閆 浩，賈苗苗，周小強(qiáng)，王 虎，劉 俊

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽712046;2.渭南師范學(xué)院化學(xué)與材料學(xué)院，陜西 渭南714099)

噁唑是五元雜環(huán)中極為重要的化合物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料化工等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。在醫(yī)藥領(lǐng)域，常用作非甾體抗炎藥，如奧沙普秦[1]，又名噁丙嗪，可通過抑制環(huán)氧合酶，達(dá)到解熱鎮(zhèn)痛的效果，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[2]，且藥效長(zhǎng)，安全性高。在農(nóng)藥領(lǐng)域，噁唑類衍生物可以發(fā)展出多種有前景的農(nóng)用化學(xué)品，如噁唑啉衍生物Thiangazole，是從一種黏液細(xì)菌中分離得到的，主要通過阻斷生物呼吸循環(huán)過程中一種必需的復(fù)合物泛醌氧化還原酶來殺死幼蟲[3]。在材料化工領(lǐng)域，如雙苯并噁唑衍生物對(duì)Fe3+具有較高的選擇特異性[4-5]。還可用于變色材料的開發(fā)，如以吲哚噁唑啉[6]制備可重復(fù)利用的紙張，對(duì)環(huán)境保護(hù)具有重大意義。

基于噁唑類衍生物的特點(diǎn)及其廣泛應(yīng)用，近年來，已有大量關(guān)于噁唑類衍生物的合成文獻(xiàn)報(bào)道[7-9]。幾種含噁唑骨架的藥物結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 含噁唑骨架的藥物結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of drugs containing oxazole skeleton

2,5-二取代噁唑的最常見合成策略包括芐胺與查爾酮[10]、苯乙醛[11]、烯烴的縮合[12]，溴代苯乙酮與芐胺[13]、氨基酸的氧化環(huán)化[14]，2-氨基-1-苯基乙酮鹽酸鹽與苯甲醛的氧化串聯(lián)反應(yīng)[15]。盡管已經(jīng)有諸多噁唑合成的方法報(bào)道，但其中很多反應(yīng)存在原料制備步驟多，大量碘作為氧化劑，或者需要使用過渡金屬催化劑，容易導(dǎo)致金屬殘留等不足，限制了其在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用。因此，探索更簡(jiǎn)單的2,5-二取代噁唑衍生物的合成方法十分必要。作者采用苯甘氨酸與α-溴苯乙酮為反應(yīng)原料，優(yōu)化2,5-二苯基噁唑合成條件，并采用不同基團(tuán)取代的α-溴苯乙酮與苯甘氨酸反應(yīng)，探究反應(yīng)的適用性，合成路線如圖2所示。

圖2 2,5-二苯基噁唑衍生物的合成路線Fig.2 Synthetic route of 2,5-diphenyloxazole derivatives

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

苯甘氨酸，上海源葉生物科技有限公司；α-溴苯乙酮，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；柱層析硅膠(100～200目、200～300目)、薄層硅膠板GF254，青島海浪硅膠干燥劑有限公司；其余試劑均為市售分析純。

ZF-2型三用紫外儀，上海安亭電子儀器廠；GL124-1SCN型分析天平，賽多利斯科學(xué)儀器(北京)公司；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義予華儀器有限公司；RE-2000A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；DLSB-5L/10型低溫冷卻液循環(huán)泵；Bruker 核磁共振波譜儀。

1.2 2,5-二苯基噁唑的合成

分別取苯甘氨酸(0.2 mmol)、α-溴苯乙酮(0.3 mmol)、碘(0.03 mmol)置于反應(yīng)試管中，加入1 mL二甲基亞砜(DMSO)，在90 ℃下油浴反應(yīng)5 h，期間不斷進(jìn)行薄層色譜(TLC)點(diǎn)樣。當(dāng)原料反應(yīng)完全時(shí)，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有機(jī)相，Na2SO4干燥，減壓濃縮，柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=15∶1)，得到淡黃色固體2,5-二苯基噁唑，收率34%。1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ：8.06～8.04 (m,2H),7.67～7.65 (m,2H),7.43～7.36(m,6H),7.28 (t,J=8 Hz,1H);13CNMR (100 MHz,CDCl3)，δ：161.11,151.21,130.33,128.92,128.81,128.43,127.95,127.37,126.24,124.16,123.40;EI-MS,m/z:[M+H]+221。

2 結(jié)果與討論

2.1 2,5-二苯基噁唑合成條件優(yōu)化

2.1.1 反應(yīng)溶劑對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響

選取非質(zhì)子極性溶劑、弱極性溶劑、質(zhì)子極性溶劑，包括二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、無水乙醇，探究反應(yīng)溶劑對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溶劑對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響Tab.1 Effect of reaction solvent on yield of 2,5-diphenyloxazole

從表1可知，以甲苯、二氯甲烷、無水乙醇為反應(yīng)溶劑時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物點(diǎn)。而以二甲基亞砜和N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)效果均較好；其中以二甲基亞砜為反應(yīng)溶劑時(shí)，產(chǎn)物收率較高。因此，反應(yīng)溶劑選擇二甲基亞砜。

2.1.2 反應(yīng)溫度對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響

保持其它條件不變，探究反應(yīng)溫度對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)2，5-二苯基噁唑收率的影響Tab.2 Effect of reaction temperature on yield of 2,5-diphenyloxazole

