劉 娟，廖豪杰，袁國(guó)盛，梁敏峰，黃 維，高雪萍，藍(lán)云翠，林占洲

(1.廣東省惠州市中心人民醫(yī)院 a.肝病內(nèi)科，b腫瘤內(nèi)科，廣東 惠州 516001；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝臟腫瘤中心，廣東 廣州 510515；3. 廣東省佛山市第一人民醫(yī)院感染科，廣東 佛山 528000；4. 廣東省佛山市順德第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東 佛山 528300)

據(jù)今年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新癌癥流行數(shù)據(jù)顯示[1]，我國(guó)肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的發(fā)病率和死亡率分別為第五位和第二位，其5年總體生存率不足15%，嚴(yán)重威脅人民生命健康。HCC往往起病隱匿，進(jìn)展迅速，近7成患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，喪失了根治機(jī)會(huì)[2]。研究表明[3]，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是目前臨床上治療中晚期HCC患者較為常用的手段，但該技術(shù)在阻斷腫瘤組織血供的同時(shí)，也增加了腫瘤血管再生及形成側(cè)支循環(huán)的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致其治療效果并不十分理想。侖伐替尼是一種小分子多激酶抑制劑，具有抗血管生成作用。其中，REFLECT研究[4]通過(guò)對(duì)比侖伐替尼與索拉非尼一線治療不可手術(shù)HCC患者的臨床數(shù)據(jù)顯示，侖伐替尼組中位生存時(shí)間(OS) 13.6個(gè)月，索拉非尼組12.3個(gè)月，提示既往未經(jīng)治療的晚期HCC，侖伐替尼治療患者的總生存非劣效于索拉非尼，是晚期HCC另一可選的一線靶向藥物。然而，目前仍然缺乏TACE聯(lián)合侖伐替尼用于治療HCC患者的臨床數(shù)據(jù)。因此，本研究采用多中心、回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，比較TACE聯(lián)合侖伐替尼和TACE治療中晚期肝細(xì)胞肝癌的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年10月至2019年12月就診于惠州市中心人民醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、佛山市第一人民醫(yī)院及順德第一人民醫(yī)院共4家醫(yī)院的103例HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)巴塞羅那(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) 臨床肝癌分期體系[7]分為中晚期( B/C期)；② Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或者B級(jí)；③體力狀況(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)評(píng)分不超過(guò)2分；④根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]影像學(xué)上至少可見(jiàn)到一個(gè)可測(cè)量病灶，用于實(shí)體瘤評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；②臨床資料不完整；③存在較多的基礎(chǔ)性疾病，如嚴(yán)重腎功能不全、心功能不全、感染者等；④口服藥物不可控制的高血壓；⑤ 30天內(nèi)有消化道出血及大手術(shù)者；⑥妊娠；⑦聯(lián)用其他具有抗腫瘤作用的藥物。并根據(jù)治療方式分成兩組：TACE聯(lián)合侖伐替尼組和TACE治療組。入組患者HCC的診斷及分期均參照2001年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[5]及《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[6]。根據(jù)治療方式不同，分為TACE聯(lián)合侖伐替尼組(觀察組)共52例，TACE組(對(duì)照組)共51例，兩組患者各項(xiàng)基線指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組HCC患者的基線特征比較

