姜慧妍，嚴(yán)思敏，葛衛(wèi)紅（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008）

隨著放射診斷技術(shù)與介入治療手段的發(fā)展，造影劑的使用越來(lái)越廣泛。相對(duì)的，造影劑所引起的急性腎功能損傷也日益受到臨床關(guān)注。造影劑腎病（contrast-induced nephropathy,CIN）是接受冠狀動(dòng)脈造影或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA）后常見(jiàn)的不良后果[1]。由于涉及多種危險(xiǎn)因素，CIN 發(fā)病率為0%～24%不等[2]。臨床因血管疾病而接受造影的患者，通常合并高血壓?！?018 美國(guó)放射協(xié)會(huì)手冊(cè)》指出需要藥物治療的高血壓病史且為造影劑腎病的危險(xiǎn)因素之一，可能需要在使用碘造影劑前進(jìn)行腎功能的評(píng)估[3]。但降壓藥物對(duì)腎功能具體的影響以及造影術(shù)前是否需要停用這些藥物還未得到嚴(yán)格的證實(shí)。近年來(lái)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors，RAASi）包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin convening enzyme inhibitor,ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers,ARB）對(duì)造影劑急性腎損的影響尚存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入12 篇文獻(xiàn)包含4 493 名患者的meta 分析發(fā)現(xiàn)，在接受RAASi 和未接受RAASi 治療的患者之間，CIN 的發(fā)生率沒(méi)有差異[4]，反而術(shù)前接受RAASi可降低造影劑急性腎損傷的發(fā)生率和醫(yī)院病死率[5]，但也有部分學(xué)者認(rèn)為ACEI/ARB 會(huì)增加CIN 的發(fā)生率[6-7]。β 受體阻滯劑作為危險(xiǎn)因素常被認(rèn)為與造影劑的過(guò)敏樣反應(yīng)相關(guān)[3,8]，而對(duì)腎功能的影響鮮有研究。另外，在造影前使用CCB 類(lèi)的降壓藥物預(yù)防CIN 的作用也存在爭(zhēng)議[9]，還需進(jìn)一步考察。本研究回顧分析了常見(jiàn)抗高血壓藥物對(duì)PTCA術(shù)后患者短期腎功能的影響，探討其對(duì)CIN 的作用及安全性，以期為臨床用藥提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020 年1 月至2020 年12 月南京鼓樓醫(yī)院心血管內(nèi)科疑似冠心病行冠脈造影術(shù)的193 例住院患者為研究對(duì)象，所有患者在PTCA 治療前后均接受了標(biāo)準(zhǔn)水化治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18 周歲以上。②冠脈造影后行PTCA 術(shù)的患者。③術(shù)前均規(guī)律（≥7 d）服用ACEI/ARB、β 受體阻滯劑或CCB 類(lèi)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)服用兩種及以上降壓藥的患者。②術(shù)前術(shù)中使用袢利尿劑患者。③碘過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性或2 周內(nèi)靜脈使用過(guò)對(duì)比劑。④?chē)?yán)重腎功能不全：eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）。⑤存在其他導(dǎo)致急性腎功能損傷的病因（如使用腎毒性藥物、慢性腎功能不全、血容量不足、心力衰竭）。⑥患有自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染及腫瘤者。試驗(yàn)分組：根據(jù)時(shí)間順序依次納入，分為4 組，不服用降壓藥物或至少停藥2 周的單純水化組（50 例）、ACEI/ARB 組（50 例）、β 受體阻滯劑組（47 例）、CCB 組（46 例）。

1.2 方法

冠脈造影及介入治療通過(guò)有經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科介入醫(yī)師在標(biāo)準(zhǔn)程序下完成，所有患者均使用碘海醇為造影劑。回顧性收集患者的臨床資料，包括患者的年齡、性別、體重、身高、血壓、血脂、血糖、尿酸、造影劑用量、造影前及造影48 h 后的血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、Cockcroft-Gault 法計(jì)算肌酐清除率（Ccr）、MDRD 法計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。CIN 診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-11]為：排除其他影響腎功能因素，造影暴露后48 h 內(nèi)，SCr 水平絕對(duì)值增加44.2 μmol/L 或超過(guò)基礎(chǔ)值25%以上。所有患者在造影前靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250 ml 進(jìn)行水化治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用（±s）表示。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，造影前后連續(xù)變量的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。多組間連續(xù)變量的比較采用單因素方差分析，方差齊采用LSD 檢定，方差不齊采用Games-Howell 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用Fisher 確切概率法，用[n(%)]表示。所有統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05 表示數(shù)據(jù)存在差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

本研究一共納入193 例患者，如表1 所示，4 組患者在年齡、性別、BMI、血壓、血脂、血糖、尿酸、造影劑用量以及基礎(chǔ)腎功能指標(biāo)等方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表1 4 組患者基本資料比較[n(%),±s]

表1 4 組患者基本資料比較[n(%),±s]

