吳 璨，饒麗華，李 專，鄢金蓉，田 令，王奎榮

(三峽大學第二人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443000)

老年性聾(age-related hearing loss or presbyacusis，ARHL)是指隨著年齡增長，雙耳聽力對稱性、進行性下降，并以高頻聽力下降為主的感音神經(jīng)性聽力損失。聽力障礙危害嚴重，常導致老年人孤獨、抑郁等心理社會問題，影響生活質(zhì)量。老年性聾與多種疾病相關，本文綜述了近幾年聽覺系統(tǒng)的老化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的老化、遺傳因素、線粒體DNA突變以及環(huán)境噪聲、高血壓、高血糖、耳毒性藥物對老年性聾的影響，及ARHL的最新治療方式，為后期開展老年性聾的早期預防和治療提供幫助。

1 老年性聾的病因

1.1 聽覺系統(tǒng)的老化

隨著年齡的增長，耳蝸聽覺傳入神經(jīng)的感覺細胞發(fā)生退行性病變，尤其是高頻端的外毛細胞發(fā)生不同程度的衰老、凋亡，最終導致聽覺神經(jīng)元退化導致老年性聾[1]。隨著衰老的持續(xù)、免疫系統(tǒng)的老化以及聽力閾值的降低，全身炎癥反應也逐漸增加，多數(shù)組織隨著衰老獲得炎癥狀態(tài)，耳蝸側(cè)壁、血管紋和螺旋韌帶區(qū)域是炎癥反應的常見部位[2]。由此，表明隨著年齡增長，聽覺系統(tǒng)老化，耳蝸炎癥狀態(tài)增加，耳蝸內(nèi)外毛細胞的數(shù)量減少和功能退化，導致老年人聽力下降。

1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的老化

隨年齡增長，神經(jīng)細胞出現(xiàn)退化，其中包括神經(jīng)細胞全面缺失，神經(jīng)元大小的改變，細胞體、細胞核或核仁減小，樹突數(shù)量減少或消失。陳蓓的研究[3]表明老年大鼠下丘、蝸核中神經(jīng)元數(shù)目明顯較年輕大鼠降低，凋亡細胞數(shù)增加，老年大鼠細胞中線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等結(jié)構(gòu)發(fā)生腫脹或擴張，神經(jīng)元胞漿中脂褐素增多，有髓神經(jīng)纖維分離、斷裂等退行性改變，更加證實了這種退行性改變可能與年齡相關聽力損失有關。

1.3 遺傳因素

耳的發(fā)育和功能與遺傳因素有關。在遺傳上男女性別不同也與ARHL的發(fā)生存在著差異，男性的耐受性較女性弱，且由于工作環(huán)境的差異，男性普遍上比女性更容易受到噪聲環(huán)境的傷害，男性更易發(fā)生年齡相關性聽力損失[4]。

目前已發(fā)現(xiàn)多種基因與老年性聾的遺傳易感性相關。KCNQ4基因、調(diào)控鉀離子的循環(huán)、正常功能的基質(zhì)和離子傳輸是維持正常聽力的關鍵[5]，離子轉(zhuǎn)運是支持毛細胞的發(fā)育、維持細胞器功能和維持內(nèi)淋巴電位的必要條件，在正常聽覺的維持上發(fā)揮重要作用。CDH 23基因、Cadherin 23基因已明確與鼠的老年性聾相關[6]。SLC7A8是一種不依賴鈉的氨基酸轉(zhuǎn)運體，定位于螺旋神經(jīng)節(jié)和螺旋韌帶，其功能喪失與高頻聽力損失顯著相關[7]。GRM7是一種谷氨酸受體，存在于螺旋神經(jīng)節(jié)細胞以及內(nèi)外毛細胞中，調(diào)節(jié)谷氨酸的濃度和傳遞。一項對于中國漢族工人的研究表明[8]，GRM7中rs1485175的突變等位基因C可能會降低對噪聲性聽力損失的易感性，這一發(fā)現(xiàn)支持了谷氨酸在ARHL中的作用，谷氨酸的傳遞可能為治療提供新的靶點。隨著現(xiàn)代基因組測序技術(shù)的日益普及，目前發(fā)現(xiàn)ARHL的遺傳因素包括KCNQ4、CDH 23、SLC7A8、GRM7，近期有研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸也參與ARHL的發(fā)生[9]。隨著研究工作的不斷繼續(xù)，越來越多的ARHL遺傳學發(fā)現(xiàn)將被應用于人類ARHL的早期檢測、預防和管理中。