從表2可知,反應(yīng)溫度為70 ℃時(shí)的收率略低于其它兩組，而90 ℃和110 ℃下反應(yīng)的收率相差不大，遵循綠色化學(xué)原則，反應(yīng)溫度選擇90 ℃。

2.1.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響

在上述條件優(yōu)化的基礎(chǔ)上，探究反應(yīng)時(shí)間對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響Tab.3 Effect of reaction time on yield of 2,5-diphenyloxazole

從表3可知，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為5 h時(shí)，產(chǎn)物收率最高；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間縮短到3 h時(shí)，收率有所降低，可能有部分中間體還未轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物；而延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至7 h時(shí)，收率依然有所下降，從TLC板上明顯看出產(chǎn)物點(diǎn)顏色變淡，可能有其它副產(chǎn)物生成。因此，反應(yīng)時(shí)間選擇5 h。

2.1.4 添加劑對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響

在上述條件優(yōu)化的基礎(chǔ)上，探究添加劑對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響，添加劑用量為1.5 eq.，同時(shí)設(shè)置不加添加劑的空白對(duì)照，結(jié)果見表4。

表4 添加劑對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響Tab.4 Effect of additive on yield of 2,5-diphenyloxazole

從表4可知，與未加添加劑相比，加入酸性添加劑的收率明顯提高，其中加入冰乙酸的收率最高。因此，添加劑選擇冰乙酸。

2.1.5 催化劑用量對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響

在上述條件優(yōu)化的基礎(chǔ)上，探究催化劑用量對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響，結(jié)果見表5。

表5 催化劑用量對(duì)2,5-二苯基噁唑收率的影響Tab.5 Effect of catalyst dosage on yield of 2,5-diphenyloxazole

從表5可知，用0.03 mmol碘催化的收率較高，為48%。TLC監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)：0.06 mmol碘催化的反應(yīng)與0.03 mmol碘催化的相比，生成了較多的副產(chǎn)物。因此，催化劑用量選擇0.03 mmol，即催化劑用量(以苯甘氨酸物質(zhì)的量計(jì))選擇15%。

2.2 反應(yīng)的系統(tǒng)適應(yīng)性探究

在以上優(yōu)化條件的基礎(chǔ)上，采用α-溴苯乙酮衍生物與苯甘氨酸反應(yīng)，探究其反應(yīng)的適應(yīng)性，結(jié)果見表6。

表6 不同基團(tuán)取代的α-溴苯乙酮與苯甘氨酸反應(yīng)的收率Tab.6 Yield of reaction of α-bromoacetophenone with different groups and phenylglycine

從表6可知，所用取代α-溴苯乙酮衍生物(如氟、硝基、氯基團(tuán)取代)能夠和苯甘氨酸順利反應(yīng)得到預(yù)期產(chǎn)物。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，硝基基團(tuán)取代的產(chǎn)物收率較高，可能拉電子效應(yīng)越強(qiáng)對(duì)反應(yīng)收率會(huì)產(chǎn)生有利影響。此外，取代基處在鄰位的空間位阻效應(yīng)對(duì)反應(yīng)收率的影響并不明顯。

2.3 產(chǎn)物表征

5-(4-氟苯基)-2-苯基噁唑：淺棕色固體，收率45%。1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ:8.10～8.07 (m,2H),7.71～7.68 (m,2H),7.48～7.47 (m,3H),7.41 (s,1H)，7.16～7.11(m,2H);13CNMR (100 MHz,CDCl3)，δ:163.86,161.23(d,J=33 Hz),150.40,130.47,128.82,127.02,126.23,126.03(d,J=8 Hz),124.16 (d,J=3 Hz),122.78,116.06 (d,J=22 Hz)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[16]報(bào)道一致。

5-(2-氯苯基)-2-苯基噁唑：淡黃色固體，收率42%。1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ:8.13～8.11(m,2H),7.92～7.88(m,2H),7.51～7.47(m,4H),7.39～7.35(m,1H),7.28～7.23(m,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)，δ:160.87,147.70,130.89,130.70,130.54,128.86,128.81,128.38,127.54,127.09,127.03,126.70,126.40。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[16]報(bào)道一致。

5-(3-氯苯基)-2-苯基噁唑：淡黃色固體，收率20%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ:8.12～8.09(m,2H),7.70(s,1H),7.60～7.57(m,1H),7.50～7.47(m,4H),7.39～7.34(m,1H),7.32～7.29(m,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)，δ:161.52,149.81,134.95,130.63,130.22,129.50,128.85,128.35,126.96,126.36,124.22,124.06,122.16。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[16]報(bào)道一致。

5-(3-硝基苯基)-2-苯基噁唑：白色固體，收率52%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ:8.56～8.54(m,1H),8.20～8.13(m,3H),8.04～8.00(m,1H),7.67～7.62(m,2H),7.52～7.51(m,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)，δ:162.12,148.87,148.70,130.98,130.08,129.55,129.47,128.95,126.66,126.52,125.35,122.80,118.83。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[16]報(bào)道一致。

3 結(jié)論

探索了一種以α-溴苯乙酮和苯甘氨酸為原料、冰乙酸為添加劑、15%碘(以苯甘氨酸物質(zhì)的量計(jì))催化下，合成2,5-二苯基噁唑的方法。并嘗試采用不同基團(tuán)取代的α-溴苯乙酮與苯甘氨酸反應(yīng)，均能夠順利得到預(yù)期產(chǎn)物。該合成方法可行性高，系統(tǒng)適應(yīng)性較強(qiáng)，優(yōu)化和豐富了噁唑類衍生物的合成方法。