魏長(zhǎng)利，羅 斌，陳 蕾，陳建勇

(江西省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，南昌 330006)

門(mén)靜脈連接著胃、腸、脾臟血管，供應(yīng)肝臟70%的血液，門(mén)靜脈內(nèi)壓力升高稱(chēng)為門(mén)靜脈高壓，因肝竇循環(huán)受損導(dǎo)致肝內(nèi)血管阻力增加[1]，常見(jiàn)于慢性肝病、肝硬化等，臨床可出現(xiàn)多種并發(fā)癥如腹水、脾功能亢進(jìn)、食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)等，并發(fā)休克、肝性腦病[2]，其危險(xiǎn)性大、病死率高，是患者生存的威脅且?guī)?lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究[3]表明，降低門(mén)靜脈壓力可有效改善預(yù)后，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta-blockers，NSBBs)可通過(guò)激活神經(jīng)-體液系統(tǒng)改善血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答，降低門(mén)靜脈壓力[4]。目前臨床用NSBBs預(yù)防靜脈曲張破裂的初次及再出血方面已有一定的成效；隨著對(duì)NSBBs研究的深入，發(fā)現(xiàn)其有利有弊，并非適用于所有患者，甚至使用建議模糊不清，現(xiàn)將NSBBs治療肝硬化門(mén)靜脈高壓(cirrhotic portal fibrosis，CPF)的最新進(jìn)展綜述如下。

1 CPF的形成機(jī)制

肝硬化是由各種原因引起的進(jìn)行性、彌漫性的慢性肝病的進(jìn)展疾病，病理下可見(jiàn)肝細(xì)胞出現(xiàn)廣泛變性及壞死，肝臟纖維組織彌漫性增生形成假小葉和再生結(jié)節(jié)，從而破壞正常肝小葉及血管結(jié)構(gòu)[5]。肝硬化時(shí)，肝竇內(nèi)膠原沉積，肝臟纖維化，導(dǎo)致形成結(jié)節(jié)，壓迫肝臟微血管，使肝臟血管扭曲，解剖結(jié)構(gòu)改變，肝臟僵硬，竇狀動(dòng)脈毛細(xì)血管化和微血管閉塞，微血栓形成，使肝臟微循環(huán)重塑[6]。另一方面，肌成纖維細(xì)胞和活化的肝星狀細(xì)胞在肝竇細(xì)胞周?chē)湛s活躍，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)物增多，使肝血管張力增加[7]。該疾病早期多無(wú)明顯癥狀，后期可出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓，常并發(fā)EVB、失血性休克、肝性腦病等，嚴(yán)重危及患者生命[8]。

多數(shù)學(xué)者主要通過(guò)“前向血流學(xué)說(shuō)”和“后向血流學(xué)說(shuō)”理論[9]解釋門(mén)靜脈高壓癥的產(chǎn)生機(jī)制。“前向血流學(xué)說(shuō)”認(rèn)為全身擴(kuò)血管物質(zhì)在肝硬化門(mén)脈高壓作用下會(huì)代償性增加，使機(jī)體出現(xiàn)高動(dòng)力循環(huán)，從而使肝內(nèi)動(dòng)力循環(huán)阻力增加，這機(jī)制被認(rèn)為是加重和維持門(mén)脈高壓的因素。“后向血流學(xué)說(shuō)”認(rèn)為肝內(nèi)阻力增加會(huì)使經(jīng)門(mén)靜脈回流入肝的血流受阻，那么將出現(xiàn)門(mén)靜脈壓力增高，這一學(xué)說(shuō)被認(rèn)為是肝硬化門(mén)脈高壓的開(kāi)啟因素。在以上機(jī)制的基礎(chǔ)上，研究可以同時(shí)減少門(mén)靜脈血流和降低肝內(nèi)阻力的藥物很有需要，以期待能降低門(mén)靜脈壓力。

目前評(píng)估門(mén)靜脈壓力變化的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)，HVPG≥5 mmHg(正常3～5 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa)認(rèn)為存在門(mén)靜脈高壓，HVPG≥12 mmHg是發(fā)生EVB的高危因素，HVPG≥16 mmHg提示會(huì)提高門(mén)靜脈高壓癥死亡風(fēng)險(xiǎn)，HVPG≥20 mmHg提示EVB患者的止血成功率降低且病死率升高[10]。門(mén)靜脈高壓的并發(fā)癥及預(yù)后與HVPG息息相關(guān)，因此尋找有效降低HVPG的藥物具有重要意義。

