張冰 陳鵬 張成云 陳海燕 徐梅

1鄭州市第一人民醫(yī)院新生兒科，鄭州 450052；2鄭州市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，鄭州450052；3鄭州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，鄭州 450052

早產(chǎn)兒是發(fā)生甲狀腺功能減低的高危人群，甲狀腺功能減低可能會(huì)影響早產(chǎn)兒體格、神經(jīng)、心血管等系統(tǒng)的發(fā)育，遠(yuǎn)期可能會(huì)引起運(yùn)動(dòng)障礙、智力障礙等［1］。非甲狀腺疾病綜合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS）是指由于全身疾病引起，而非甲狀腺本身病變所導(dǎo)致的甲狀腺激素分泌紊亂的一組綜合征，這種綜合征廣泛發(fā)生于危重早產(chǎn)兒中［2］。近年來隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，危重新生兒的救治率越來越高，尤其是早產(chǎn)兒的救治率越來越高，對疾病狀態(tài)下早產(chǎn)兒甲狀腺激素變化和疾病的關(guān)系也越來越重視，如何對危重早產(chǎn)兒甲狀腺功能進(jìn)行有效管理，提高患兒生存質(zhì)量，仍沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究回顧分析鄭州市第一人民醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）2019年1月至2020年12月收治的早產(chǎn)兒基本情況、甲狀腺功能及并發(fā)癥等情況，并將結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

資料與方法

1、一般資料

本文為回顧性研究。選擇2019年1月至2020年12月鄭州市第一人民醫(yī)院NICU收治的早產(chǎn)兒90例。入選標(biāo)準(zhǔn)：生后12 h內(nèi)住院，胎齡小于37周，住院時(shí)間＞14 d，至少完成2次甲狀腺功能檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：母親孕期合并甲狀腺疾病者，住院時(shí)間小于24 h，合并先天畸形或染色體疾病，14 d內(nèi)死亡及資料不全者。本研究均告知監(jiān)護(hù)人并取得監(jiān)護(hù)人同意后進(jìn)行。

2、方法

2.1、甲狀腺功能檢查及治療方案 根據(jù)2014年歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)學(xué)會(huì)先天性甲狀腺功能減退篩查、診斷和治療共識指南，早產(chǎn)兒出生后7～10 d首次采清晨靜脈血2 ml，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測甲狀腺功能［游離原氨酸（free triiodothyronine FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine FT4）和促甲狀腺素（thyrotropin TSH）］，如異常，1周后復(fù)查，如仍發(fā)現(xiàn)T4水平低于或TSH高于同胎齡、日齡早產(chǎn)兒相應(yīng)水平，則每日予以左旋甲狀腺素5～10μg·kg-1·d-1替代治療，2周左右復(fù)查，根據(jù)結(jié)果調(diào)節(jié)替代治療劑量，繼續(xù)用藥者出院后每1～3月復(fù)查，直至停藥［3］。

2.2、標(biāo)本的采集與檢測 觀察組與對照組患兒于出生后第7天和第14天分別選取股靜脈，清晨抽血2 ml，并送檢血清FT3、FT4、TSH。儀器為德國西門子XP，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測。

2.3、分組及統(tǒng)計(jì)指標(biāo) 根據(jù)疾病狀態(tài)分為疾病狀態(tài)組和單純早產(chǎn)兒組，將疾病狀態(tài)組設(shè)為觀察組48例，單純早產(chǎn)兒組設(shè)為對照組42例；疾病狀態(tài)組根據(jù)疾病狀態(tài)嚴(yán)重程度，入院24 h由高年資主治醫(yī)師根據(jù)《新生兒危重病例評分法進(jìn)行評估（neonatal critical illness score，NCIS）》［4］進(jìn)行危重癥評分，分為危重組26例和非危重組22例。合并疾病包括：新生兒呼吸窘迫綜合征、敗血癥、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、支氣管肺發(fā)育不良、顱內(nèi)出血、氣胸等，早產(chǎn)兒各種合并癥診斷標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)符合《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。各分組患兒間進(jìn)行比較并分析7～10日齡（第1次）及14～17日齡（第2次）FT3、FT4及TSH。

