王丹 徐柏 孫欣 黃明莉

惡性中胚葉混合瘤(malignant mixed mesodermal tumors，MMMTs)又稱癌肉瘤，是一種罕見的惡性腫瘤病理學(xué)類型，極具侵襲性，預(yù)后差，在女性生殖道中最常發(fā)生部位是子宮[1]，而發(fā)生于卵巢的癌肉瘤僅占所有卵巢癌病理學(xué)類型的1%～4%[2]?，F(xiàn)對本院2019年收治的2例卵巢惡性中胚葉混合瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討提高惡性中胚葉混合瘤的檢測手段，尋求有效的治療方案，以提高生存率，改善預(yù)后。

病例報告

本院于2019年收治卵巢惡性中胚葉混合瘤患者2例，發(fā)病年齡均為62歲，均于2019年7月行手術(shù)治療。入院情況、臨床表現(xiàn)、實驗室及輔助檢查詳見表1。術(shù)中所見、病理診斷、基因檢測報告及術(shù)后治療詳見表2。

表1 2例卵巢惡性中胚葉混合瘤臨床表現(xiàn)、實驗室及輔助檢查

表2 2例卵巢惡性中胚葉混合瘤術(shù)中所見、病理診斷、基因檢測及術(shù)后治療

討論

1.臨床特點：卵巢惡性中胚葉混合瘤罕見且惡性程度高，多見于絕經(jīng)女性，發(fā)病年齡60～70歲。該病臨床表現(xiàn)不典型，初期癥狀包括腹痛、早期飽腹感、腹脹、盆腔包塊以及胃腸道不適[3]。本文2例患者發(fā)病年齡均為62歲,臨床表現(xiàn)不典型?；诨颊?卵巢出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位組織的情況，懷疑該腫物來源于卵巢異位子宮內(nèi)膜組織。目前，卵巢惡性中胚葉混合瘤的分期采用與其他卵巢癌相同的FIGO分期。兩位患者按FIGO分期分別為IV期、IIIB期，可見卵巢惡性中胚葉混合瘤確診時患者已處于晚期。

2.實驗室及輔助檢查：幾乎所有的卵巢惡性中胚葉混合瘤患者可出現(xiàn)CA-125增高，因此，CA-125常作為卵巢癌肉瘤患者療效評估和隨訪指標(biāo)。然而，患者1術(shù)前CA-125值為232.60 U/mL(正常值范圍:0～35 U/mL),患者2 CA-125則處于正常水平。因此，對患者療效評估和隨訪的指標(biāo)不應(yīng)單純依靠CA-125的水平，還應(yīng)結(jié)合影像學(xué)檢查。

3.病理診斷：本文2例患者的免疫組化結(jié)果提示：2例患者上皮成分CK檢測均為(+)；間質(zhì)成分vimentin檢測均為(+)；橫紋肌肉瘤成分desmin均為(+)；Ki-67均為(+)；患者1 子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤CD10(+)，軟骨成分S-100(+)，而患者2 均為陰性；患者2 橫紋肌肉瘤成分MyOD1及Myogenin檢測均為(+)，而患者1均為陰性。卵巢惡性中胚葉混合瘤有上皮及間質(zhì)成分構(gòu)成。肉瘤成分包括同源和異源兩種形式。所謂的同源性腫瘤是指來源于子宮本身的間葉組織，如平滑肌肉瘤、 纖維肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤，通常為高度惡性肉瘤；而異源性腫瘤是指除上述成分外尚有子宮以外的成分，如橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤等[4]。常規(guī)石蠟切片及結(jié)合免疫組化染色2例均為異源性惡性中胚葉混合瘤?；颊?肉瘤成分為子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤混合橫紋肌肉瘤及軟骨肉瘤，而患者2肉瘤成分為橫紋肌肉瘤。研究表明不含軟骨成分的患者，其生存期明顯短于含有軟骨成分的患者。70%的患者在一年內(nèi)發(fā)生死亡[5]。

4.治療：目前對該腫瘤的治療采用以手術(shù)為主的綜合治療，術(shù)后常需輔助化療。大多數(shù)回顧性研究肯定了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)在治療卵巢癌肉瘤中的作用，并且通過最佳減瘤術(shù)獲得更好的生存率。在個別情況下，術(shù)前可給予3到6個療程的新輔助化療，以達(dá)到最佳手術(shù)效果[3]。Jernigan等人回顧性分析了47例原發(fā)性卵巢癌肉瘤患者臨床資料，與微觀殘留患者相比，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余病灶直徑>1 cm的患者的死亡風(fēng)險比(HR)為4.71(95%CI1.84～12.09)[6]。根據(jù)患者1術(shù)前胸腹水涂片提示：腹水涂片見惡性腫瘤細(xì)胞，胸水涂片見少量非典型細(xì)胞。于2019年5月27日給予紫杉醇(廠家：?？谑兄扑帍S有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H10980170,規(guī)格：5 mL:30 mg)密集型療法(用法用量：120 mg/120 mg/150 mg，靜脈滴注ivggt)聯(lián)合順鉑(廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20040813,規(guī)格：6 mL:30 mg,用法用量：120 mg，腹腔化療IPC)新輔助化療I程，I程化療后CA-125由232.60 U/mL降至81.13 U/mL，胸腹腔彩超提示未見積液，并且一般生命狀態(tài)較之前有了良好的改善。因此，有理由認(rèn)為該患者可能屬于紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物敏感型，并且術(shù)前給予新輔助化療不僅能夠爭取到手術(shù)最佳時機(jī)，更降低了手術(shù)難度。

