趙華，李龍

1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2蘭州大學第一醫(yī)院呼吸科

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因不明的慢性、進行性纖維化性間質(zhì)性肺部疾病，好發(fā)于中老年人群，其特征是肺實質(zhì)的不斷瘢痕化［1］。目前臨床上建議使用吡非尼酮及尼達尼布治療IPF，但患者治療后仍存在肺功能下降及疾病進展，提示這兩種藥物并不能完全治愈IPF［2］。因此，臨床亟需一種易于測量的預后生物標志物來識別和驗證IPF患者的風險分層，從而改善臨床結(jié)局。目前，一些生物標志物包括KL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、骨膜蛋白、黏蛋白5B（MUC-5B）、α-防御素、端粒長度等已被認為是預測IPF患者預后的可靠因子［3］。但是部分生物標志物的檢測過程比較復雜，不適合臨床推廣應用。最近有研究表明，炎癥細胞參與了IPF的發(fā)病過程［4］。因此，全血細胞計數(shù)相關參數(shù)以及血細胞來源的炎癥指標逐漸成為預測IPF患者預后的研究重點。本文就目前研究較多的單核細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞分布寬度（RDW）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、淋巴細胞/單核細胞比值（LMR）、系統(tǒng)性炎癥聚集指數(shù)（AISI）等外周血細胞參數(shù)在IPF預后預測中的應用作一綜述，為IPF的預后評估提供全面參考。

1 單核細胞計數(shù)在IPF預后預測中的應用

單核細胞是單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）的一個組成部分，與巨噬細胞和傳統(tǒng)樹突狀細胞（cDC）相同，被定義為循環(huán)血液細胞。單核細胞占人類外周血白細胞的10%，占小鼠外周血白細胞的4%。血液單核細胞被認為是在成人骨髓（BM）中由一個與紅細胞、血小板、cDC和粒細胞共享的共同髓系祖細胞（CMP）分化而來的，其產(chǎn)生后被釋放到外周循環(huán)中，并向受損組織募集以幫助其修復［5-6］。但是，當器官組織經(jīng)歷持續(xù)性、致病性傷害時這種修復反而會變得有害［7］。

SCOTT等［8］進行的一項回顧性、多中心隊列研究顯示，單核細胞計數(shù)是IPF的一個潛在預后生物標志物，并發(fā)現(xiàn)高單核細胞計數(shù)（>0.95×109/L）與IPF患者死亡風險增加顯著相關。一項來自澳大利亞的臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)，單核細胞計數(shù)升高與IPF患者存活率下降相關，是患者生存率降低的獨立危險因素［9］。KREUTER等［10］對單核細胞計數(shù)的閾值進行了更為細致的分層，該研究調(diào)整了人口統(tǒng)計學、生理功能、共病情況、長期免疫抑制劑等因素的影響后，結(jié)果顯示單核細胞計數(shù)>0.60×109/L的IPF患者較<0.60×109/L者在1年內(nèi)有更高的疾病進展風險、全因死亡率和住院風險。與KARAMPITSAKOS等［11］的研究結(jié)論一致。

上述研究證明，單核細胞計數(shù)與IPF患者的預后之間存在關聯(lián)，這與單核細胞及其他免疫細胞在IPF發(fā)展中的作用可能一致有關。免疫細胞（包括單核細胞）遷移到損傷部位可以幫助修復，并進行分化；單核細胞的募集和分化受周圍微環(huán)境的驅(qū)動，循環(huán)中的單核細胞有可能分化為間質(zhì)細胞、氣道巨噬細胞或樹突狀細胞，從而發(fā)揮作用［12］。MCQUAT?TIE-PIMENTEEL等［13］研究發(fā)現(xiàn)，在肺纖維化過程中肺泡巨噬細胞（AMs）被部分消耗，并被單核細胞來源的肺泡巨噬細胞（Mo-AMs）取代；這些Mo-AMs在肺中持續(xù)存在，并導致肺纖維化的發(fā)生。與肺纖維化模型一致的是，在博萊霉素治療誘導的肺纖維化小鼠模型中，單核細胞減少已被證明可以顯著降低肺損傷后的纖維化程度［14］。生物標志物檢測的難易程度和檢測速度決定了其在臨床中的應用，循環(huán)單核細胞濃度檢測方便，有望成為評價IPF患者預后的一種新穎、簡單、廉價的生物標志物，但未來仍需前瞻性研究來證實其預測IPF預后的價值。

