毛姝然　肖志波

[摘要]病理性瘢痕主要包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕兩種類型，其發(fā)病機制尚不明確，目前治療病理性瘢痕的主要方式包括手術治療和非手術治療兩種。手術切除治療病理性瘢痕是最傳統(tǒng)和直接有效的手段，以往的非手術治療主要包括激光療法、放射療法、冷凍療法、壓力療法、皮質類固醇瘢痕內注射等，它們都具有其獨特的治療意義。最新研究顯示，脂肪移植，A型肉毒毒素注射以及微針療法對病理性瘢痕有一定的治療效果。目前，雖然沒有明確的治療標準，但大量的研究數(shù)據(jù)證實，綜合治療的效果優(yōu)于單一的治療手段。根據(jù)最新的臨床研究，在非手術治療中，A型肉毒毒素聯(lián)合皮質類固醇藥物治療病理性瘢痕的效果最佳。但為了達到更滿意的治療效果，仍需要探索更佳的治療方法。

[關鍵詞]皮膚;病理性瘢痕;瘢痕疙瘩;增生性瘢痕;傷口愈合

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）01-0181-03

Treatment Status and Research Progress of Pathologic Scars

MAO Shuran，XIAO Zhibo

（Department of Plastic Surgery，the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，Heilongjiang，China）

Abstract： Pathological scar mainly includes keloid and hypertrophic scar，and its pathogenesis is not completely clear.At present， the main ways to treat pathological scars include surgical treatment and non-surgical treatment.Surgical resection of pathological scar is the most traditional and effective method. The previous non-surgical treatment mainly includes laser therapy， radiation therapy， cryotherapy， pressure therapy， corticosteroid injection into scar and so on. All of them have their unique therapeutic significance. Recent study shows that，fat transplantation， botulinum toxin type A injection and microneedle therapy are effective in treating pathological scars.Although there is no clear standard of treatment at present， a large number of research data confirm that the effect of comprehensive treatment is better than that of single treatment.According to the latest clinical studies， botulinum toxin Type A combined with corticosteroids is the most effective non-surgical treatment for pathological scars.In order to achieve a more satisfactory therapeutic effect， we still need to explore better treatment methods.

Key words： skin; pathological scars; scars; hyperplant scars; wound healing

人類的皮膚是由表皮、真皮、皮下脂肪和皮膚附屬物（包括毛囊和皮脂腺）組成的復雜器官，是人體的外部屏障。皮膚可以讓人類免受紫外線的穿透，減少有害病原體的入侵，以及保護皮下底層組織和器官[1]。皮膚作為人體免受外界環(huán)境影響的屏障，不可避免地會受到損害，因此傷口愈合是多數(shù)人都會經(jīng)歷的過程。

傷口愈合的過程是動態(tài)且復雜的，分為炎癥期、增殖期和重塑期三個階段[2]。在成熟哺乳動物中，炎癥期在傷口損傷止血或者清除壞死組織及異物后立即開始。增生期在損傷后幾天開始，一般會形成一個不成熟的瘢痕，它是高度血管化的，由紊亂的Ⅲ型膠原組成。重塑階段從損傷后的幾個月開始，持續(xù)時間長達一年，逐漸形成一個成熟的瘢痕，此時瘢痕血管較少，由規(guī)則的I型膠原組成[3]。

在病理性瘢痕中，常常出現(xiàn)協(xié)調傷口愈合的細胞因子表達紊亂。與生理性瘢痕相比，細胞因子中促進成纖維細胞增殖、沉積細胞外基質的因子表達相對較多，而促進細胞凋亡的因子表達相對較少，因此會導致細胞外基質過度沉積，并形成異常增大的瘢痕[7-9]。病理性瘢痕不僅會對患者的身體造成諸如瘙癢、疼痛甚至是瘢痕攣縮后的活動性降低和功能障礙等不良影響，也會讓患者產(chǎn)生以焦慮、抑郁為主的心理健康問題[3]。所以，病理性瘢痕患者往往在生理和心理上都經(jīng)受著巨大的痛苦。