3、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、一般資料比較

共有90例早產(chǎn)兒納入研究，男48例、女42例，胎齡28.20～35.10（31.17±1.44）周，出生體質(zhì)量850～2 150（1 449±255）g。觀察組和對照組患兒的性別、胎齡、出生體質(zhì)量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具體見表1。

表1 觀察組和對照組早產(chǎn)兒一般資料比較

2、觀察組與對照組甲狀腺功能比較

第1次及第2次甲狀腺功能檢查，觀察組的FT3均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；觀察組的FT4、TSH與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組與對照組第2次的FT3、FT4與第1次比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；TSH隨日齡增長而上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。具體見表2。

表2 觀察組與對照組早產(chǎn)兒2次甲狀腺功能比較（±s）

表2 觀察組與對照組早產(chǎn)兒2次甲狀腺功能比較（±s）

注：觀察組為合并疾病狀態(tài)的早產(chǎn)兒，對照組為無合并癥早產(chǎn)兒；a為與同組第1次比較，P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)48 42第1次FT3（pmol/L）3.36±0.68 3.80±0.75 2.976 0.004 FT4（pmol/L）17.22±3.50 17.73±4.17 0.620 0.537 TSH（mU/L）6.25±2.03 6.63±2.15 0.862 0.391第2次FT3（pmol/L）3.49±0.75 3.94±0.60 3.069 0.003 FT4（pmol/L）17.56±3.16 19.31±3.40 1.084 0.281 TSH（mU/L）7.53±2.11a 7.95±2.26a 0.911 0.365

3、危重組與非危重組早產(chǎn)兒甲狀腺功能比較

危重組第1次FT3、FT4及第2次FT3均明顯低于非危重組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；第2次FT4危重組雖低于非危重組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組2次TSH比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；隨著日齡增長，危重組與非危重組第2次FT3與第1次比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而FT4、TSH 2次變化比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。具體見表4。

討 論

表3 危重組與非危重組早產(chǎn)兒2次甲狀腺功能比較（±s）

表3 危重組與非危重組早產(chǎn)兒2次甲狀腺功能比較（±s）

注：a為與同組第1次比較，P＜0.05

組別危重組非危重組t值P值例數(shù)26 22第1次FT3（pmol/L）3.15±0.64 3.60±0.65 2.413 0.020 FT4（pmol/L）15.08±3.19 17.21±3.78 2.118 0.040 TSH（mU/L）4.89±1.36 5.37±1.75 1.069 0.291第2次FT3（pmol/L）3.30±0.80 3.73±0.63 2.027 0.049 FT4（pmol/L）17.57±3.15a 19.10±2.27a 1.898 0.064 TSH（mU/L）6.24±2.02a 6.58±2.10a 0.571 0.571

胚胎學(xué)研究顯示在妊娠12周就可以在胎兒血清中檢測到T4和T3，大部分是由母體經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)入，隨著胎齡增加，甲狀腺激素水平逐漸增加。新生兒出生后由于環(huán)境變化刺激，甲狀腺素水平波動(dòng)較大，1～2 d內(nèi)血清TSH、T4、T3水平都會(huì)出現(xiàn)增高，一般需到第3天后才恢復(fù)平穩(wěn)，5～7 d已接近正常兒童值［6］。甲狀腺激素以游離激素為主要生物活性物質(zhì)，因此，本研究采取標(biāo)本的時(shí)間選取日齡≥7 d，以檢測FT3、FT4為主。

早產(chǎn)兒通常因合并嚴(yán)重的并發(fā)癥而存在NTIS。Himler等［7］報(bào)道，感染評分越高甲狀腺激素減低程度越重，在研究患有敗血癥的小馬駒中發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平均減少。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暫時(shí)性甲狀腺功能減退新生鼠肺表面活性物質(zhì)SP-B與SP-CmRNA及其蛋白表達(dá)明顯減低，肺泡大小、肺容積、呼氣流速及動(dòng)態(tài)順應(yīng)性也明顯下降［8］。本研究觀察組并發(fā)癥發(fā)生率較高的為新生兒呼吸窘迫綜合征、膿毒癥及支氣管肺發(fā)育不良，考慮與其本身胎齡有關(guān)外，還與其NTIS有關(guān)。本研究結(jié)果顯示危重組早產(chǎn)兒FT3、FT4低于非危重組，提示NTIS異常程度同時(shí)也影響疾病危重程度。

