)骨骼肌健康是有益的，但體力活動(dòng)與骨密度之間的關(guān)系尚未明確[25]。上述研究表明，體育活動(dòng)對(duì)肌肉力量和骨強(qiáng)度有重要意義，但有關(guān)體育訓(xùn)練強(qiáng)度、質(zhì)量和持續(xù)時(shí)間的詳細(xì)“處方”仍然有待探索。

3.2 營(yíng)養(yǎng)攝入

有證據(jù)表明，攝入富含維生素C的水果可能有助于減少中年絕經(jīng)后婦女骨量肌量減少性肥胖(伴有骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松和肌少癥的人同時(shí)出現(xiàn)肥胖)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[37]。維生素D是一種脂溶性維生素，可以調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)。維生素D與肌纖維上的維生素D受體結(jié)合，可參與和調(diào)節(jié)肌細(xì)胞的增殖和分化[38]。有研究表明，攝入維生素可以改善骨骼肌的功能，降低老年人的骨折風(fēng)險(xiǎn)，是防治骨質(zhì)疏松的重要措施[39]。膳食中鉀的負(fù)離子可以作為堿性來(lái)源，中和酸負(fù)荷，從而減少骨骼中的鈣流失[37]。有研究發(fā)現(xiàn)，微量營(yíng)養(yǎng)素如鈣、鎂和鉀的攝入不足，或鈉和磷的過(guò)量攝入，均與骨量降低、肌少癥和肥胖有關(guān)[37]。此外，老年人因攝入及吸收蛋白質(zhì)的能力下降，導(dǎo)致肌質(zhì)蛋白及肌纖維合成減少，從而可能加快肌少癥的進(jìn)展。因此，保證老年人足夠的能量攝入，維持能量正平衡，對(duì)骨質(zhì)疏松及肌少癥的預(yù)防有積極影響。

3.3 藥物治療

目前，尚未有特定的藥物被批準(zhǔn)用于肌少癥的治療，這可能反映了肌少癥作為最新建立的疾病的新穎性[16]。相比之下，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物廣泛可用，包括長(zhǎng)效雙磷酸鹽、阿法骨化醇、地諾單抗以及激素藥物等。長(zhǎng)效雙磷酸鹽能夠通過(guò)促進(jìn)鈣磷吸收，調(diào)節(jié)骨代謝，進(jìn)而改善骨質(zhì)疏松癥相關(guān)癥狀。阿法骨化醇通過(guò)增加腎小管及小腸對(duì)鈣的吸收性，改善骨質(zhì)疏松的癥狀。地諾單抗可抑制破骨細(xì)胞的功能，預(yù)防骨丟失[19]。有研究表明，治療骨質(zhì)疏松的藥物對(duì)骨骼肌減少癥有正向作用。其中，激素給藥是骨骼肌減少癥的一種探索性的治療方法，包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和激素替代療法[40]。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑對(duì)肌肉和骨骼有合成代謝作用，可提高骨量和肌肉力量。激素代替療法可通過(guò)注射生長(zhǎng)激素釋放激素類似物，促進(jìn)脂肪分解，減少內(nèi)臟脂肪，增加骨骼肌的面積和密度[40]。此外，雄激素既可以通過(guò)激活磷酸酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，促進(jìn)肌肉和骨骼等組織的蛋白合成；也可以通過(guò)抑制叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子活化，抑制泛素-蛋白酶體和自噬性溶酶體系統(tǒng)的激活，減少蛋白質(zhì)的降解；還可以激活Ras-絲裂原活化蛋白激酶-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路，促進(jìn)肌細(xì)胞增殖。其與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，可抑制肌肉生長(zhǎng)抑制素的表達(dá)，間接提高肌量和肌力[16]。但由于現(xiàn)階段缺乏針對(duì)肌少癥的診斷金標(biāo)準(zhǔn)和特異性評(píng)價(jià)指標(biāo)，專門治療骨骼肌減少癥的藥物尚不明確。

4 總 結(jié)

綜上，骨質(zhì)疏松和肌少癥之間存在著共同的生理病理途徑及患病因素，2者結(jié)合形成的骨骼肌減少癥在老年人中廣泛存在，對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。老年人適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)攝入和體育鍛煉不僅對(duì)骨骼和肌肉生長(zhǎng)產(chǎn)生重要作用，也有利于改善身體機(jī)能，降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。建議老年人每年應(yīng)進(jìn)行骨密度測(cè)量和步速評(píng)估，以便盡早采取相應(yīng)的治療措施，延緩和預(yù)防骨骼肌減少癥的發(fā)生。現(xiàn)階段，雖然骨骼肌減少癥已引起了國(guó)內(nèi)一些學(xué)者的關(guān)注，但其相關(guān)研究仍處于探索階段，尚無(wú)全面的診斷標(biāo)準(zhǔn)、快速的測(cè)量工具和有效的治療藥物，未來(lái)尚需更多的大型研究進(jìn)行探討。