1.4 線粒體DNA突變

目前已發(fā)現(xiàn)多個線粒體突變基因與聽力損失相關。體內(nèi)線粒體DNA突變和缺失的發(fā)生率和頻率隨年齡呈指數(shù)級增長，與年齡有關的聽力損失之間存在著因果關系。線粒體DNA4977bp的缺失已被證實與ARHL具有相關性，患者體內(nèi)的mtDNA CD4977突變發(fā)生率明顯升高[10]。相信隨著各項研究的逐漸深入，越來越多與ARHL相關的線粒體DNA突變將被發(fā)現(xiàn)。

1.5 環(huán)境噪聲

長期處在噪聲環(huán)境中，尤其是持續(xù)性較低強度的噪聲是聽力損失的潛在危害因素，如在我們?nèi)粘Ｉ钪谐Ｒ姷慕煌ㄔ胍簟⒍鷻C噪聲、工作環(huán)境噪聲等。在噪聲的長期污染下，對人聽力的危害也隨之增加，隨著年齡的增長，ARHL的發(fā)生率也增高。Lee等[11]檢測了蘇丹一個與外界交通不便的地區(qū)居民們的聽力，發(fā)現(xiàn)在該地區(qū)生活的人群的平均聽閾，尤其是高頻平均聽閾較同年齡西方工業(yè)國家人群低，認為可能因當?shù)厝巳航佑|的生活和環(huán)境噪音較小，使當?shù)厝巳涸谀昀蠒r仍能較其他地區(qū)同年齡人群保持較好的聽力。因此，我們應提高日常生活中對噪聲污染的重視，建議政府機構(gòu)采取不同的措施來降低噪聲對公眾聽覺健康的影響。

1.6 高血壓

高血壓是老年人群常見疾病之一，若血壓長期控制不佳，則會使內(nèi)耳微循環(huán)紊亂。高血壓誘導的利鈉激素可能通過抑制耳蝸血管紋中的鉀泵加速聽力損失的發(fā)展。耳部微血管會發(fā)生不同程度的炎性改變及粥樣斑塊沉積，高血壓導致的心血管疾病的危險因素與感音神經(jīng)性聽力損失有關[12]。近期一項對日本橫濱市371例男性和639例女性的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與男性聽力損失的患病率呈正相關，高血壓可能是年齡相關性聽力損失的危險因素[13]。高血壓在老年人群中較為常見，預防和控制高血壓將對預防ARHL起到積極作用。

1.7 高血糖

除高血壓外，高血糖與聽力減退關系密切。高齡人群的血糖水平普遍較青年人高，血管長期處在高糖狀態(tài)可影響聽覺神經(jīng)系統(tǒng)的血供及氧氣供應，造成微循環(huán)障礙，使耳蝸神經(jīng)發(fā)生退行性病變，引起聽覺功能下降[14]。此外，人們還認為糖尿病可引起第八對腦神經(jīng)纖維繼發(fā)性變性，導致神經(jīng)性聽力損失[15]。2014年的一項研究分析顯示，2型糖尿病與聽力損失之間呈顯著正相關[16]，而2018年Rolim的研究結(jié)論與前者并不一致，高血糖組在對聽力下降的統(tǒng)計結(jié)果不存在顯著差異，相對于糖尿病，高血壓對于聽力損失的影響更大[15]。這些爭議可能由于統(tǒng)計數(shù)據(jù)不足和其他混雜因素導致，因此，還需要對高血壓、糖尿病與年齡相關的聽力損失之間的關系進行進一步的研究，特別是以對亞洲人群進行大規(guī)模前瞻性隊列研究。

1.8 耳毒性藥物

隨著年齡的增長，腎臟的代謝功能逐漸減退，耳毒性藥物在體內(nèi)不斷蓄積，導致血藥濃度升高繼而發(fā)生耳中毒。已發(fā)現(xiàn)多種藥物具有耳毒性，如氨基糖苷類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、袢利尿劑、鉑鹽等，其中氨基糖苷類抗生素的耳毒性藥物在臨床上最為常見[17]。氨基糖苷類和鉑鹽能夠選擇性作用于耳蝸毛細胞，導致耳蝸毛細胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡[18]。順鉑還會損害哺乳動物前庭系統(tǒng)(胞囊)中的支持細胞，并阻斷胞囊內(nèi)干細胞的增殖，降低毛細胞再生能力。因此，醫(yī)務人員應該合理、慎重選用耳毒性藥物，減輕耳毒性藥物對患者造成的損傷。