2 NSBBs的作用機(jī)制

LEBREC等[11]首先將普萘洛爾應(yīng)用于臨床，證明NSBBs可用于降低門(mén)靜脈壓力，至今NSBBs用于治療門(mén)脈高壓已有40多年，效果已被臨床肯定，目前仍是治療門(mén)靜脈高壓的重要藥物之一。NSBBs降低門(mén)靜脈壓力作用主要通過(guò)減少心輸出量、收縮內(nèi)臟血管、降低肝內(nèi)血管阻力，從而減小初次出血和再次出血的風(fēng)險(xiǎn)[12]，NSBBs還能減少腹腔積液產(chǎn)生[13]，抑制炎癥反應(yīng)，糾正腸道菌群移位，減少自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)生率[14]。

常用的NSBBs有卡維地洛、普萘洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾等，卡維地洛作為最新一代的NSBBs，兼?zhèn)洇率荏w阻滯劑及α受體阻滯劑的作用[15]。一方面能夠發(fā)揮β受體阻滯劑的作用，主要通過(guò)抑制腎臟分泌腎素，來(lái)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而使內(nèi)臟血管進(jìn)行收縮；同時(shí)還能抑制心臟β1受體，使心率減慢、心輸出量減少，以達(dá)到減少門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈血流量的作用，使門(mén)脈壓力降低；另一方面能夠發(fā)揮α受體阻滯劑的作用，通過(guò)抑制細(xì)胞突觸后膜上的α1受體，使機(jī)體全身血管擴(kuò)張，從而幫助降低外周血管阻力，以改善肝臟微循環(huán)情況，通過(guò)降低肝臟血管阻力而達(dá)到緩解門(mén)脈高壓[16-17]。有研究[18]顯示，不同種類(lèi)的NSBBs對(duì)CPF的治療效果也不同，特別是在降低門(mén)靜脈壓力方面。卡維地洛可有效降低HVPG,且效果明顯優(yōu)于普萘洛爾[3]。

3 NSBBs在CPF患者中的應(yīng)用

按《肝硬化門(mén)靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專(zhuān)家共識(shí)(2019版)》[19]中門(mén)靜脈高壓癥危險(xiǎn)程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將其分為：輕度門(mén)靜脈高壓代償期患者(一級(jí)患者)，臨床意義上的門(mén)靜脈高壓(clinically significant portal hypertension，CSPH)但無(wú)靜脈曲張的肝硬化代償期患者(二級(jí)患者)，靜脈曲張的代償期肝硬化患者(三級(jí)患者)，EVB患者(四級(jí)患者)，預(yù)防再次EVB的患者(五級(jí)、六級(jí)患者)。

3.1 一級(jí)患者的治療

該期為病變?cè)缙?，病理下表現(xiàn)以肝纖維化為主，病變且具有一定可逆性[20]，以治療病因?yàn)橹?，故不建議使用NSBBs。對(duì)于小或無(wú)靜脈曲張的肝硬化患者使用安慰劑與使用NSBBs治療，對(duì)預(yù)防EVB及失代償進(jìn)展無(wú)明顯差異，但使用NSBBs會(huì)明顯增加不良反應(yīng)[21]。俄羅斯學(xué)者GROSZMANN等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果表明：靜脈曲張出現(xiàn)或出血的發(fā)生率實(shí)驗(yàn)組和安慰劑組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者出現(xiàn)肝硬化失代償表現(xiàn)、需要進(jìn)行肝移植以及病死率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組發(fā)生不良事件的概率較安慰劑組升高(P<0.05)；提示使用NSBBs較不用NSBBs者并未表現(xiàn)出益處，反而會(huì)增加患者的不良反應(yīng)。

3.2 二級(jí)患者的治療

該期患者病理下可見(jiàn)纖維隔膜增厚及再生結(jié)節(jié)和假小葉形成，已進(jìn)入肝硬化階段[23]。根據(jù)門(mén)靜脈高壓產(chǎn)生的機(jī)制，使用具有降低肝內(nèi)血管阻力或減少門(mén)靜脈回流量作用的藥物理論上應(yīng)該有效。VILLANUEVA等[24]通過(guò)對(duì)273名患者研究觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)于無(wú)靜脈曲張的亞臨床CSPH患者，使用普萘洛爾降低HVPG效果不如有靜脈曲張的患者明顯，提示NSBBs對(duì)門(mén)靜脈壓力的影響非常小的情況下，使用NSBBs無(wú)明顯獲益，治療效果與對(duì)照組相當(dāng)。還有研究[25]指出，對(duì)于無(wú)靜脈曲張或其他并發(fā)癥的門(mén)靜脈高壓患者，使用普萘洛爾與未使用組相比，失代償期進(jìn)展和預(yù)防出血效果不明顯，但隨著普萘洛爾劑量的累計(jì)可降低肝細(xì)胞肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 三級(jí)患者的治療