2.2 患者應(yīng)用造影劑前后腎功能變化情況

應(yīng)用造影劑48 h 后腎功能指標(biāo)變化如表2 所示。CIN 發(fā)生率為0%，4 組患者的Ccr 在手術(shù)前后均無(wú)變化，組間也無(wú)差異。除了單純水化組，服用抗高血壓藥物組BUN 皆有一定幅度的下降，其中，β 受體阻滯劑組術(shù)后與術(shù)前相比具有顯著差異。并且，β 受體阻滯劑組術(shù)后BUN 水平與單純水化組、CCB 組之間也存在組間差異。另外，與術(shù)前相比，β 受體阻滯劑組患者的eGFR 水平在術(shù)后也顯著降低。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表2 4 組患者造影前后腎功能指標(biāo)的比較

2.3 β 受體阻滯劑組不同血壓水平造影前后腎功能指標(biāo)的比較

將β 受體阻滯劑組患者按照血壓水平分級(jí)，比較不同血壓水平下的腎功能情況，結(jié)果如表3 所示。SBP≥140 或DBP≥90 的患者在使用造影劑之前，Scr 與Ccr 水平均顯著高于SBP<140 且DBP<90 的患者（P<0.05）。

表3 β 受體阻滯劑組不同血壓水平造影前后腎功能指標(biāo)的比較

3 討論

CIN 的危險(xiǎn)因素有很多，包括：年齡>60 歲、腎功能不全、高血壓、糖尿病、造影劑劑量大、使用具有腎毒性的藥物等[12]，其中最危險(xiǎn)的因素是存在慢性腎臟病，且疾病發(fā)展嚴(yán)重程度與發(fā)生CIN 風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。當(dāng)eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）時(shí)，患者CIN發(fā)病率是正常人群的3 倍[13]。本研究納入的患者腎功能基礎(chǔ)水平均處于正常值，造影前均進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)水化治療，且造影劑用量低于易發(fā)生CIN 的200 ml[14]，又排除了其他對(duì)腎功能有影響的藥物，因此未觀測(cè)到CIN 的發(fā)生。

Scr、BUN、eGFR、Ccr 都是常見(jiàn)的用以評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo)。其中，Scr 受年齡、飲食、肌肉指數(shù)等眾多因素影響，其濃度上升需要時(shí)間且只有在eGFR 下降到50%時(shí)才升高，因此難以用于早期預(yù)測(cè)CIN 的發(fā)生[15]。BUN 與Scr 相似，靈敏度與特異性較差。除了腎功能之外，BUN 的濃度還取決于每日膳食蛋白攝入量、腎血流量、肝功能和患者的水合作用。有趣的是，在本研究中，除了單純水化組以外，服用抗高血壓藥的患者在使用造影劑的短期內(nèi)BUN 水平都有輕微幅度的下降，這可能是因?yàn)槠溆绊懩I功能血流量，導(dǎo)致腎功能短暫性的失調(diào)，臨床意義不大。在造影前評(píng)估基礎(chǔ)腎功能損害（主要依靠eGFR）是預(yù)測(cè)患者發(fā)生CIN 危險(xiǎn)的最重要的標(biāo)志。本研究中，除了β 受體阻滯劑組eGFR 水平在造影后有輕微下降，其余ACEI/ARB、CCB 組未見(jiàn)明顯變化。但β 受體阻滯劑組的下降是在正常范圍內(nèi)且β 受體阻滯劑作為冠心病患者用來(lái)降低心率的基礎(chǔ)用藥，并不建議術(shù)前停用。但對(duì)于發(fā)生急性腎損傷或eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）的患者，在臨床可行的情況下，還是應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎去除非必要的潛在腎毒性藥物[16]。另外，根據(jù)研究結(jié)果，應(yīng)當(dāng)格外關(guān)注那些本身基礎(chǔ)血壓控制不佳的人群，在確定無(wú)CIN 發(fā)生的前提下，腎功能恢復(fù)至基線水平后，再重新啟動(dòng)藥物治療。

此外，作為一項(xiàng)回顧性分析，本研究也存在一定的局限性。①未探討造影劑對(duì)不同腎功能損傷患者的影響。②評(píng)估的是短期內(nèi)腎功能的變化，而未長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)跟蹤造影劑術(shù)后一段時(shí)間內(nèi)降壓藥對(duì)腎功能的影響。③CIN 的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)不夠全面，目前研究發(fā)現(xiàn)的一些更敏感的生物標(biāo)記物，如腎阻力指數(shù)（RRI）、腎損傷分子（KIM-1）、胱抑素C（CysC）可被選擇。④未對(duì)高血壓藥物詳細(xì)再分類(lèi)，且藥物使用周期未進(jìn)行分層分析，忽略了長(zhǎng)期用藥對(duì)結(jié)果可能產(chǎn)生的影響。因此，期待未來(lái)有更多前瞻性的、大樣本量的研究去進(jìn)一步指導(dǎo)臨床安全用藥。