研究顯示危重癥患者體內(nèi)甲狀腺激素的分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等功能會(huì)隨病情變化而出現(xiàn)改變［9］。血清學(xué)常表現(xiàn)為FT3、T3下降，T4正?；蛳陆?，F(xiàn)T4正常或增加，TSH正常［10-11］。隨著疾病的進(jìn)展，病情進(jìn)入到急性期時(shí)T4下降伴隨著T3濃度迅速下降，而在發(fā)病24 h后T3急劇下降往往提示預(yù)后不良［12-14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組早產(chǎn)兒第1次及第2次FT3水平總體較對照組低，危重組低于非危重組。疾病狀態(tài)早產(chǎn)兒FT4水平與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但危重組低于非危重組，隨著病情好轉(zhuǎn)，第2次FT4水平兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究結(jié)果與蔣峰原等［15］的研究結(jié)果一致；本研究顯示TSH在各組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但隨著日齡增加，危重癥組FT3、FT4變化不明顯，而非危重組FT4、TSH則呈上升趨勢，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮其與校正胎齡逐漸增加、甲狀腺功能逐漸成熟及部分早產(chǎn)兒存在暫時(shí)性TSH升高有關(guān)。疾病狀態(tài)早產(chǎn)兒引起FT3降低的可能機(jī)制為：早產(chǎn)及宮內(nèi)向?qū)m外轉(zhuǎn)變的環(huán)境變化使對維持生理代謝需要的甲狀腺素分泌量增加，同時(shí)停止依賴于母體的T4供應(yīng)，而自身的甲狀腺激素調(diào)節(jié)機(jī)制尚未發(fā)育成熟，使T4轉(zhuǎn)換為T3效率降低，而引起低T3，如早產(chǎn)兒同時(shí)合并其他嚴(yán)重疾病而使周圍組織5’-脫碘酶受抑制，從而會(huì)加重病情進(jìn)展。NTIS引起的甲狀腺分泌異常并非甲狀腺本身病變所致，而是疾病影響甲狀腺功能的結(jié)果，其中主要為低T3，導(dǎo)致T4向T3轉(zhuǎn)化效率減低，常伴反T3（reverse T3，rT3）升高，正?；虻涂俆4［16］。本研究結(jié)果觀察組FT4水平與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮樣本量偏小有關(guān)。碘暴露是早產(chǎn)兒甲狀腺功能減退的原因之一［17］。本研究研究對象均為36周以下存在疾病狀態(tài)的早產(chǎn)兒，在重癥監(jiān)護(hù)室常要進(jìn)行靜脈穿刺術(shù)、采血和腰椎穿刺等操作而暴露于含碘消毒劑，另外搶救治療過程中常常會(huì)應(yīng)用一些藥物，如多巴胺、氨茶堿和類固醇激素等，這均能導(dǎo)致一過性甲狀腺功能減退并影響檢測結(jié)果［18］。這也是本研究無法避免的不足之一。也有研究顯示非甲狀腺疾病引起FT3降低可能是疾病狀態(tài)時(shí)為降低能量消耗的一種適應(yīng)性反應(yīng)［11］。因此，盡管低甲狀腺素血癥是早產(chǎn)兒發(fā)育的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但是甲狀腺激素替代治療是否對疾病狀態(tài)早產(chǎn)兒獲益仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，疾病狀態(tài)早產(chǎn)兒常存在甲狀腺功能異常，這種異常程度與疾病狀態(tài)嚴(yán)重程度相關(guān)，通常表現(xiàn)為FT3減低，嚴(yán)重病例同時(shí)出現(xiàn)FT4下降。甲狀腺激素降低與早產(chǎn)兒疾病嚴(yán)重程度存在相互影響的關(guān)系，甲狀腺激素替代治療是否對疾病狀態(tài)早產(chǎn)兒獲益仍需要進(jìn)一步大樣本、多中心的研究來證實(shí)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突