2 老年性聾的治療

2.1 根據(jù)病因用藥

針對病因，改善內(nèi)耳微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、糖皮質(zhì)激素類、降低纖維蛋白原、改善靜脈回流藥物、神經(jīng)生長因子、利多卡因等對癥治療。生活上少熬夜，避免勞累，避免嘈雜噪音環(huán)境，減輕焦慮，精神放松，避免服用耳毒性藥物，預防感冒。

2.2 預防用藥

大劑量的水楊酸(>200mg/kg)可損傷耳蝸及聽覺中樞，而低劑量的水楊酸(<200mg/kg)對耳蝸及聽覺中樞的功能具有保護作用。Lowthian等[19]發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林通過抗炎和微血管的作用對老年性聾產(chǎn)生保護性。李勝利等[21]通過分組對照試驗，應用多種劑量的水楊酸長期慢性注射方法探討水楊酸對老年性耳聾的防護作用，證實了長期慢性注射200mg/kg劑量的水楊酸對ARHL具有預防作用，注射合適劑量的水楊酸可以上調(diào)耳蝸毛細胞蛋白質(zhì)的表達，補償隨著年齡增長而導致的毛細胞蛋白質(zhì)表達下降，延緩聽力損失。

Sanz-Fernandez等[21]發(fā)現(xiàn)多酚類混合物可以明顯改善大鼠的聽力損失，有效延緩ARHL的進展。許多抗氧化劑在ARHL動物模型上具有延緩ARHL發(fā)生發(fā)展的作用，但這些藥物目前臨床上的研究也較少，大多需要藥學上的進一步研究。盡管如此，抗氧化劑仍然是目前防治老年性聾潛在藥物，值得深入探討和進一步研究。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合治療對老年性聾有著良好效果。張應鵬等[22]通過對128例ARHL患者進行隨機對照研究，對照組常規(guī)西藥治療(5%葡萄糖250mL+銀杏葉提取物注射液)，治療組在常規(guī)西藥治療方案上加用補腎通竅湯加減治療，2周后比較療效，結(jié)果顯示加用補腎通竅湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療效果更好。武坤毅等[23]的研究結(jié)果表明，200mg/kg阿司匹林聯(lián)合中藥復聰湯對ARHL小鼠的聽功能和毛細胞具有保護作用。相信隨著中醫(yī)的發(fā)展，越來越多的中藥處方將被提出并應用于各類疾病的治療。

2.4 助聽器

助聽器是幫助老年性聾患者提高聽力、改善交流的有效途徑。助聽器驗配適應癥為：①輕、中度聽力損失患者，安靜環(huán)境中言語識別率較高者尤其適宜；②聽力損失嚴重不能適應人工耳蝸手術(shù)者；③雙耳聽力損失。驗配助聽器能夠提高患者在日常交流中的言語理解能力，改善焦慮、抑郁情緒，提高生活質(zhì)量。ARHL患者的首次驗配年齡與佩戴助聽器一年后的IOI-HA問卷調(diào)查的各項得分沒有相關性，即ARHL患者的首次驗配年齡與助聽器的佩戴效果關聯(lián)不大，因此，年齡較大患者驗配助聽器后也能受益[24]。此外，雖然國內(nèi)外對于單雙耳驗配助聽器對于助聽效果的影響尚無定論，但學界多認可雙耳助聽對聽覺和平衡覺的益處大于單耳助聽[25]。佩戴助聽器前對患者進行準確評估、制定個性化的驗配方案、對助聽后進行及時有效的調(diào)試于評價是聽力工作者努力的方向。