病理性瘢痕主要形成兩種不同類型的纖維化皮膚疾病，即增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。增生性瘢痕是凸起的，呈現(xiàn)紅斑狀及瘙癢狀改變，且只局限在傷口邊緣以內，不向外擴增，常見于關節(jié)處以及其他暴露的能夠拉伸的區(qū)域。傷口出現(xiàn)后4～12周內增生性瘢痕增長迅速，隨著時間的推移，瘢痕逐漸趨于成熟和扁平。瘢痕疙瘩也是凸起的，可突出于傷口邊緣，通常出現(xiàn)于缺乏毛囊的皮膚部位，即頸部、胸部、上背部，耳部以及腹部。可在傷后數(shù)年出現(xiàn)，相比于增生性瘢痕，其發(fā)展速度更加緩慢，幾乎不會消退，增長方式與良性纖維增生性腫瘤增長方式相似[10-11]。在亞洲及非洲人種中瘢痕疙瘩更易出現(xiàn)，并且，瘢痕疙瘩有強烈但特征不明顯的遺傳傾向[9]。

1? 瘢痕的治療

1.1 手術治療：常見的手術方法有瘢痕切除縫合、皮片移植、皮瓣移植、皮膚磨削術等。瘢痕切除縫合過程中，原則上應盡可能切除全部瘢痕，然后，直接縫合或者通過Z成形術或者其他成形術進行縫合。如果瘢痕面積過大，不能直接修復縫合，可以根據(jù)部位或者瘢痕厚度選擇適合的手術治療，例如皮片移植、皮瓣移植。理論上來說皮瓣移植要好于皮片移植，此類手術較明顯較快地去除了瘢痕，操作簡單，但瘢痕疙瘩術后復發(fā)率較高。

1.2 非手術治療：非手術治療方法主要為激光療法、放射療法、冷凍療法、脂肪移植、壓力療法、糖皮質激素瘢痕內注射、A型肉毒毒素、5-氟尿嘧啶、硅凝膠制劑及微針療法等。

1.2.1 激光療法：目前用于治療瘢痕的激光有很多種，根據(jù)治療時期的不同可以分為增生期、消退期、成熟期三種，且各期治療原理也并不相同。增生期作用原理主要是抑制瘢痕血管生成;消退期作用原理主要是抑制纖維組織增生，促進細胞凋亡;成熟期作用原理是去除凸起瘢痕組織，促進膠原蛋白增生;臨床治療的瘢痕患者多處于瘢痕成熟期，主要是表淺的瘢痕，使用的激光有YAG激光、超脈CO2激光等。目前新型的點陣激光技術由于其峰值能量大，熱損傷小，對其他周圍組織損傷較小，所以極少造成并發(fā)癥。新型點陣激光被應用于臨床以來，取得了令人滿意的治療效果。

1.2.2 放射療法：放射療法可抑制瘢痕疙瘩的生長并減輕患者的不適癥狀，如疼痛瘙癢等。放射療法可以作為手術切除后的輔助治療，也可作為單獨的治療方法用來治療瘢痕疙瘩的生長。放射療法臨床上常用于預防瘢痕疙瘩術后的復發(fā)，目前常用的射線源為淺層X射線和β射線，常用照射劑量一般為15～20 Gy，放療時間可選擇術后即刻（<4 h）、術后24～48 h和術后7～10 d。目前主張術后24 h內進行首次放療，每天照射一次，持續(xù)2周，符合小劑量、長時間的治療原則。

1.2.3 冷凍療法：冷凍技術治療瘢痕是利用低溫作用于病變組織，使之發(fā)生壞死，從而達到治療目的。在局部低溫冷凍環(huán)境下，組織內外形成冰晶，促使細胞脫水、皺縮，細胞膜的類脂蛋白復合物變性，從而起到修復瘢痕平復皮膚表面的作用。冷凍法治療瘢痕，一般根據(jù)具體情況不同需要多次治療，治療間隔時間因個人情況不同而存在差異。冷凍源一般采用液氮，它具有無毒、溫度恒定可控（-195℃）、安全、性能穩(wěn)定、來源廣泛等特點。常與其它治療方法聯(lián)合應用，其效果要優(yōu)于單一治療。