2 RDW在IPF預后預測中的應用

RDW是全血計數(shù)（CBC）的一個完整參數(shù)，多用于貧血的分類。研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者的疾病進展可能與凝血機制和纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常有關，其病情輕重可通過凝血指標判斷［15-16］。RDW可作為評價肺部疾病、心血管疾病等多種疾病預后的血清學標志物，并已發(fā)現(xiàn)其與IPF患者的預后有關。

一項回顧性研究通過對319例IPF患者進行全血計數(shù)評估發(fā)現(xiàn)，RDW正常組（≤15%）和高RDW組（>15%）從首次抽血時起的中位生存期分別為43.1、16.3個月，二者比較存在顯著差異；RDW值升高的IPF患者全因病死率升高，即使考慮到年齡、性別和血紅蛋白等與死亡風險有關的潛在混雜因素，這種關聯(lián)仍然存在；該研究中高RDW組平均肺動脈壓較高，也可能是高RDW組病死率升高的相關因素［17］。國內(nèi)一項研究探討了RDW與IPF預后的相關性，結(jié)果顯示在控制性別及年齡因素的基礎上，RDW是IPF預后的獨立預測因子，其判斷IPF預后的界值為15.70%，ROC曲 線下 面 積 為0.94，敏 感 性 為88.60%，特異性為96.20%［18］。目前對于RDW升高與IPF之間的潛在機制知之甚少，最有可能的原因是IPF導致慢性低氧血癥和組織缺氧，引起促紅細胞生成素（EPO）分泌增加。組織缺氧引起炎癥反應和氧化應激，這兩種反應都可能破壞紅細胞的更新，并可能導致不等紅細胞增多，從而引起RDW水平升高。研究顯示，隨著肺部疾病嚴重程度的增加，RDW水平隨之增加，RDW有助于臨床預測IPF患者的預后［19］。

3 NLR、LMR在IPF預后預測中的應用

目前NLR、LMR這兩種炎癥標記物已被發(fā)現(xiàn)與多種疾病的不良預后相關，包括多種肺部疾病，如肺癌、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、IPF等［20-22］。NLR、LMR是由兩種細胞組分計算得來的，相比單細胞組分更能動態(tài)反映機體炎癥水平。目前研究表明，中性粒細胞及單核細胞升高的IPF患者的生存期較短［23］。淋巴細胞是機體免疫應答的重要細胞成分，雖然目前淋巴細胞在參與IPF方面的機制尚不明確，但已有多項研究證實淋巴細胞在炎癥疾病方面具有一定的預測價值［24］。

目前也有多項研究將NLR、LMR用于預測IPF的疾病進展。一項來自意大利薩薩里大學的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者外周血中NLR與健康對照組相比差異有統(tǒng)計學意義，且第1秒用力呼氣容積（FEV1）、開始呼氣第1秒內(nèi)的呼出氣量占1秒鐘用力呼氣容積（FVC%）、一氧化碳彌散量（DLCO%）均與NLR呈負相關關系；提示隨著IPF患者肺纖維化的加重，肺功能及肺部彌散功能減退，外周血中NLR也隨之升高［25］。另一項納入了278例IPF患者的回顧性研究顯示，NLR與動脈血氧分壓、吸入氧氣濃度比（PaO2/FiO2）均呈顯著負相關關系；在校正混雜因素后，多變量COX回歸分析結(jié)果顯示，NLR升高與IPF患者總生存率降低相關［26］。以上研究結(jié)果表明，NLR在一定范圍內(nèi)可預測IPF患者的病情進展情況。有研究在IPF患者抗纖維化治療之前通過ROC曲線分析獲得LMR的臨界值為4.18，并在隨后的分析中發(fā)現(xiàn)，與LMR≥4.18的患者相比，LMR<4.18的患者死亡或肺移植的比例顯著升高；此外，LMR<4.18的患者總生存率明顯低于LMR≥4.18的患者［27］。該研究表明，LMR可能是預測IPF患者預后的一種生物標志物，其檢測簡單且廉價，但需要進一步研究來闡明LMR與IPF的相關機制。