輕度靜脈曲張代償期肝硬化患者已有曲張靜脈形成，其主要治療目的為預(yù)防靜脈曲張進(jìn)展及出血。一項(xiàng)Meta分析[26]顯示,對(duì)于小靜脈曲張患者使用NSBBs在發(fā)展成大曲張靜脈、出血率、病死率方面均與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率比對(duì)照組明顯增高(P<0.05)，故不推薦NSBBs用于小靜脈曲張患者。另一項(xiàng)安慰劑隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究[27]對(duì)140名患者(實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各70名)進(jìn)行了24個(gè)月的長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)NSBBs能延緩小靜脈曲張向大靜脈曲張進(jìn)展。YEH等[25]對(duì)無(wú)靜脈曲張和輕度靜脈曲張的肝硬化患者進(jìn)行分組，均使用普萘洛爾治療，觀察發(fā)現(xiàn)2組均可降低HVPG，但小靜脈曲張組降低更明顯，在向失代償進(jìn)展方面2組差異不明顯(P>0.05)。綜上，對(duì)此類(lèi)患者，目前臨床研究對(duì)是否使用NSBBs的結(jié)論不一，相關(guān)指南也未給出明確意見(jiàn)，還需要更多大樣本、長(zhǎng)期、雙盲、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

中、重度靜脈曲張代償期肝硬化患者的靜脈曲張明顯，起治療主要預(yù)防失代償和出血，以降低門(mén)靜脈壓力治療為主，相關(guān)指南及專(zhuān)家共識(shí)也推薦應(yīng)用NSBBs預(yù)防出血治療。MCDOWELL等[28]對(duì)152名中重度靜脈曲張患者進(jìn)行了6年隨訪，卡維地洛組予卡維地洛治療，EVL組予內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)治療，發(fā)現(xiàn)卡維地洛組患者的出血率、病死率明顯降低，且生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P<0.05)，EVL組出血率高，生存時(shí)間不如卡維地洛組長(zhǎng)(P<0.05)，且EVL組患者較多出現(xiàn)后期并發(fā)癥如狹窄、潰瘍等(P<0.05)，提示NSBBs比EVL對(duì)此類(lèi)患者更有效。另有研究者[29]將卡維地洛與EVL治療進(jìn)行比較，顯示卡維地洛組的有效性、安全性、依從性、便捷性均優(yōu)于EVL組(P<0.05)，故更推薦用NSBBs治療。SHAH等[30]一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究顯示：NSBBs聯(lián)合EVL(聯(lián)合組)與單獨(dú)使用EVL(EVL組)治療效果相比，2組效果相似，但聯(lián)合組出現(xiàn)更多不良反應(yīng)，故對(duì)此類(lèi)患者不推薦聯(lián)合治療。

3.4 四級(jí)患者的治療

因NSBBs可使內(nèi)臟血管收縮，心臟射血減少，產(chǎn)生低血壓，相應(yīng)降低門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈血流量，導(dǎo)致肝內(nèi)血流減少、肝細(xì)胞耗氧增加，加重肝細(xì)胞缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致血氨增高，可誘發(fā)肝性腦病。故四級(jí)患者禁用NSBBs。

3.5 五級(jí)、六級(jí)患者的治療

對(duì)于初次EVB后成功止血的患者，其再出血率高、死亡風(fēng)險(xiǎn)大，且再次出血后止血成功率低[31]，因此，做好二級(jí)預(yù)防對(duì)此類(lèi)患者至關(guān)重要。對(duì)于此階段患者，目前國(guó)內(nèi)外意見(jiàn)不一，但對(duì)NSBBs的態(tài)度多為慎用。