1.2.4 脂肪移植：脂肪移植是近年來治療病理性瘢痕較為流行的方法，自1980年以來，自體脂肪移植在整形外科中的使用逐年增長，脂肪移植起初常被用于面部及乳房的填充。近年來，該方法已被證實可以抑制瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕的形成，最新的研究表明：在具有病理性瘢痕的部位進行自體脂肪移植可減少纖維化和疼痛，增加瘢痕收縮區(qū)域的移動范圍，從而抑制病理性瘢痕組織的生長，達到美學和功能的效果[12-13]。但脂肪移植抑制病理性瘢痕組織生長的作用方式尚不完全明確，它的作用機制有待于進一步實驗探究。

1.2.5 壓力療法：壓力療法治療病理性瘢痕常見的方法是用彈性織物（臨床上多為彈力繃帶）對傷口部位持續(xù)加壓包扎，從而達到抑制瘢痕過度增生的效果。主要適用于增生性瘢痕，特別是大面積的增生性瘢痕，也可用于瘢痕疙瘩術后常規(guī)加壓包扎。它的使用原則可以總結為：一早、二緊、三持久。一早：盡早進行壓力療法，在創(chuàng)面愈合后即開始;二緊：在不影響肢體遠端血運的情況下，越緊越好，壓力一般為1.33～3.33 kPa（24～30 mmHg）;三持久：即指長期壓迫，壓迫時間大于3個月，最好大于半年。

1.2.6 糖皮質激素瘢痕內注射療法：皮質類固醇瘢痕內注射同樣是目前國內外治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的常用治療方法，其治療效果被廣泛認同，常用藥物有曲安奈德、康寧克通-A、得保松等。注射前可加入2%利多卡因，緩解注射時的疼痛。

1.2.7 A型肉毒毒素療法：肉毒桿菌毒素（BTX）是一種來自肉毒桿菌的神經(jīng)毒素蛋白，BTX可以抑制乙酰膽堿在神經(jīng)肌肉接頭的釋放，已經(jīng)被廣泛應用于治療多種肌肉/神經(jīng)肌肉疾病，同時也被大量應用于整形與組織工程學相關疾病和研究[14]。除已知對乙酰膽堿釋放的影響外，最近的研究證實BTX可以抑制成纖維細胞的過度增殖，從而達到抑制病理性瘢痕形成的效果[15]。雖然BTX治療病理性瘢痕的機制在某些方面尚不完全清楚，但已有的實驗和臨床醫(yī)學研究顯示，BTX在治療病理性瘢痕方面有良好的效果[16-17]。

1.2.8 5-氟尿嘧啶療法：5-氟尿嘧啶（5-FU）是一種基礎抗癌藥物，通過抑制胸腺嘧啶核苷合成酶的表達，抑制細胞DNA的復制過程，從而減少細胞增殖;5-FU也可抑制新生血管內皮細胞的作用，從而減少血管的新生[14-15]。1999年，有報道提出5-FU可以安全有效地治療瘢痕疙瘩，且有報道表明持續(xù)低濃度注射5-FU治療效果明顯，復發(fā)率較低[18]。

1.2.9 硅凝膠療法：硅凝膠制劑通過水合和閉塞作用，來減少瘢痕的水分丟失，恢復瘢痕的動態(tài)平衡并減少毛細血管充血[6]。毛細血管活性的降低通過作用于皮膚的成纖維細胞的角質形成細胞來減少膠原蛋白的沉積。硅凝膠制劑可以用來改變瘢痕的特征，例如：彈性、顏色、硬度、延展性、高度及光滑度等。

1.2.10 微針療法：微針是一種新型非手術治療方法，運用微針滾輪刺激皮膚，形成大量微細管道，令活性成分有效滲入皮膚。細微滾動針刺同時，還能刺激真皮層膠原蛋白及成纖維細胞的增生。微針通常于萎縮性瘢痕如痤瘡性瘢痕中表現(xiàn)出良好的治療效果，目前有證據(jù)表明，結合硅膠可以在短期內改善增生性瘢痕的外觀[19-20]。