2.5 人工耳蝸

雖然助聽器的驗配對于ARHL患者具有一定的幫助，但是對于重度-極重度聽力損失的人群，助聽器的驗配對于他們的幫助不大，人工耳蝸植入則是最后的聽覺恢復手段[26]。臨床上應結(jié)合老年患者自身意愿、家庭情況、聽力損失的類型和程度綜合評估，根據(jù)老年聽力損失診斷與干預專家共識(2019)[27]，人工耳蝸的手術(shù)適應癥為：①雙耳重度及極重度感音神經(jīng)性聾，佩戴助聽器仍無法進行正常交流患者；②身體狀況能夠耐受全麻手術(shù)；③患者及家屬對于手術(shù)效果具有合理的期待值；④具有良好家庭環(huán)境支持，能夠堅持聽覺康復訓練；⑤通過認知和中樞功能評估。有研究顯示[28]，與較年輕的人工耳蝸植入者相比，年齡較大患者的言語識別率可能較低，但隨著時間的延長，助聽器驗配的效果趨于穩(wěn)定。但不應把年齡作為人工耳蝸植入的限制，人工耳蝸植入對于聽力損失人群的作用利大于弊。隨著人口老齡化，老年性聽力障礙將是影響老年人健康和生活質(zhì)量的一大難題，當使用藥物及驗配助聽器治療ARHL效果不滿意時，人工耳蝸植入是一種安全可靠且耐受性好的有效手段，可以降低老年癡呆的風險，延緩其進展，有效改善老年植入者的獨立生活能力，提高其生活質(zhì)量。

2.6 聽覺康復訓練

聽覺訓練是一種積極傾聽各種聽覺刺激的訓練，旨在提高聽覺技能，改善聽力障礙患者的言語感知和聽覺認知。對佩戴助聽器或人工耳蝸植入的ARHL患者進行聽覺康復訓練可加速人們接受和適應人工聽覺裝置，提高日常生活中的言語識別和溝通能力，對于佩戴助聽器的聽力損失患者，在使用助聽器的前幾周內(nèi)完成聽覺康復訓練即可獲有效收益[29]。在整個聽覺康復的結(jié)構(gòu)化培訓中，家庭訓練是關鍵，同時結(jié)合康復機構(gòu)以及多學科人員(包括醫(yī)生、聽力師以及心理醫(yī)生等)協(xié)同參與[30]，也可采取松弛療法，讓患者聽節(jié)奏舒緩、輕快的音樂，緩解其緊張焦慮的情緒。在聽覺康復計劃中，來自家人、朋友、社會的幫助以及患者個人的積極參與和主觀感受到的精神方面的積極作用可促進耳聾患者心理、生理功能的恢復。

2.7 防止可能導致ARHL的原發(fā)病

隨著國家的富強，人民的生活水平的提高以及全世界工業(yè)化的不斷加深，高血壓、糖尿病、高血脂患者的人數(shù)不斷增加，在噪聲環(huán)境中工作的工人也在不斷增加，發(fā)達國家和發(fā)展中國家都缺乏噪音預防方案和對過度接觸噪音后果的認識，而且在發(fā)展中國家更為普遍[31]。此外，在數(shù)字信息化社會，使用耳機成了大多數(shù)人的習慣，有研究表明佩戴耳機1小時，也會導致聽力測量和耳聲發(fā)射測量的聽力靈敏度發(fā)生變化，這表明耳機等設備具有潛在的危害[31]。

越來越多的研究認為ARHL與認知功能和癡呆有關。Loughrev等[32]通過回顧性研究和mate分析了來自12個國家的40項研究共計20246名參與者來檢驗和估計ARHL與認知功能、認知障礙和癡呆之間的關系，發(fā)現(xiàn)ARHL可能是認知能力下降、認知能力障礙和癡呆的危險因素，治療ARHL是否可以降低認知障礙和癡呆的風險還需通過更多的隨機對照實驗來證實，但無論是通過藥物、助聽器或人工耳蝸來積極地治療ARHL都是利大于弊。

積極預防和治療可能導致ARHL的原發(fā)疾病如高血壓、糖尿病、高脂血癥等，以及減少噪聲環(huán)境的暴露，將能預防和減少個體ARHL的發(fā)生。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，ARHL的發(fā)生與多種因素密切相關，是多種因素和環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果，涉及遺傳、生理、生化、分子等多個領域，其中谷氨酸和同型半胱氨酸參與ARHL的發(fā)生，可能為未來治療提供新的靶點，但其發(fā)生機制還需進一步研究。隨著研究的深入，不同病因或誘因作用的詳細病理及分子生物學機制將得到揭示。此外，中藥也是一個巨大的資源寶庫，有許多我們不清楚的抗氧化成分，但大多缺乏進一步的藥學相關研究，相信隨著時代的進步，中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學的發(fā)展，更多的預防手段和治療方法將被提出，可以有效預防老年性耳聾，提高老年性聾患者的生活質(zhì)量。