KRAG等[32]首次提出NSBBs治療CPF時(shí)間窗的概念，即適合使用NSBBs的時(shí)間段，在肝硬化早期交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)接近正常時(shí)，NSBBs在這一階段只會(huì)產(chǎn)生輕微的影響，所以并不會(huì)體現(xiàn)出很明顯的益處。然而，在肝硬化晚期時(shí)，交感系統(tǒng)高度活躍時(shí)可以凸顯NSBBs降低心肌收縮力和動(dòng)脈壓的作用，但如果出現(xiàn)惡性腹腔積液、肝腎綜合征等并發(fā)癥時(shí)，可能導(dǎo)致組織灌流不足而增加患者病死率[33]。針對(duì)時(shí)間窗界限的研究目前還未得出確切的結(jié)論。

HVPG作為評(píng)估門(mén)靜脈壓力病情及預(yù)后的可靠指標(biāo)，在臨床上具有十分重要的作用[34]。SINAGRA等[35]定義HVPG下降>20%基線值或下降至≤12 mmHg為血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)答，對(duì)肝硬化失代償期患者使用不同NSBBs治療，觀察患者血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)答情況，結(jié)果顯示卡維地絡(luò)組可明顯降低HVPG，且降低門(mén)靜脈壓力效果明顯優(yōu)于普萘洛爾組(P<0.05)。有學(xué)者[36]通過(guò)比較HVPG下降值分析NSBBs治療效果，結(jié)果顯示NSBBs對(duì)預(yù)防首次出血和再出血非常有效，可明顯降低HVPG,并且NSBBs中卡維地洛的治療效果相較于其他同類(lèi)藥物(如普萘洛爾)更有優(yōu)勢(shì)，可使HVPG下降超過(guò)20%。

肝硬化合并腹水患者是否使用NSBBs的存在較大爭(zhēng)議。有研究[37-38]顯示,使用NSBBs治療難治性腹水可降低失代償期肝硬化患者病死率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但對(duì)預(yù)防再次出血效果不清楚。也有研究[39-40]發(fā)現(xiàn)，NSBBs可加重心功能不全、肝腎綜合征、腹水，誘發(fā)肝性腦病，特別是肝移植后及肝硬化頑固性腹水患者，而且對(duì)于Child-pugh C級(jí)患者甚至可增加病死率或使死亡時(shí)間提前，同時(shí)不同劑量是否會(huì)改變結(jié)局，也需要臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

綜上，對(duì)于此階段的患者，NSBBs適用于Child-Pugh A/B級(jí)預(yù)防再出血的患者，對(duì)于Child-pugh C級(jí)患者不推薦使用或慎用，特別是有惡性腹水患者，可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但研究樣本較小，效果尚存在爭(zhēng)議，還需要更多臨床證據(jù)來(lái)證實(shí)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

CPF是消化內(nèi)科常見(jiàn)疾病，因其是一種個(gè)體化疾病，患者個(gè)體癥狀不同，危險(xiǎn)程度分級(jí)不同，用藥情況及藥效也不盡相同，故臨床醫(yī)生要加強(qiáng)個(gè)體化認(rèn)識(shí)及處理，采用個(gè)體化治療方案進(jìn)行治療。

NSBBs在降低門(mén)脈壓力及預(yù)防出血的效果被認(rèn)可，是治療門(mén)靜脈高壓的重要藥物之一，但危險(xiǎn)程度不同患者不但使用效果不同，其適用情況也不相同。一級(jí)及二級(jí)患者目前不推薦使用；三級(jí)患者根據(jù)Child-pugh分級(jí)評(píng)估，Child-pugh A/B級(jí)建議使用，且效果肯定，Child-pugh C級(jí)是否使用尚有爭(zhēng)議；四級(jí)患者禁用；五、六級(jí)患者也依據(jù)Child-pugh分級(jí)來(lái)定。但NSBBs具體何時(shí)開(kāi)始使用、使用劑量如何調(diào)整、何時(shí)可以停藥等均值得深究，也需要更多數(shù)據(jù)來(lái)佐證。

NSBBs可能有利于早期食管、胃底靜脈曲張和肝硬化失代償期的中間階段，即所謂的窗口期。但這個(gè)時(shí)間窗的界限具體的量化指標(biāo)，NSBBs用于窗口期應(yīng)何時(shí)啟動(dòng)、何時(shí)關(guān)閉、治療劑量調(diào)整以及在非時(shí)間窗內(nèi)用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)均不清楚，還需要大量多中心、大樣本、長(zhǎng)期、雙盲、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)或相關(guān)研究，來(lái)明確窗口期的具體界限及如何合理、精確使用NSBBs。