本研究通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法觀察組給予TACE聯(lián)合侖伐替尼治療，對(duì)照組給予TACE治療。TACE手術(shù)方法：經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管后注入碘海醇造影，明確腫瘤所在部位、大小、血供、數(shù)目等；經(jīng)導(dǎo)管將鹽酸表柔比星(輝瑞制藥有限公司)30 mg、洛鉑(海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司)50 mg及適量碘化油混合劑注入到供養(yǎng)病灶供養(yǎng)動(dòng)脈內(nèi)，并以Embosphere微粒球?qū)o予病灶腫瘤供養(yǎng)的動(dòng)脈血管進(jìn)行栓塞。侖伐替尼給藥方案：患者在結(jié)束TACE術(shù)后的第3～5天開(kāi)始口服甲磺酸侖伐替尼膠囊(Eisai Europe Ltd 生產(chǎn))8～12 mg/次，1次/天。TACE術(shù)后常規(guī)給予止吐、抑酸、護(hù)肝等對(duì)癥治療，術(shù)后3天復(fù)查血常規(guī)及生化指標(biāo)，術(shù)后4周復(fù)查腹部增強(qiáng)CT檢查，評(píng)估腫瘤變化以決定是否再次行TACE治療。

1.3 觀察指標(biāo)根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)腫瘤的控制情況進(jìn)行療效評(píng)估，分為完全緩解(CR)：目標(biāo)靶病灶均無(wú)肝動(dòng)脈期增強(qiáng)；部分緩解(PR)：靶病灶增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展(PD)：動(dòng)脈期強(qiáng)化的病灶的直徑總和比原始水平至少增大20%，或有新生病灶；疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶的變化介于PR 與PD 之間；客觀緩解率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))/總患者數(shù)×100%；疾病控制率= (完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)+疾病穩(wěn)定人數(shù))/總患者數(shù)×100%。無(wú)疾病進(jìn)展(PFS)時(shí)間定義為患者自治療開(kāi)始至腫瘤進(jìn)展或隨訪丟失或死亡；生存(OS) 期定義為患者自治療開(kāi)始至末次隨訪或死亡的時(shí)間；不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：不良反應(yīng)根據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE4.0)[9]分為1至5級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料采用M(Q1, Q3)表示，組間比較采用wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)分析；采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存時(shí)間并繪制生存曲線，兩組間生存曲線的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤控制情況比較觀察組與對(duì)照組的客觀緩解率分別為26.9%和16.5% (P=0.004)，疾病控制率分別為63.5%和42.7% ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表2。

2.2 生存曲線分析觀察組的中位PFS為8.1個(gè)月，95%CI (4.6～11.6)；對(duì)照組的中位PFS為4.2個(gè)月，95% CI(3.1～5.3)，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.215，P=0.002)。觀察組的中位OS為17.8個(gè)月，95% CI(11.5～24.1)；對(duì)照組的中位OS為10.1個(gè)月，95% CI(8.9～11.3)，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.964，P=0.008)。見(jiàn)圖1、圖2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者在TACE后出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。侖伐替尼相關(guān)的常見(jiàn)并發(fā)癥為腹痛、頭痛、疲勞、手足皮膚反應(yīng)、高血壓、咳嗽、蛋白尿、聲音嘶啞及口腔潰瘍；其中手足皮膚反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、腹瀉、聲音嘶啞及疲勞等并發(fā)癥兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組并發(fā)癥給予對(duì)癥處理后均得到有效控制，未記錄有3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生。見(jiàn)表3。

表2 所有納入HCC患者的mRESIST評(píng)價(jià)結(jié)果

圖1 兩組HCC患者的PFS時(shí)間分析

圖2 兩組HCC患者中位OS生存曲線分析

表3 兩組患者隨訪過(guò)程中的不良事件分析 [n(%)]