1.3 聯(lián)合治療：聯(lián)合治療是指手術治療結合一種或多種非手術治療，或者聯(lián)合兩種或兩種以上非手術治療。臨床證據(jù)表明，手術治療聯(lián)合冷凍療法，壓力療法的效果優(yōu)于單獨手術治療。最新研究表明非手術治療中A型肉毒桿菌毒素聯(lián)合皮質類固醇藥物的效果優(yōu)于單獨應用皮質類固醇藥物[2]。聯(lián)合治療在各種治療瘢痕形成的研究實驗中，均可以明顯減少病理性瘢痕復發(fā)率[21]。因此，聯(lián)合治療是治療病理性瘢痕切實可行的治療手段，并且更新的聯(lián)合治療方法仍在被不斷的發(fā)現(xiàn)與使用。

2? 瘢痕的預防

目前，瘢痕的治療并不能完全滿足人們的需求，并且難以完全去除全部的病理性瘢痕，因此預防瘢痕的生成至關重要。對瘢痕預防主要包括瘢痕形成前的預防和瘢痕形成期的預防，目的是盡量減少瘢痕病理性增生的誘發(fā)因素，從而減少瘢痕的形成，抑制瘢痕的增生，預防瘢痕增生所導致的形態(tài)及功能障礙，以及預防瘢痕增生所造成的心理問題。

瘢痕形成前的預防分為治療性因素和非治療性因素。治療性因素的瘢痕主要是手術切口的瘢痕，即醫(yī)源性因素。所以在手術時，需要術者嚴格遵照整形外科基本操作原則，即嚴格遵照無菌原則，減少損傷原則，消滅死腔、防止血腫，適度張力縫合，無創(chuàng)面遺留，并且要選擇合適的手術方法和手術時機。非治療性因素主要是指意外形成的傷口，如：創(chuàng)傷，燒傷等。這類損傷可能往往較重，創(chuàng)面可能發(fā)生感染。所以這類傷口的治療不僅僅是需要預防瘢痕的發(fā)生，更要預防感染，并促進傷口創(chuàng)面早日愈合。

瘢痕形成期的預防，針對的是傷口創(chuàng)面愈合后已經(jīng)形成的瘢痕，此時的瘢痕應是未成熟的瘢痕。此時治療的目的是采取有效措施，減慢瘢痕的增生，并度過瘢痕的增生期，進入瘢痕的成熟消退期，轉變?yōu)槌墒祚：?。主要方法有加壓療法、硅膠療法、藥物療法、放射療法、物理療法及功能康復綜合療法等。臨床治療多選用副作用小方便易行的幾種方法綜合治療，效果往往比單一方法治療效果佳[2]。

3? 總結

手術是治療瘢痕疙瘩最直接的方法，但單次手術復發(fā)率極高。通常術后給予冷凍療法或放射療法可減少復發(fā)率，獲得更好的效果。手術治療聯(lián)合放射療法和冷凍療法效果要優(yōu)于單次手術治療。臨床大量治療數(shù)據(jù)表明，綜合治療效果要優(yōu)于單一治療。由于創(chuàng)傷小且操作簡單的優(yōu)點，藥物注射被廣泛應用到病理性瘢痕的治療中。臨床非手術治療效果表明A型肉毒毒素聯(lián)合皮質類固醇藥物的療效最佳。脂肪移植也顯示出良好的治療效果，最新研究表明微針技術也可以改善非萎縮性瘢痕的外觀，對病理性瘢痕也可起到一定的治療作用。

4? 討論

瘢痕不僅可以給患者造成痛、癢、活動受限、功能障礙的困擾，也可對患者的心理產(chǎn)生一定影響，故需要臨床醫(yī)生和患者有早預防、早治療的意識。目前，病理性瘢痕的病因尚不明確，盡管瘢痕的治療方式在不斷改進，也有大量臨床數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療的臨床療效優(yōu)于單一治療且復發(fā)率更低，值得臨床推廣，但這些治療方式并不能完全去除病理性瘢痕的全部不良影響[22]。因此，需要從基礎科學方面去探究基因層次的關系，來尋找更有效的治療靶點。

[參考文獻]

[1]Takeo M，Lee W，Ito M.Wound healing and skin regeneration[J].Cold Spring Harbor Perspect Med，2015，5（1）：a023267.

[2]Sun P，Lu X，Zhang H，et al.The efficacy of drug injection in the treatment of pathological scar：a network meta-analysis[J].Aesthetic Plast Surg，2021，45（2）：791-805.