目前關(guān)于卵巢癌肉瘤的最佳一線化療尚未確定。Brackmann等人通過回顧性分析31例診斷為卵巢或原發(fā)性腹膜癌肉瘤的患者，與接受異環(huán)磷酰胺/紫杉醇的患者相比，用卡鉑/紫杉醇治療的患者具有統(tǒng)計學(xué)上更長的無進(jìn)展生存期(PFS)(17.8 比8.0個月)[7]。然而，Yalcin等[8]評估了54例卵巢癌肉瘤患者和108例卵巢上皮性癌患者均行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，再輔以紫杉醇聯(lián)合鉑類化療對生存結(jié)局的影響，結(jié)果表明，以同樣方案治療卵巢癌肉瘤和卵巢上皮性癌病人的PFS分別為29個月和27個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本文2例患者基因檢測報告均提示：紫杉醇敏感型，而鉑類藥物療效較差，這一結(jié)果提示：可能以往對卵巢癌肉瘤的化療常含有以鉑類為基礎(chǔ)的化療并非最佳一線化療，紫杉醇的應(yīng)用可能在該疾病的治療中起著重要的作用。因此，2例患者均給予紫杉醇密集型療法聯(lián)合鉑類藥物化療。患者1給予紫杉醇密集型療法(用法用量：120 mg/120 mg/150 mg,ivggt)聯(lián)合卡鉑(廠家：齊魯制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20020181,規(guī)格：100 mg：10 mL,用法用量：300 mg,IPC+200 mg，ivggt)化療，患者2給予紫杉醇密集型療法(用法用量：120 mg/120 mg/150 mg，ivggt)聯(lián)合順鉑(用法用量：120 mg，IPC)化療。鑒于該腫瘤具有罕見性和侵襲性，因此需要進(jìn)一步研究最佳一線化療方案。

通過2例患者基因檢測報告結(jié)果分析，2例患者基因檢測均提示RB1基因突變，突變頻率分別為78.8%、66.4%，這個突變可能會引起肺癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌的發(fā)生[9]，由于未做胚系驗證，不確定是否具有遺傳性?；颊?基因檢測報告提示BRCA2基因突變率達(dá)到86.4%。研究表明攜帶BRCA1或BRCA2基因胚系突變婦女患遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征(HBOC)發(fā)生風(fēng)險增加[10]。2014年，靶向聚ADP核糖聚合酶(PAPR)抑制劑被美國食品和藥物管理局及歐洲藥物管理局批準(zhǔn)使用，多項臨床試驗表明，PAPR抑制劑的單藥及聯(lián)合治療可以明顯延長卵巢癌病人的PFS[11-13]。Moore等[14]最新研究證明，對于初治BRCA突變的晚期卵巢癌患者，奧拉帕利(PAPR抑制劑)維持治療提高3+年的PFS，停藥后仍明顯獲益。因此本研究為患者2初步擬定治療方案為在紫杉醇聯(lián)合順鉑化療VI程后給予PARP抑制劑維持治療。微衛(wèi)星(microsatellites)是遍布于人類基因組中的短串聯(lián)重復(fù)序列。與正常組織相比，腫瘤組織的微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失而導(dǎo)致微衛(wèi)星長度的改變，叫做微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)。大量研究表明，MSI是由錯配修復(fù)(MMR)基因發(fā)生缺陷引起，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。多項臨床試驗研究結(jié)果表明，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者可從PD-1抗體治療中獲益[15]。2017年FDA已批準(zhǔn)PD-1單抗藥物用于治療MSI-H或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌患者。本文中2例患者微衛(wèi)星分析均提示MSI-H，結(jié)合目前關(guān)于PD-1單抗藥在MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中的應(yīng)用，本研究認(rèn)為PD-1單抗藥在MSI-H的卵巢癌肉瘤治療中可能獲益。因此，結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)狀況，患者1每次給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療后創(chuàng)新性聯(lián)合PD-1單抗藥(藥品名稱：特瑞普利單抗注射液，廠家：上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字S20180015，規(guī)格：240 mg(6 mL)/瓶，用法用量：190 mg，ivggt)化療，患者恢復(fù)情況良好，目前并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

5.預(yù)后：大多數(shù)的卵巢癌肉瘤患者在完成初步治療后的一年內(nèi)復(fù)發(fā)。Rauh-ain等[16]研究表明卵巢癌肉瘤女性的5年生存率僅為28.2%?；颊?術(shù)后給予I程化療后CA-125恢復(fù)至正常水平。患者2在I程化療后行婦科彩超及盆腔CT均提示未見明顯異常。2例患者恢復(fù)良好出院。此后，患者將定期返院化療。

本文2例患者，1例患者采用紫杉醇密集型療法聯(lián)合卡鉑化療，創(chuàng)新性聯(lián)合PD-1單抗藥化學(xué)治療；1例患者采用紫杉醇密集型療法聯(lián)合順鉑化療，隨訪至撰稿日，患者恢復(fù)良好，但遠(yuǎn)期效果及是否能廣泛應(yīng)用于臨床患者尚需進(jìn)一步隨訪及探討。綜上所述，卵巢惡性中胚葉混合瘤罕見，無特異性臨床表現(xiàn)及血清學(xué)檢測指標(biāo)，早期診斷困難，且病情進(jìn)展迅速，預(yù)后極差。尚需不斷總結(jié)經(jīng)驗，尋求有效的治療方案，以提高生存率，改善預(yù)后。