3 討論

肝臟是“沉默”的器官，臨床中發(fā)現(xiàn)的肝癌患者大多沒(méi)有明顯的早期臨床癥狀。目前我國(guó)僅有不足30%的HCC患者能被早期發(fā)現(xiàn)并行根治手術(shù)治療[10]。據(jù)指南推薦[6, 11～13]，治療中晚期HCC主要是以化療手段為主，其中TACE是目前臨床上治療中晚期HCC患者較為有效的一種策略。TACE治療方案眾多[14]，雖多以泊類、抗代謝類及氟尿嘧啶類進(jìn)行治療，但目前尚未統(tǒng)一的藥物標(biāo)準(zhǔn)；此外，隨著肝癌細(xì)胞耐藥基因的表達(dá)增加，對(duì)化療藥物的敏感性逐漸下降，甚至導(dǎo)致耐藥產(chǎn)生[15]。因而臨床上需要尋求更為高效的聯(lián)合治療策略。侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，早于2018年被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)上市用于治療用于不可切除的肝細(xì)胞癌患者[4]。然而，目前尚缺乏該藥應(yīng)用于中國(guó)人群的數(shù)據(jù)報(bào)道，該藥與TACE聯(lián)合應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)亦不足。本研究通過(guò)回顧分析中晚期HCC患者的臨床資料，比較了侖伐替尼聯(lián)合TACE方案與單純TACE方法治療中晚期HCC患者的臨床療效及安全性。

研究表明[16]，TACE手術(shù)后可誘發(fā)肝臟占位內(nèi)部缺血及缺氧環(huán)境，進(jìn)而促使血管表皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達(dá)上調(diào)，與術(shù)后新生血管生成關(guān)系密切，在肝癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。侖伐替尼可通過(guò)抑制血管表皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)和血小板衍生因子受體下游信號(hào)通路，發(fā)揮抗血管生成作用。其中，REFLECT研究[4]證實(shí)了侖伐替尼可有效延長(zhǎng)晚期HCC患者的總生存率，并延緩疾病進(jìn)展時(shí)間。本研究的一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)是，對(duì)于中晚期HCC患者，與單純TACE治療比較，TACE聯(lián)合侖伐替尼方案可有效提高ORR及DCR，并延長(zhǎng)患者的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間及中位生存時(shí)間。與黃昕等人的報(bào)道結(jié)論相一致[17]，均提示TACE聯(lián)合侖伐替尼方案可有效提高抗腫瘤效果，可為中晚期肝癌患者提供新的治療選擇，且略優(yōu)于TACE聯(lián)合索拉非尼方案及TACE聯(lián)合阿帕替尼方案[18, 19]。該方案可提高療效的原因可能與既往TACE聯(lián)合靶向藥物方案一樣，即通過(guò)靶向藥物抑制VEGFR后可有效抑制腫瘤血管生成，從而彌補(bǔ)了TACE術(shù)后缺氧環(huán)境所致新生血管生成的不足，證實(shí)了TACE聯(lián)合靶向藥物聯(lián)合可能起協(xié)同作用。更重要的是，近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)相比較索拉非尼[20]，侖伐替尼對(duì)VEGFR-2的親和力更強(qiáng)，這可能是TACE聯(lián)合侖伐替尼方案略優(yōu)于聯(lián)合索拉非尼方案的重要原因。

在不良反應(yīng)方面，本研究聯(lián)合治療組與單純TACE組中與TACE相關(guān)的不良事件發(fā)生率相近，主要為肝功能損害和腹股溝血腫，考慮與TACE術(shù)后壞死物質(zhì)吸收及栓塞中使用化療藥物等損害相關(guān)。本研究中與侖伐替尼不良反應(yīng)主要有腹痛、頭痛、疲勞、手足皮膚反應(yīng)、高血壓、咳嗽及蛋白尿，通過(guò)給予相應(yīng)對(duì)癥處理后均緩解，這與既往研究報(bào)道結(jié)果相近[21]，提示侖伐替尼總體耐受性良好，副作用可控。但在用藥過(guò)程中仍需注意關(guān)注患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，對(duì)于中晚期HCC患者，TACE聯(lián)合侖伐替尼可有效延長(zhǎng)患者生存期，且安全性較高，值得臨床進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。本研究作為回顧性臨床隨訪研究存有一定的局限性，需要開(kāi)展大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)上述聯(lián)合方案的療效及安全性，擴(kuò)大治療獲益人群，以期為中晚期HCC患者帶來(lái)更長(zhǎng)的生存時(shí)間及更高的緩解率。