[3]Potter D A，Veitch D，Johnston G A.Scarring and wound healing[J].Br J Hosp Med （Lond），2019，80（11）：C166-C171.

[4]Karppinen S M，Heljasvaara R，Gullberg D，et al.Toward understanding scarless skin wound healing and pathological scarring[J].F1000Res，2019，8：F1000 Faculty Rev-787.

[5]Marshall C D，Hu M S，Leavitt T，et al.Cutaneous scarring：basic science，current treatments，and future directions[J].Adv Wound Care （New Rochelle），2018，7（2）：29-45.

[6]Zoumalan C I.Topical agents for scar management：are they effective？[J].J Drugs Dermatol，2018，17（4）：421-425.

[7]Andrews J P，Marttala J，Macarak E，et al.Keloids：the paradigm of skin fibrosis - pathomechanisms and treatment[J].Matrix Biol，2016，51：37-46.

[8]Berman B，Maderal A，Aphael B.Keloids and hypertrophic scars：pathophysiology，classification，and treatment[J].Dermatol Surg，2017，43（1）：S3-S18.

[9]Ghazawi F M，Zargham R，Gilardino M S，et al.Insights into the pathophysiology of hypertrophic scars and keloids：how do they differ？[J].Adv Skin Wound Care，2018，31（1）：582-595.

[10]Liu Q，Li P，Yang Z，et al.Multi-stage surgery combined with radiotherapy for treatment of giant anterior chest wall keloid：A case report[J].Medicine （Baltimore），2020，99（4）：e18886.

[11]Ud-Din S，Bayat A.Keloid scarring or disease：unresolved quasi-neoplastic tendencies in the human skin[J].Wound Repair Regen，2020，28（3）：422-426.

[12]Silva V Z，Albacete A Neto，Horácio G S，et al.Evidences of autologous fat grafting for the treatment of keloids and hypertrophic scars[J].Rev Assoc Med Bras，2016，62（9）：862-866.

[13]Williams E A，Thaller S R.The role of fat grafting in the treatment of keloid scars and venous ulcers[J].J Craniofac Surg，2019，30（3）：696-697.

[14]Liu Y H，Liu G H，Mei J J，et al.The preventive effects of hyperoside on lung cancer in vitro by inducing apoptosis and inhibiting proliferation through Caspase-3 and P53 signaling pathway[J].Biomed Pharmacother，2016，83：381-391.

[15]Flanagan L，Meyer M，F(xiàn)ay J，et al.Low levels of Caspase-3 predict favourable response to 5FU-based chemotherapy in advanced colorectal cancer：Caspase-3 inhibition as a therapeutic approach[J].Cell Death Dis，2016，7（2）：e2087.

[16]Fran?a K，Kumar A，F(xiàn)ioranelli M，et al.The history of botulinum toxin：from poison to beauty[J].Wien Med Wochenschr，2017，167（1）：46-48.

[17]Scala J，Vojvodic A，Vojvodic P，et al.Botulin toxin use in scars/keloids treatment[J].Open Access Maced j Med Sci，2019，7（18）：2979-2981.

[18]Del Toro D，Dedhia R，Tollefson TT.Advances in scar management：prevention and management of hypertrophic scars and keloids[J].Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg，2016，24（4）：322-329.

[19]Iosifidis C，Goutos I.Percutaneous collagen induction（microneedling） for the management of non-atrophic scars：literature review[J].Scars Burn Heal，2019，5：2059513119880301.

[20]Afzal F F，Ahmad S，Mehrose M Y，et al.Efficacy of micro-needling on post acne scars[J].J Ayub Med Coll Abbottabad，2019，31（3）：336-339.

[21]Lee Y I，Kim J，Yang C E，et al.Combined therapeutic strategies for keloid treatment[J].Dermatol Surg，2019，45（6）：802-810.

[22]Trisliana Perdanasari A，Lazzeri D，Su W，et al.Recent developments in the use of intralesional injections keloid treatment[J].Arch Plast Surg，2014，41（6）：620-629.

[收稿日期]2020-11-03

本文引用格式：毛姝然，肖志波.病理性瘢痕的治療現(xiàn)狀及研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2022，31（1）：181-184.