4 WBC、AISI在IPF預后預測中的應用

WBC是一類重要的有核血細胞，包括單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞，其數(shù)值可因機體的不同功能狀態(tài)而在一定范圍內(nèi)變化。WBC具有一定的趨化性及吞噬功能，可分泌多種因子，參與對炎癥和免疫反應的調(diào)控。WBC是臨床常用的急性炎癥指標之一，具有檢測技術簡單、成本低、應用廣泛的特點，其在IPF患者中也常常出現(xiàn)不同程度的增高。

一項納入436例IPF患者的回顧性研究顯示，WBC<9×109/L的IPF患者中位無移植生存期為50.5個月，而WBC>9×109/L的IPF患者中位無移植生存期為32.4個月；在調(diào)整了間隙期、類固醇藥物和抗纖維化藥物等因素的影響后，將WBC作為連續(xù)變量和二分變量進行分析，結(jié)果顯示W(wǎng)BC與IPF患者的生存率存在顯著相關性。WBC和中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）高度相關，表明中性粒細胞可能是WBC與IPF患者生存率相關的主要因素［28］。IPF的發(fā)生發(fā)展過程涉及多種可以激發(fā)中性粒細胞反應的機制，中性粒細胞及其效應物包括中性粒細胞誘捕網(wǎng)（NETs）、細胞因子、外質(zhì)體等，均可直接或間接激活成纖維細胞，促進細胞外基質(zhì)（ECM）沉積［29-31］。壞死的中性粒細胞釋放高遷移率族蛋白1，可通過激活晚期糖基化受體、Toll樣受體和CXC趨化因子受體（CXCR）4而誘導炎癥和組織重塑，從而誘導并維持慢性肺間質(zhì)炎癥和纖維化過程［32］。

另一項綜合性炎癥指標AISI也被發(fā)現(xiàn)與多種呼吸系統(tǒng)疾病預后相關，其計算公式為AISI=（中性粒細胞計數(shù)×單核細胞計數(shù)×血小板計數(shù)）/淋巴細胞計數(shù)。IPF患者中性粒細胞、淋巴細胞計數(shù)發(fā)生變化以及單核細胞計數(shù)增加均與其預后不良相關。因此，研究人員推測包括淋巴細胞、中性粒細胞、血小板和單核細胞的AISI可以更好地反映特定疾病狀態(tài)下的炎癥狀態(tài)。一項納入82例IPF患者的回顧性研究顯示，AISI<434的IPF患者中位生存期及4年生存率均顯著高于AISI≥434的IPF患者；COX回歸分析結(jié)果顯示，即使在調(diào)整了年齡、性別、BMI、吸煙狀況、抗纖維化藥物治療和疾病分期后，IPF患者的病死率也與AISI顯著相關［33］。因此，AISI不僅具有檢測簡單且廉價的特點，還可用于預測IPF患者的預后。

綜上所述，外周血單核細胞計數(shù)、WBC、RDW、NLR、LMR、AISI對于IPF患者的預后均有一定預測價值，同時上述指標檢查具有價格低廉、重復性好且參數(shù)獲取方便等優(yōu)點。因此，我們應重視血細胞參數(shù)對IPF患者預后的預測作用，制定早期預防策略，減少IPF急性加重等不良事件的發(fā)生。但目前這方面的研究較少，且現(xiàn)有的研究結(jié)論存在一定爭議，因此需要更大樣本量的多中心研究來評估其作為IPF患者預后預測因子的有效性。